（化学工程专业论文）356三氯吡啶2醇钠合成实验和工艺研究.pdf

濒江丈攀预学位论文 3 ，5 ，6 一三氯吡啶一2 一醇钠合成实验和工艺研究 摘要 3 ，5 ，6 - 三氯吡啶一2 一醇钠( 简称三氯吡啶醇钠) 是一种重要的化工原料和性能优 良的螯合浮选剂，更是合成多种农药的重要中间体，特别是用于生产广谱有机磷杀虫 杀螨剂毒死蜱。 三氯吡啶醇钠的合成路线按起始原料分主要有毗啶法、三氯乙酰氯法、三氯乙酸 苯酯法和丙烯酸法，其中以三氯乙酰氯和丙烯赌为原料，氯化亚铜为催化齐是该产品 合成的主要路线。国内外均有关于这一路线合成工艺条件研究的论文和专利发表。从 文献报道来看，该路线合成三氯吡啶醇钠的收率多在5 0 7 0 之间。 浙江新安化工集团股份有限公司已有一套1 0 0 0 吨年的毒死蜱生产装置，采用以 三氯乙酰氯和丙烯腈为原料的常压一锅法生产三氯 t 啶醇钠，但其收率一直较低( 平 均在5 6 以下) ，迫切需要提高收率以降低最终产品毒死蜱的生产成本，提高其品质 和增强市场竞争能力。 从结构上看，以三氯乙酰氯和丙烯腈为原料合成三氯吡啶醇钠包括加成、环化和 芳构化三个反应过程。其中以加成反应最为关键，它不仅是最慢的过程，其收率的多 少也决定了目的产品三氯吡啶醇钠含量的高低，是整个过程的关键步骤。 本文首先对各步反应的历程进行了研究，把握各步反应的一般特性和规律，重点 分析其决定作用的关键过程：其次考察了反应温度、压力、时间，催化剂的种类和助 催化剂的选择，溶剂和助溶剂的选择以及各原料之间的配比等因素对三氯吡啶醇钠合 成收率和含量的影响。确定了最优的工艺控制指标，_ 并创新性的提出在环化反应中增 加降温过程，将丙烯腈的投料方式由一次性加入改为连续滴加或分批加入，最终使三 氯吡啶醇钠的合成收率由原来的5 6 左右提高至6 5 以上。 关键词：三氯毗啶醇钠合成研冤 浙江大学礞学霞埝霉 r e s e a r c ho ns y n t h e s i se x p e r i m e n ta n d t e c h n o l o g yo f s o d i u m 3 ，5 ，6 一t r i c h l o r o p y r i d i n 一2 - o l a b s t r a c t s o d i u m 3 , 5 ，6 一t r i c h l o r o p y r i d i n 一2 一o l i sa l l i m p o r t a n t c h e m i e a l m a t e r i a l c h e l a t i n g f l o a t i n ga g e n t o fc h o i c e n e s s p e r f o r m a n c e ，m a i ni n t e r m e d i a t e f o r s y n t h e s i z i n g s e v e r a l h e r b i c i d e s ，f u n g i c i d e s ，a n di n s e c t i c i d e s ，f o re x a m p l e ，t h eo r g a n i cp h o s p h o r u si n s e c t i c i d e o o d i e t h y l o 一3 ，5 ，6 一t r i c h l o r o 一2 一p y r i d y lp h o s p h o r o t h i o a t e a c c o r d i n g t ot h e o r i g i n a lm a t e r i a l ，t h e m e t h o df o r p r o d u c i n gt r i c h l o r o p y r i d i n o l s o d i u m i n c l u d i n gp y r i d i n er o u t e ，a c r y l i c a c i d w a y , b e n z e n e t r i c h l o r o a c e t a t ea n d t r i c h l o r o a c e t y l c h l o r i d ew a ye t c h o w e v e r , t r i c h l o r o a c e t y lc h l o r i d et e c h n o l o g yi s a d o p t b r o a d l y a th o m e ag r e a td e a lo ft h e s i sa n d p a t e n t s o nt h e s y n t h e s i st e c h n i q u eo f t r i c h l o r o p y r i d i n o l s o d i u mw h i c hu s i n gt r i c h l o r o a c e t y lc h l o r i d e ( t c a c ) a n da c l y l o n i t r i l e ( v c n ) h a d b e e np u b l i s h e do v e rt h es e a s f r o mt h e1 i t e r a t u r e ，t h ey i e l do f p r o d u c ti sm o s t l y 5 0p e r c e n tt o7 0 p e r c e n t z h e j i a n g x i n a nc h e m i c a ic o l t d h a sas e to f10 0 0 t a p r o d u c t i o n d e v i c e so f c h l o r p y r i f o sw h i c hu s i n gt c a ca n dv c n t o s y n t h e s i z et r i c h l o r o p y r i d i n o l s o d i u ma t a t m o s p h e r i cp r e s s u r e w h e r e a s t h ey i e l do ft r i c h l o r o p y r i d i n o l s o d i u mw h i c hi s a l w a y s u n d e r5 6p e r c e n t i no r d e rt or e d u c et h ep r o d u c i n gc o s ta n de n h a n c ec o m p e t i t i o no fm a r k e t o f c h l o r p y r i f o s i tj se s s e n t i a lt oi m p r o v et h ey i e l do f t r i c h l o r o p y r i d i n o ls o d i u m s e e 行o mt h es t r u c t u r e t h ep r o c e s sw h i c ht os y n t h e s i z et r i c h l o r o p y r i d i n o ls o d i u mw i t h t c a ca n dv c n i n c l u d i n ga d d i t i o n ，c y c l i z a t i o na n da r o m a t i z a t i o n a m o n gt h et h r e es t e p s a d d i t i o nr e a c t i o ni st h ec r u c i a ls t e di nt h a ti ti sn o to n l yt h es l o w e s tp r o c e s sb u ta l s oh o w m u c hi t sy i e l dd e c i d e ss t a n do rf a l lo f c o n t e n t o f t r i c h l o r o p y r i d i n o ls o d i n m t h et h e s i sm a s t e r e dt h e g e n e r a l c h a r a c t e r i s t i ca n dr u l e ，a n a l y z i n g e s p e c i a l l yt h e c r u c i a lp r o c e s st h a ti sd e c i s i v e l yf r o mt h ep r i n c i p l eo f e v e r ys t e pa tf i r s t i nt h es e c o n d ，t h e p a p e rd i s c u s s e dt h ef o i l o w i n gf a c t o r ss u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，p r e s s u r e ，t i m e s ，t h e k i n do f c a t a l y s to rc o c a t a l y s t ，a n dt h ek i n do fs o l v e n to rc o s o l v e n t ，a n dp r o p o r t i o no f a l l k i n d so fm a t e r i a l sa n ds oo n w h i c hi sh o wt oi n f l u e n c et h e y i e l d a n dc o n t e n to f t r i c h l o r o p y r i d i n o ls o d i u m a tl a s t t h et h e s i sb r o u g h tf o r w a r do p t i o n a lc o n t r o lp a r a m e t e r so f t e c h n o l o g y ；i n n o v a t i v e l y a d da p r o c e s s o fr e d u c i n g t e m p e r a t u r e i nt h e c y c l i z a t i o n c h a n g i n gt h em a i m e rj o i n i n go fa e r y l o n i t r i l ef r o mi o i n o n e o f ft ot i 仃a t i o no rb a t c h t h e d a t ao f p l o d u c t i o ni n d i c a t et h a tt h ey i e l do f t r i c h l o r o p y r i d i n o ls o d i u mh a sp r o v e do v e rn i n e p e r c e n t k e 3 , 7 0 r d s ：s o d i u m3 5 ，6 一l r i c h l o p 3 r i d i n 一2 一0 1 s y m t h e s i s ，r e s e a r c h 灏江大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 课题研究的目的和意义 l - 1 1 国内外研究开发的现状及趋势 毒死蜱是美国陶氏益农公司于1 9 6 5 年首先开发的产品，3 0 年来已成为一种久 盛不衰的晟大吨位的有机磷农药，至今已在美国、只本、澳大利亚、加拿大等1 0 多个国家和地区登记注册，有广阔的市场和应用前景口】。整个毒死蜱合成过程的关 键是中间体3 ，5 ，6 三氯毗啶2 醇钠的制备，其合成路线2 ，3 ，4 ，5 1 由六七十年代的毗啶催 化氯化到八十年代的毗啶高温催化氯化，再发展到目前的三氯乙酰氯与丙烯腈闭环 路线制得3 ，5 ，6 一三氯吡啶一2 一醇钠，再与乙基氯化物合成毒死蜱。 以美国d o w 公司为代表的吡啶氯化路线制备毒死蟀的生产规模己达万吨以 上，产品色泽好，收率高，特别是在吡啶衍生物的综合利用上具有独特的优势。起 始原料吡啶在美国等发达国家又是大宗化工原料，生产技术高，价格也较低，而且 吡啶氯化所需的固定床反应器的合成技术相当成熟，所以国外发达国家产业化装置 均以这条工艺路线为主。 我国因吡啶合成技术水平落后，生产成本高。若采用这条工艺路线，必将导致 因起始原料吡啶的价格高，而使毒死蜱的生产成本缺乏市场竞争力。另外，国内毗 啶氯化的固定床反应器工程技术不过关，毗啶衍生物下游产品开发力度不够，且没 有技术市场，目前为止仍处于小试研究阶段，尚未建成产业化装置。 l _ 1 2 研究开发的必要性及意义 目前，我国常年生产的2 0 0 多个农药品种里，有2 0 多个属高毒品种，占农药 ；晶种数1 0 。其中甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷、氧化乐果5 个品种的规 模最大，1 9 9 8 年总生产能力已超过2 0 万吨，产量1 0 8 6 万吨。分别占年农药总能 力和总产量的2 6 3c 和2 78 。这充分暴露出我国农药工业中存在的结构性矛盾， 农药品种结构调艇任务非常艰巨。为保护生态环境，适应农业可持续发展要求及保 征人民生命安全和提高q 二i 舌质量要求自4 减和替代高毒农药的呼声| = = l 益高涨。国家 和地方政府已圩始着手解；担这一严重问题甲胺磷己在e 海、广州等几个大城市禁 浙江大学硕士学位论文 用。有关主管部门也将甲胺磷、久效磷、对硫磷、甲基对硫磷四个高毒农药品种拟 定限量生产计划。1 0 万吨的高毒农药替换下来，将造成一个很大的市场空缺，必须 用高效、广谱、低毒性的新品种来取代。毒死蜱正是这些高毒农药的重要替代品种 之一，它具有替代的吨位大、毒性小、成本较低等优点，具备替代的可行性和必要 性。据专家预测，毒死蜱替代高毒农药1 2 万吨年不成问题。毒死蜱品种的产业 化对调整我国不合理的农药结构具有十分重要的意义1 6 】。 1 2 毒死蜱产品的性质和用途 l 。2 1 毒死蜱的物理化学性质 毒死蜱是一种广谱高效的有机磷杀虫剂，化学名称为o ，0 一二乙基一0 一( 3 ；5 ，6 一三 氯一2 一吡啶基) 硫逐磷酸酯，国外通用名称是c h l o r p y r i f o s ，商品名称有d u r s b a n 、 l o r s b a n 。 化学结构式 隔印垃i i i 一：骥 l ( c 2 h 5 0 ) 2 p o 吣入，、， 分子式c g h i i c l 3 n 0 3 p s 相对分子质量35 0 6 毒死蜱纯品为白色或淡黄色颗粒状结晶，有较轻微的硫醇味，r f l p 4 1 5 4 3 5 ( 文献值) ，4 2 4 3 ( 实测值) ，工业原药为淡黄色固体结晶，1 3 1p3 5 4 0 。 毒死蜱蒸汽压在2 5 时为27 m p a 。在水中溶解度较小，仅为2 r a g l ；在有机溶剂中 溶解度较大，2 5 。c 时，在每1 0 0 0 9 下列溶剂中的溶解度( 以g 计) ；n t ：丙酮6 5 0 ， 苯7 9 0 ，四氯化碳3 1 0 ，氯仿6 3 0 ，乙醇6 3 ，甲醇4 5 ，甲苯4 0 0 ，易溶于大多数有 机溶剂。 毒死蜱在通常贮藏条件下较稳定在碱性介质中较易分解，其水解速率随p h 值、温度升高而加速。在铜和其它金属存在时生成蝥合物，对铜和黄铜有腐蚀性， 铜离子的存在办加速毒死蜱的分解 。 1 2 2 毒死蜱制剂和用途 毒死蚜l 主要加二 蒂剂有2 , 4 和4 8 ( w 7j 乳油，2 5 可湿性粉剂，2 4 0 i 趣低芥量喷雾剂i 。i 和1 0 。n 影习宣剂。混刺：t w i ns p a n ( p m l b r i t m m i c a l n d ) g r ( 4 0 9 浙江大学硕士学位论文 本品+ 6 0 9 乙拌磷爪g ) 。 毒死蜱是一种高效、广谱、低残留和低抗药性的有机磷农药，具有触杀、胃毒 和熏蒸作用，能有效防治水稻、麦类、玉米、棉花、甘蔗、茶叶、果树、花卉和牧 畜等方面的螟虫、卷叶虫、粘虫、介壳虫、蚜虫、叶蝉和害螨等百余种害虫。毒死 蜱可充分挥发，以至于在未处理表面附近，形成具有杀虫作用的沉淀物。在杀虫的 浓度范围内无药害。毒死蜱在土壤中会发生降解和代i 身 ，起初为一乙氧基毒死蜱、 氧化产物p = 0 毒死蜱和3 ，5 ，6 一三氯毗啶2 。醇，其后继续降解为有机氯化合物和二 氧化碳，半衰期为6 0 1 2 0 天【9 】。具体降解过程如图l 所示： s c c l i o r o 2 p y r i d y l ) 图1毒死蜱在土壤中降解和代谢过程 1 2 3 毒死蜱的合成方法 p y r i d y l ) 毒死蜱的合成路线较为简单，以所用的不同中问体可分为两条合成路线：3 , 5 ，6 三氯吡啶2 一醇钠路线和吡l 定酚路线。由于所选用的溶剂不同，3 , 5 ，6 三氯吡啶一2 一醇 钠路线可采剧有机溶剂法：1 ( 1 ；、双溶剂法1 和水相法三种。有机溶剂法为将乙基氧 化物和三乙基苄基氯化铵i j = 1 入到分散子二氯甲烷的三氯吡啶醇钠中，加热同流2h ， 冷蜘、过滤出同体氯化钶芝，滤液减压脱溶剂，油质哦留物用水洗涤几次、干燥得毒 奄嚣 j s i 尹 酣。帅 炒嘲 。、一l务引盎上 一 一躲 。$ 点 0 i p 窖导甜 i | 一 ：言巾 、 讯j _ 量 b 、m n 之 繁 j 仓。黑 地巩翟邮 。炉 帅 c c m 时 m 川 ( 虬 b 浙江大学硕士学位论文 死蜱；双溶剂法为将三氯吡啶醇钠、二氯甲烷、水、三乙烯二二胺和三乙基苄基氯化 物组成混合物，加入由氢氧化钠和硼酸钠组成的缓冲溶液，搅拌下滴加乙基氯化物， 4 0 。c 左右反应1 3h 后，冷却至室温，分离出水相，用水洗涤，减压脱除溶剂，得 到毒死蜱，收率9 7 ，含量9 6 以上；水相法为将三氯吡啶醇钠、水、4 一二甲氨 基吡啶、硼酸、氯化钠、氢氧化钠和聚7 , - - 醇一起放入反应器中，搅拌，再加乙基 氯化物，4 0 5 0 。c 下反应3h 左右，得到纯度为9 8 左右的毒死蜱，收率9 0 0 以上。 主要反应式如下： 薹妞| ：+ ( c 地乳- 昔 毗啶酚路线为在缚酸剂和相转移催化剂存在下 到毒死蜱，反应过程如下： + ( 0 2 h 5 0 ) z 岁_ c l 昔 嘞岫沪i i i 一l iij ( c 2 h 5 0 ) 2 一p o 一弋入 ，吡啶酚与乙基氯化物反应得 幢邺一一c1患一n儿ccisll l l ，l l ( c 2 h 5 0 ) 2 一p o 一一八 毒死蜱的三种合成方法实质上都是三氯吡啶醇钠与乙基氯化物的缩合反应，加 入相转移催化剂能加快反应速度，提高反应收率。目前国内外选用最多的相转移催 化剂主要是叔胺类和季胺盐类化合物，如4 一二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、 4 一甲基吗啉、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵等。 国内外普遍采用双溶剂法，该法能较好的抑制乙基氯化物的水解，反应过程中需注 意反应过程的搅拌速度，以提高毒死蜱的收率。 1 3 3 ，5 ，6 - 三氯吡啶- 2 - 醇钠的性质及用途 农药的重要中问体特别是用于生产广谱有机磷杀虫杀螨剂毒死蜱f 5 , 1 6 3 。 1 43 ，5 ，6 三氯吡啶2 醇钠的合成方法 ? ，5 6 - 三氯毗啶一2 一醇钠的合成路线较多，综台国内外文献报道，根据所采譬4 浙江大学硕士学位论文 的起始原料来划分，主要有毗啶或吡啶衍生物法和闭环合成法两大路线。 1 4 1 吡啶法 吡啶法合成三氯毗啶醇钠路线经历了六七十年代的吡啶低温液相健化氯化到 目前的高温气相催化氯化，k k i 发备也由单一的釜式搅拌发展到大型的固定床催化 反应器。 1 4 1 1 毗啶液相氯化法 吡啶液相氯化法主要以p 一甲基吡啶或p 一甲基氯氢吡啶为原料，在四氯化碳作 溶剂，无催化剂存在下于1 9 0 。c 与氯气反应制得四氯毗啶，后经水解制各三氯毗啶 醇钠。如j p 0 1 2 0 3 3 6 3 【”】、u s 4 ，5 1 5 ，9 5 3 1 1 8 和u s 4 ，4 8 3 ，9 9 3 提出采用b 一甲基毗啶或 3 - 甲基氯氢吡啶通过低温液相氯化来制取四氯毗啶，再经酸化或水解制得三氯吡 啶醇或其钠盐。 1 4 1 2 毗啶气相氯化法 吡啶气相氯化法0 2 0 1 是吡啶或吡啶衍生物在氯化钴、氯化镧、氯化钡等复合担载 催化剂存在下，经高温气相氯化成五氯吡啶，再经选择性还原为四氯毗啶，最后经 水解制得三氯吡啶醇钠。如u s 3 ，9 0 7 ，8 1 5 1 2 13 采用2 - 氯毗啶或2 , 6 一二氯吡啶， e p 0 ，3 4 1 ，5 8 5 1 2 2 i 1 采用6 一氯2 甲氧基吡啶，( r e c u e i l t r a v c h i n a 7 0 1 8 2 ( 1 9 5 i ) 2 3 1 采用 6 一溴或6 氯一2 乙氧基毗啶等原料通过气相氯化来制备四氯吡啶，再经酸化或水解制 得三氯吡啶醇或其钠盐。 c i 1 4 2 环合法 礅三等兰i 酿三 繁5 0 0 三残k 9 1 ，人毽 t 人n v争b 三顾三5 一人 按原料分主要分为三氯乙酰氯法、三氯乙酸苯酯法和丙烯酸法。 1 4 2 1 三氯乙酰氯法 黔 滤江大学硕学短论文 三氯乙酰氯法合成3 ，5 ，( 5 - 三氯吡啶一2 醇钠路线根据加成、环化和芳构化反应 是否分离可分为分步法2 4 1 和一步法f 2 5 ，而一步法根据是否加压又分为常压一锅法和 加压一锅法。具体合成过程介绍如下： 将三氯乙酰氯和丙烯腈按摩尔比1 ：09 l ：1 3 加入装有搅拌器、温度计、回 流冷凝管的四口烧瓶中，丁1 2 0 1 4 09 c 下加热、搅拌，加入l ：1 的铜粉和氯化亚 铜催化剂，在氮气的保护下反应8 1 6 h ，催化剂总量与= 氯乙酰氯的摩尔比为o 1 ：1 左右，溶剂为硝基苯、二氯苯或二甲苯。得到褐色的混合物，过滤除去固体催 化瓤，得到浅黄色透明液体( 加成产物) 。减压蒸出未反应的原料和溶齐q ，然后转 入带搅拌器、通气管和回流冷凝装置的三口烧瓶中，在3 0 5 0 下通入于燥的氯化 氢气体，并搅拌3 1 0 h 。减压排出过量的氯化氢气体，得到环合产物吡啶酮。缓慢 滴加氢氧化钠溶液，便可看到大量的浅黄色粉末出现，继续搅拌并控制温度在室温， 搅拌5 1 2 h ，过滤、干燥得到三氯吡啶醇钠。 ohhc o c i 。c 一3 一c 一十c h ：= c h c n ! i ；署+ n 三c 一 i 一 i 一 一g c l 一三焱一n a 2 c 0 3c 吖l n w 训c l 。一三取i | h 1 4 2 2 三氯乙酸苯酯法i ，6 1 三氯乙酸苯酯在氯化亚铜等催化剂的存在下，以无水环丁砜和丙烯腈为溶剂， 搅拌下于1 2 5 加热1 0 h ，加成得2 ，2 ，4 一三氯一4 一氰基苯酯。冷却至室温以下，用干燥 氯化氢气体饱和，接着密封反应，t 2 56 c 下加热搅拌5 h ，冷却至室温，排出氯化氢 气体后，即得到含有三氯吡啶醇的混合溶液，以三氯乙酸苯酯计总i 恢率为5 5 左右。 将所得混合液注入水中，用甲基叔丁基醚萃取几次。水洗萃取液，用过量的稀碳酸 钠水溶液搅拌1 h ，过滤得三氯吡啶醇钠白色国体。 o | | c i ，c c hhc l0 + c h ，：c h c n 篁! 曼! n 兰c s 6 6 一g 一。一 一 环丁矾 lli c lhc l 固 0 浙江大学硕士学谴论文 旦ld 丫y d旦g ! ，r j r c 1 & n 八o h 1 , 4 2 3 丙烯酸法【2 6 】 由丙烯酸和三氯化磷在催化剂作用下制得丙烯酰氯，再将丙烯酰氯和三氯乙腈 在氯化亚铜和有机膦催化剂存在下反应，加热到7 8 8 2 c ，回流并蒸馏回收残留原 料，得2 , 2 ，4 一三氯- 4 - 氰基丁酰氯，收率8 5 。将产物溶入溶剂中，加入催化剂有机 锡，通入干燥氯化氢并升温至7 0 。c 左右，反应6 h ，回收溶剂，重结晶得白色晶体 3 , 5 ，5 ，6 一四氯一3 ，4 二氢吡啶一2 一酮，收率接近9 0 。吡啶酮中加入乙酸乙酯及碳酸钠 水溶液，加热、回流，冷却至室温，真空过滤即得三氯吡啶醇钠，收率9 2 。 ? 日，催化剂 v c c l 3 c n c i i h ih l o i l 邺一0 一g 一。h + 阳，骂邺一l k 罴+ “一 等直通三素羚三取；i 。 1 4 2 4 四氯吡啶水解法 四氯毗啶的合成方法较多，如u s 4 ，3 6 0 ，6 7 6 f 2 7 】、u s 5 ，5 9 9 ，9 3 9 1 2 ”、u s 5 ，6 8 8 ，9 5 3 f 2 9 】 和e p 0 ，0 3 0 ，2 1 5 1 ”提出以3 , 3 ，5 一三氯戊二酰亚铵为原料，在三氯化磷或三氯氧磷溶剂 中与无水氯化氢反应制备四氯吡啶。另外，吡啶路线法合成三氯吡啶醇钠一般都是 先合成四氯吡啶再转化为目的产品。 采用四氯吡啶制各三氯毗啶醇钠最常用的方法是水解法，如杨伟。”( 1 9 9 0 年) 、 特开昭6 2 3 9 5 7 0 3 2 1 ( 1 9 8 7 年) 、r e c u e i l t r a vc h i n a 7 0 1 8 2 2 3 ( 1 9 5 1 年) 和谢思勉等 3 = _ ( 1 9 9 6 年) 均提出可用碱性水溶液( 碱可为k o h ，n a o h 或其碳酸盐等) 水解四 氯毗啶来获得三氯吡啶醇盐。j p 5 8 ，1 5 4 5 6 1 3 4 1 也提到由四氧吡啶水解制得三氯吡啶 醇钠。 具体过程为：将2 1 7 克f o9 6 摩尔) 2 ，3 ，5 ，6 四氯吡啶、水8 6 8 克( 粗四氯吡啶 重量的4 倍) 和1 2 8 克( 2 2 9 摩尔) 氢氧化钠所构成的混合物加入一装备有搅拌器、 温度计和回流玲；疑管的三口烧瓶甲，丁9 5 1 0 0 。c 下加热搅拌，约18 小时后四氯吡 i 蛭完垒漕史垮夏f 盘液月瀛度保持在9 5 。c 以上并趁热过滤，除去不溶物，滤液即为 浙江大学硕士学位论文 三氯吡啶醇钠溶液，经冷却、结晶、分离得到三氯毗啶醇钠成品。 1 4 2 5 其它制备方法 除了以上几种主要方法外，u s 5 ，0 1 7 ，7 0 5 阁提出采用n c c h c l - c h 2 一c o o a r ，其 中a r 为芳烃或芳烷烃，在惰性有机溶剂( 如环丁砜) 于1 0 0 1 8 0 c 下与无水氯化 氢反应制取三氯毗啶醇钠。u s 5 ，6 1 8 ，9 4 2 3 6 】提出用三氯氧磷代替环丁砜也取得了同样 的效果，收率在7 0 8 0 之间。 1 5 三氯乙酰氯法合成三氯吡啶醇钠反应机理 本文所研究的3 ，5 ，6 一三氯吡啶2 醇钠合成工艺主要是以三氯乙酰氯和丙烯腈为 原料，在氯化亚铜或铜催化剂作用下反应得到目的产品。该路线主要包括加成、环 化和芳构化三步反应，为了掌握各步反应的一般特性和规律、起何作用，确定何步 反应为关键步骤，以便于针对具体步骤提出改进措施，有必要对各步反应的历程进 行研究和探索。 1 5 1 加成反应机理 在加成反应中，具有催化活性的一般为亚铜盐类物质，可供选用的亚铜盐包括 氯化、溴化、碘化、氧化或醋酸亚铜，但优选卤化物类，尤以c u c i 为优。c u c i 起 着促进三氯乙酰氯中碳原子自由基生成的作用，其反应机理为： 0c lo ( 1 ) c i b l 一6 一c l + c u c lh c l 一8 i 一6 一c i + c u c l ， il c ic 1 日 7冒甲甲 i i c 卜一c 卜- 早一d + h 2 c 二6 一c 三n 卜c 1 一c ”一辛一c 。一e c 兰n c 卜l 一雕一l nm c ，c i l l l - l l c ；n 协c 。 3 d c 一 = 一 ：一9 一c 5 n + c ”a 2 d c 一7 一 ：一 一c 5 n + c “c c ih c ihh 决定反惠速发在于第一步自由基的生成。c u c ! 促使自由基生成，而c u c l 2 则对 西山基生成起抑制作用。；- 于第一步为可逆反应，为了促使平衡网符移动，使得苹 损江大学颈学位论文 位时间内生成更多的自由基，理论上是增加c u c l 的含量而减少c u c l 2 的量。因此， 催化剂c u c i 中不应含氯化铜，催化剂在使用前应脱除其中的c u c l 2 或水合铜类物 质。 另一个比较适宜的办法是在反应过程中将c u c l 2 转化为c u c l 。通常可加入适量 铜粉与c u c l 构成复合催化剂使用。铜粉与c u c l 2 可发生如下反应： c u + c u c l 2 2 c u c l 此外，还可以采取加助催化剂的办法来解决这一问题。助催化剂一般选用有机 胺( 如联吡啶) 或有机膦( 如三苯基膦) 。助催化剂添加物一般与c u c l 生成如下结 构的螯合物，可以降低c u c l 的还原电位，促使平衡向有利的方向进行。 由于反应过程中自由基的生成速度是关键，为确保自由基的活性不至于降低， 原则上需用惰性气体保护，一般选用氮气或氩气。另外，惰性气体不仅仅保护自由 基的活性，还能同时保护c u c l 不被空气氧化，以保证催化剂的活性。 从反应机理来看，原料三氯乙酰氯和丙烯腈的摩尔配比理论上应为1 ：1 。但是 由于丙烯腈沸点较低，反应过程中会有一定的挥发损失，实际上多以丙烯腈过量加 入，同时也可作为加成反应的溶剂。但是，由于三氯乙酰氯和中间体2 ，2 ，4 三氯_ 4 一 氰基丁酰氯的一c c l 2 c o c i 基团能够继续被c u c l 引发生成自由基和多余的丙烯腈发 生深度加成反应而导致目的中间产物的收率下降，且丙烯腈本身也存在自聚反应。 因此，丙烯腈过量不宜过多，应存在较佳的摩尔配比。 1 5 2 环化反应机理 环化反应是目的中问产物2 , 2 ，4 三氯4 氰基丁酰氯首尾相接成环的反应一般 需靠含有i f 负电位的分子与直链一端带有不饱和键的基团发生加成反应使基团不 同原予带有正负鬯位，再与另一端带有正负电位的原子发生亲合反应从而首尾相接 成环。对水体系而言它是弧酸性试剂催化的，最好选在无水状态下进行，首选的 濑江大学硕士学位论文 物质应是无水氯化氢气体。氯化氢分子与2 , 4 一三氯- 4 ，氰基丁酰氯中一g 兰n 基团先 发生加成反应生成一c c i = n h ，其中n 原子带有负电位而h 原子带有正电位，直链另 一端o = c c 一基团中o 原子带有负电位而c 原子带有正电位。因而，n 原子与c 原 子亲合，h 原子与o 原予亲合，其结果是羰基双键打开，n 原子与c 原子相连成环， h 原子与o 原子相连形成羟基一o h 。 环化反应结束后，新得到的中间产物由于是不稳定的结构，易脱除个h c l 分 子重新形成羰基，稼基的存在则促使环内的双键发生转移，导致5 位的氢原子转移 到氮原子上而形成较稳定的中间产物3 ，3 ，5 ，6 四氯一3 ，4 二氢吡啶一2 一酮。如果同时脱 除一个h c l 分子和一个h 2 0 分子则形成主要的副产物2 ，3 ，5 ，6 四氯吡啶。各步反应 的具体过程为： oc lhhoc ihh i ljlil |i1i n d c c 1 一f f c 5 n + h c l 引一c f f f 一宁一n h ii l i ii 一 6 i ic 1 1h i7 l ( 2 ) c i c c c 一6 一c ：n 击+ l lli： c ic ic i c i ! ( 3 ) 菩鞭o nc i l 一焱l暑文人一少n 人c + h c l 麓砑一舌舡删鳓， 积c l i 一：磁物，+ h c l + h 2 0 上述过程的关键是加入h c l 气体，一般应为干燥的h c 气体。如果体系中含有 水h c l 气体则与水形成强酸。强酸是副反应的催化剂，它能使环化产物脱出速度 孤快，生成太景的! 3 ，5 ，6 一i 删氯毗啶，导致目的中间产物3 , 3 5 6 一四氯3 4 二氢吡啶 c a d h 赣江大学硕士学位论文 - 2 一酮的收率降低。 若反应时不通入干h c l 气体，仅靠2 , 2 ，4 一，三氯4 - 氰基丁酰氯本身脱掉的h c i 气体作为环化剂使用，必将导致反应速度太慢，且易造成其他副反应发生从而使总 收率下降。 此外，由于3 ，3 ，5 ，6 - - 四氯一3 ，4 一二氢吡啶一2 一酮的溶点较高( 1 2 7 1 2 8 。c ) ，原则上 需加入一定量的溶剂以降低反应原料的溶点。如果在没有溶剂，大气压下简单的喷 雾无水h c l 至2 2 ，4 一，三氯- - 4 一氰基丁酰氯中，不能完成环化反应。由于温度过高可导 致大量脱水和产生四氯毗啶，所以应将温度控制在一定的范围之内。为了使反应混 合物可在低于产物溶点下流动且及无水h c l 与反应混合物有良好的接触，最好在有 溶剂存在下加压进行环化反应。 1 5 3 芳构化反应机理 3 , 3 ，5 ，6 - 四氯- 3 ，4 - 二氢吡啶- - 2 一酮芳构化成3 ，5 ，6 - 三氯毗啶- 2 醇钠可经多种方法来 完成。最有效的方法是在两相系中用碱的水溶液或在有机溶剂中用氯离子来处理。 由于所需产物为3 ，5 ，6 一三氯吡啶醇钠，因此，用碱水溶液进行芳构化常常是方便易 行的。 在碱性环境中与n 原子相连的h 原子向o 靠近，其结果是羰基双键打开而形 成相应的醇，所形成的醇与碱反应而生成相应的醇钠和水。同时，受碱性的作用3 位脱掉一分子氯而4 为脱掉一分子氢形成氯化氢，氯化氢与碱反应生成盐和水。这 样得到的产物为3 , 5 ，6 - 三氯毗啶醇钠。如果希望得到最终产品为3 5 ，6 - 三氯吡啶醇， 则需要对生成的3 , 5 ，6 - 三氯吡啶醇钠进行酸化处理。 从以上分析可知，芳构化反应需要每当量3 ，3 ，5 ，6 - 四氯3 ，4 二氢毗啶2 酮至少 使用2 当量的碱e 一当量用于减少一摩尔的h c l ，另当量用于将毗啶醇变为吡啶 盐的消耗。如果需要，可采用较大比例的碱。适宜的碱有碱金属氢氧化物和碳酸盐。 钠或钾的氢氧化物一般是优选的。反应过程如下： l 娘 0 7 - h1 - + can + c c 濒江大学硕士学位论文 c 卜。c i h j 扒c i + 1 2 n a 2 s 0 4 此外，还可在惰性有机溶剂中，用氯离子处理3 ，3 ，5 ，6 四氯一3 ，4 二氢口比啶一2 酮， 使芳构化反应完成。可直接将氯离子加入到反应中或借助于从吡啶酮脱掉氯化氢就 地产生氯离子。由于氯离子来自底物氯化氢，所以补充氯离子的量仅为催化量或能 引发脱除氯化氢的量。常用的引发剂有叔胺或芳族胺碱，如三烷基胺、毗：啶、甲基 吡啶或二甲基吡啶；季铵或膦盐，如四烷基或芳基铵或卤化膦；冠醚配合物，如1 8 一 冠一6 氯化钾：离子交换树脂，特别是胺树脂，m s a - 1 道氏离子交换树脂等。反应机 理为在氯离子的作用下，羰基双键打开，与氨相连的氢原予向氧原子转移形成醇， 同时3 位和4 位分别脱掉氯和氢而生成目的产品。反应过程如下： 占积i 三争， 1 6 不同因素对产品收率的影响 从上面提到的合成方法来看，吡啶高温气相氯化路线要求在3 4 0 。c 的高温下气 相氯化，操作难度大，液相氯化则反应时间太长，产率低。在氧化、还原和水解反 应中又不可避免会产生三氯、四氯吡啶及其相应的吡啶醇钠等异构体和有机杂质， 而这些杂质和异构体与所制备的目的产品沸点高或性质相似，较难以分离提纯。 丙烯酸路线首先要制备丙烯酰氯和三氯乙腈，反应步骤较多，且需要有机锡、 有机膦等昂贵的催化剂和溶剂。 三氯乙酸苯酯路线需先制备三氯乙酸苯酯，需要大量的贵重溶剂环丁砜和干燥 的氯化氢气体，生产中又有大量的副产苯酚要回收。而苯酚的性质与吡啶醇相近， 回收较困难。另外，此路线产品总收率不高，只有5 4 左右。 三氯乙酰氯路线虽然反应步骤较多，工艺流程长，但原料易得，价格便宜，工 艺条件也较温和且对其反j 盘机理岜有比较透彻的研究，是比较适合我国工业化的较 佳路线。在r 4 品收率问题上虽然坂所报道的文献资料来看有较大的差异，但经过 浙江大学碗学经论文 国内外众多科研工作者的不懈努力，己取得了较大的突破。概括来说，有以下几个 较重要的方面制得仔细分析和研究。 1 6 1 关于催化剂问题 氯化亚铜是三氯乙酰氯和丙烯腈加成反应的首选催化剂。p e w s 等 3 7 , 3 8 1 ( 1 9 9 4 年) 研究发现，铜粉对该反应有较大的活性，而氯化铜则不具有活性。更深入的研 究工作表明，将铜粉和氯化亚铜混合使用构成复合催化剂则有比单独使用氯化亚铜 具有更高的活性。根据这一发现，他们摸索出了较佳的复合催化剂组成。考虑到这 一因素，国内众多科研工作者，如孙致远【3 9 】、程春生 蚰1 、g a t l i n g 4 1 1 等均采用铜 粉和氯化亚铜复合催化剂的方法对这一加成过程进行了研究。徐振元、许丹倩4 2 3 等采用的也是复合催化剂，虽然他们没有明确指明复合催化剂的具体内容，估计也 与铜粉与氯化亚铜混合物有一定的联系。 从催化机理来看，起催化作用的主要是氯化亚铜。铜粉的存在一方面可以使自 由基的生成速度增加，加快整个过程的化学反应速度。另一方面，由于原料氯化亚 铜中可能存在氯化铜不纯物，铜粉可以使这部分氯化铜还原为氯化亚铜作为该反应 的催化剂。对铜粉和氯化亚铜混合配比的摸索应是优选催化剂的关键。 从催化剂的用量上看，阿加思皮尤2 4 3 ( 1 9 9 5 年) 等发现增加催化剂的浓度 可提高化学反应速度。但是，进一步增加催化剂的浓度，几乎对反应不再产生影响， 这表明催化剂的浓度可能是一个限制因素。考虑到这一点，任何提高催化剂溶解度 的方法可能均对加成反应有利。解决这一问题的可能性是加助催化剂。 对于添加助催化剂的问题，曹育才4 3 1 等曾用三乙胺、对苯二酚、三苯基膦与氯 化亚铜组合使用，但目的产品的收率非但没有提高，反而有大幅度的下降。他们认 为导致这种现象的原因可能是上述添加物对加成产物表现出一定的反应活性，抑制 了加成产物的环化和芳构化。如果这一推测正确的话，则对有机助催化剂的选择将 会成为相当重要的工作。 理论上来看，助催化剂如有机胺和有机膦等易与氯化亚铜形成螯合物。一方面 可吼降低氯化亚铜晌还原电位加速目由基的生成。另一方面有机蝥合物在有机反 府物巾有较两的溶解度r 1 _ 咀使更多的催化剂与反应物实现良好的接触，则可解决 浙江大学硕士学盈论文 前述的氯化亚铜溶解毒较低的限制因素，大大提高加成反应的速度。由于螯合物的 问题只是在最近几年才丌始有较多的研究，在这一领域可能还相当薄弱。因此，关 于螯合物的筛选工作可能会成为今后解决问题，提高产品收率的关键。 1 6 2 氮气保护问题 加成反应中采用氮气保护应是相当重要的工作，原因是使用的催化剂氯化亚铜 容易被空气中的氧气所氧化，导致催化剂失活；另一方面，加成反应中所形成的自 由基也与空气隔绝以保持其活性。此外，如果空气较潮湿，空气中的水分也容易进 入反应系统内。而水的存在对随后的环化反应影响较大，会促使副产品四氯吡啶生 成的机会增加。 对于氮气保护问题，绝大多数文献都曾提及。如p e w s 3 7 , 3 8 等就明确提出加成反 应是在惰性气体如氮气或氩气下进行，并通过惰性气体使反应系统保持轻微的正 压，目的是保证反应混合物的干燥。孙致远 3 9 】等也采用氮气保护的方法。曹育才 等虽未提及氮气保护的问题，但反应是在隔绝湿气的条件下进行。由此不难看出， 保持反应体系的干燥是至关重要的。即使反应是在正压下操作，对于在我国南方空 气湿度普遍较大的天气条件下，不加以保护难免会有水分进入反应系统而导致副反 应发生，从而影响收率。 1 6 3 反应中是否通无水氯化氢问题 从反应的机理看，环化反应中氯化氢的桥梁作用是必需的，虽然在随后的反应 中，氯化氢会再被脱除而排出系统。氯化氢的作用相当于催化剂，它的加入无疑会 大大加大环化反应的速度。如果不d h a 氯化氢气体，虽然加成产物自身也能脱除一 定量的氯化氯气体而作为环化的桥梁，但直链2 , 2 ，4 三氯一4 一氰基丁酰氯脱除氯化 氢的速度虽然比其环化物脱除氯化氢的速度要困难得多。这样虽然反应也能照常进 行，但反应速度无疑也将慢碍多。另外，靠2 ，2 , 4 三氯一4 一氰基丁酰氯脱除氯化氢作 为过渡原料也将生成其他副产品而使最终收率降低。 从国内外所报道的文献来看，氯化氢的加入是普遍的选择，且所加的均为干燥 的氯化氢气体，不能有水的混入，这方面和前述的是致的。 另外采取十燥的氧化氢气体的操作方式一般应使反应体系保证一定的正压 濒江大学硕士学经论文 才能加快环化反应的速度。p e w s 等优选的压力范围为2 7 3 1 1 3 5 印a ，许另情4 5 i 等 报道的压力为7 9 a t m ( 总收率6 2 1 ) ；孙致远等采用的基本是常压操作，但其 收率很低( 5 0 9 ) ；程春生等也是带压操作( 总收率7 18 ) 。 】6 4 反应温度问题 对加成、