（化学工程专业论文）异氰基化合物的合成研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 迄今为止，异氰基化合物还是一种研究比较少的化学物种。这并不是由于其 具有令人生畏的恶臭，而是目前还缺乏一种可以大量合成它的有效方法。但近二 十年来在此领域所取得的成就以及它在m c r 反应中的作用，已经使得异腈化学 得到爆炸式的发展，并且异氰基这个官能团也已从原来的比较模糊的地位跃入了 具有比较重要地位的官能团行列当中了。 与异氰根不同，氰根离子( 且不论异氰根的双价特性) ，可以容易的与烷基 卤化物或是硫酸盐进行烷基化反应。同时，氰根也易于同银或是铜等金属在n 2 氛围下生成金属有机化合物。所以可用腈的金属化物与烷基碘反应生配位化合 物，而这个配位化合物可以分解成异氰基化合物和相应的碘化物。但是这种合成 异氰基化合物的方法收率不高，最高不超过5 5 。 除此之外，还有一种比较经典的合成异氰基化合物的方法( 霍夫曼异腈合成) ， 它涉及这样一个反应，就是一个伯胺与氯仿在一种较强的碱( 乙醇钾或是叔丁醇 钾在叔丁醇中) 作用下的反应。在这个反应中，先是二氯碳烯攻击氨基，接着依 次是a 消去与b 消去，最后生成目的产物。类似地，芳胺与三氯醋酸钠反应可以 生成相应的芳香基异氰基化合物。这种合成方法欠缺普遍性与通用性，而且即使 是成功的案例，收率也不是很高。 n - 单取代酰胺用一系列的试剂( 如p 2 0 5 ，p c i 3 ，s o c l 2 ，c o c l 2 ，a r s 0 2 c 1 ， p o c l 3 ) ，在一些合适的碱( 二烷基胺、三烷基胺、嘧啶、叔丁醇钾盐等) 的存在 下可以脱水生成异氰基化合物。这种方法通常可以获得较好的收率，也是最易使 用与应用最广的方法。利用此种方法生成异氰基化合物可以认为是由二氯碳烯攻 击胺基，然后紧接着d 消去与b 消去生成中间产物，最后生成异氰基化合物的。 光气同三乙胺或是嘧啶是一组有效的制取异氰基化合物的试剂，但是，由于光气 在安全性方面的问题它不适宜在大规模上制取异氰基化合物。在0 1 0 下，利用 三氯氧磷同三乙胺与酰基取代的烷基酰胺提供了一种制备t o s m i c 的很有效的方 法，但是此方法的缺陷在于如若提高反应温度则有可能促成了异氰基化合物到腈 的重排。也就是说，如何提高反应中异氰基化合物的稳定性是一个相当大的课题。 这也是本文的一个重要出发点。 关键词：异氰基化合物 脱水双价试剂m c r 反应 浙江大学硕 学位论文 a b s t r a c t u n t i lr e c e n t l y , i s o c y a n i d e s ( r n c ) w e r ear e l a t i v e l yl i t t l es t u d i e dc l a s s ，n o ts o m u c hb e c a u s eo ft h e i rr e n o w n e dm a l o d o r o u sp r o p e r t y , b u tr a t h e rb e c a u s eo ft h et h e l a c ko fs u i t a b l eg e n e r a lm e t h o d sf o rt h e i rs y n t h e s i si nq u a n t i t y t h ea d v e n to fs u c h m e t h o d sw i t h i nt h el a s t2 0y e a r s ，a n di t sa p p l i c a t i o n si nt h em c h a v er e s u l t e di nt h e e x p l o s i v ed e v e l o p m e n to fi s o c y e n i d e sc h e m i s t r ya n dt h ee l e v a t i o no ft h ei s o c y a n o g r o u pf r o map o s i t i o no fc o m p a r a t i v eo b s c u r i t yt oap l a c eo fp r o m i n e n c ea m o n g f u n c t i o n a lg r o u p s c y a n i d ei o n , d e s p i t ei t sa m b i d e n tc h a r a c t e r , i sa l k y l a t e dp r e f e r e n t i a l l ya tc a r b o n b ya l k y lh a l i d e sa n ds u l p h a t e st og i v em a i n l yn i t r i l e s ，i s o c y a n i d e sb e i n gf o r m e di n o n l ym i n o ra m o u n t o nt h eo t h e rh a n d ，c y a n i d ei o n c o m p l e x e d w i t hah e a v ym e t a l s u c ha ss i l v e r0 1 c o p p e ri sa l k y l a t e dp r e f e r e n t i a l l ya tn i t r o g e n , s ot h a tt h er e a c t i o no f s i l v e rc y a n i d eo rc o p p e rc y a n i d ew i t ha l la l k y li o d i d ea f f o r d sa l li s o c y a n i d ec o m p l e x c o n v e r t i b l eb yr e a c t i o nw i t hp o t a s s i u mc y a n i d ei n t ot h ef r e ei s o c y a n i d e h o w e v e r , y i e l di nt h i sm e t h o df o rt h es y n t h e s i so fi s o c y a n l d e sa r eg e n e r a l l yl o wa n da tt h e i rb e s t n e v e re x c e e d5 5 a n o t h e rc l a s s i cm e t h o df o rt h es y n t h e s i so ft h ei s o c y a n i d e s ( t h eh o f m a n n c a r b y l a m i n er e a c t i o n ) i n v o l v e st h er e a c t i o no f ap r i m a r y a n t i n ew i t hc h l o r o f o r mi nt h e p r e s e n c eo fas t r o n gb a s es u c ha se t h a n o l i cp o t a s s i u mh y d r o x i d eo rp o t a s s i u m t - b u t o x i d ei nt - b u t a n 0 1 i s o c y a n i d ef o r m a t i o ni n t h i sc a s ec a nb ee n v i s a g e da st h e r e s u l to fi n i t i a la t t a c kb yd i c h l o r o c a r b e n eo nt h ea m i n et og i v ea l li n t e r m e d i a t e c o n v e r t i b l eb ys e q u e n t i a l1 3 - e l i m i n a t i o na n da e l i m i n a t i o ni n t oo b s e r v e dp r o d u c t a n a n a l o g o u sp a t h w a yt op r o d u c ti sp r o b a b l ya l s oi n v o l v e si nt h ef o r m a t i o no fa r y l i s o c y a n l d e sb yt h et h e r m a lr e a c t i o no f a r y l a m i n e sw i t hs o d i u mt r i c h l o r o a c e t a t e i nt h i s c l a s s i cf o r mt h ec a r b y l a m i n er e a c t i o nl a c k sg e n e r a l i t ya n de v e nw h e ns u c c e s s f u ld o e s n o tg i v ep a r t i c u l a r l yg o o dy i e l d s n m o n o s u b s t i t u t e df o r m a m i d e sc a l lb ed e h y d r a t e dt oi s o c y a n i d e su s i n gav a r i e t y o fr e a g e n t s ( e g p 2 0 5 ，p c i 3 ，s o c l 2 ，c o c l 2 ，a r s 0 2 c i ，p o c i s ) i nt h ep r e s e n c eo fa s u i t a b l eb a s e ( e g d i a l k y l a m i n e s ，t r i a l k y l a m i n e s ，p y r i d i n e ，p o t a s s i u mt - b u t o x i d e ) t h i s 2 浙江大学硕士学位论文 p r o c e d u r e ，w h i c hf r e q u e n t l yg i v e sg o o dy i e l dc o m p a r a t i v e l y , i st h em o s tg e n e r a l l y a p p l i c a b l ea n dw i d e l yu s e dm e t h o df o rs y n t h e s i so fi s o c y a n i d e s i c o c y a n i d ef o r m a t i o n u n d e rt h e s ei s r e a d i l ye x p l a i n e di nt e r m so fb a s e - i n d u c e da - e l i m i n a t i o ni na i n t e r m e d i a t ef o r m i m i d a t e p h o s g e n ei nc o n j u n c t i o nw i t i it r i e t h y l a m i n eo rp y r i d i n ei sa p a r t i c u l a r l ye f f i c i e n tr e a g e n tc o m b i n a t i o nf o rl a b o r a t o r yw o r k ，c o n v e n i n g n m o n o s u b s t i t u t e df o r m a m i d e si n t oi s o c y a n i d e si nh i 【曲y i e l d ( 7 0 - 9 5 ) h o w e v e r , t h eh a z a r d si n v o l v e di nh a n d l i n gp h o s g e n em a k et h i sp r o c e d u r eu n s u i t a b l ef o rt h e r o u t i n el a r g e s c a l es y n t h e s i so fi s o c y a n i d e sa n dac o n v e n i e n t ，t h o u g hl e s se f f i c i e n t ， r e a g e n tc o m b i n a t i o nf o rt h ep u r p o s ei sp h o s p h o r u so x y c h l o d d ei nt h ep r e s e n c eo f t r i e t h y l a m i n e o r p y r i d i n e t h ed e h y d r a t i o n o f s u l p h o n y l d e r i v a t i v e so f n - a l k y l f o r m a m i d eu s i n gp h o s p h o r u so x y c h l o r i d ei nt h ep r e s e n c eo ft r i e t h y l a m i n ea t o - i o * cp r o v i d e sau s e f u lm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no ns u l p h o n y l m e t h y li s o c y a n i d e s f e g t o s m i c ) v a l u a b l ea ss y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s h o w e v e r , t h e s em e t h o d sa r eo f l i m i t e d p r a c f i c a l l i t ys i n c et h e e l v a t e d t e m p r a t u r e s i n v o l v e dt e n dt or e s u l ti n s u b s e q u e n ti s e e y a n i d ei n t on i t r i l er e a r r a n g e m e n t o nt h eo t h e rw o r d ，e n h a n c i n gt h e s t a b i l i t yo ft h ei s o c y a n i d ei st h em o s ti m p o r t a n tp o i n ti nt h i sr e a c t i o n i ti so n eo ft h e j u m p i n g - o f f p l a c e so f t h i sp a p e r k 呵w o r d ：i s o c y a n i d e sd e h y d r a t i o n a m b i v a l e n tr e a g e n t m u l t i - c o m p o n e n t r e a c t i o n 3 浙江大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 课题的研究背景 氰基对于a 位碳氢键的活化作用已被认识了近一百年，但直到1 9 8 6 年才发 现烷基异氰( 1 ) 带的n h 的碳原子也可以被许多碱转化为碳负离子( 2 ) 【l 】，虽 然这不如烷基氰那样的容易。( 2 ) 在有机合成上的重要作用是由于它是双价试 剂( a m b i v a l e n tr e a g e n t ) ：既含有一个亲核中心q 碳负离子，又有一个亲电中 心异氰碳原子。前者可对许多极性重键加成，后者进攻加成物，生成环化产 物( 3 ) 。 贮 、c h n = = c r 2 ( 1 ) i 毋费 r l 、 吕_ n c r 2 ( 2 ) r 一y r 2 夺孓 r 2 ( 2 ) ( 3 ) 因而，异氰基化合物在有机合成方面占有其独特的地位。近年来异氰基化合 物在m c r 反应中起着相当重要的作用，同时它又作为一种重要的药物中间体， 也有着较为广泛的应用。 1 1 1 m c r 反应 近些年来，生物学取得了突飞猛进的发展，已经进入了后基因组学时代。功 能基因组学、蛋白质组学、结构生物学等交叉学科及技术的发展，人类在分子水 平上揭示疾病的发病机理成为可能，新生物学靶点不断地被发现。这给药物化学 家提出了一个新的课题，就是如何快速大量地提供具有结构多样性和复杂性的新 化学实体( n e wc h e m i c a le n t i t y ，n c e ) ，用以发现可以调控这些生物学过程的候选 药物。这已成为制约现代药物发现过程的瓶颈 2 1 。 为迎接这个挑战，组合化学( c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y ) 和高速平行合成( h i g h s p e e dp a r a l l e ls y n t h e s i s ) 技术应运而生，这两项技术满足了快速和大量地合成化合 物的要求，但是在结构多样性和复杂性上却仍不能令人满意【3 , 4 1 。 4 玲酽 止 浙江丈学硕t 学位论文 多组分反应( m c r ) 是指3 个或3 个以上的起始原料进入反应，用一锅法最终 生成终产物，在终产物结构中含有所有原料的片断的合成方法。由于m c r 可以 实现快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物和建立相应的化合物库， 引起了药物化学家的关注。 最大一类也是最重要的一类m c r 是以异氰基化合物( i s o c y a n i d e s ) 为原料之 一的反应。异氰基化合物是一个不寻常的官能团，是仅有的一类可稳定存在的带 有二价碳原子( 含孤电子对、与氮原子形成一个双键和一个配位键的碳原子) 的有 机化合物。异氰基化合物在合成上最有用的性质是亲电和亲核反应均发生在碳原 子上，即n 一加成，这一点只有一氧化碳和卡宾同它一样，而其它有机官能团的 亲电和亲核反应则分别发生在不同的原子上。经过反应异氰基化合物的不稳定的 二价碳变成稳定的四价碳，这是反应的驱动力，所以该反应是不可逆的放热反应 【4 】。 这类m c r 反应中最为重要的两种是o g i 反应和p a s s e r i n i 反应，u g i 四组分 反应( u - - 4 c r ) 发表于1 9 5 9 年，是用异氰基化合物、醛酮、胺类和酸类化合物一 步反应生成a 一酰胺基酰胺。而p a s s e r i n i 三组分反应( p 3 c r ) 是由异氰基化合物、 酮基化合物和酸3 个组分一步反应生成a 一酰氧基羧酰胺的反应。 1 1 1 1u g i 与p a s s e r i n i 反应 1 9 2 1 年p a s s c r i n i 首次发现由醛( 或酮) 、羧酸和异氰基化合物反应可生成洳 酰氧基酰胺类化合物。 or 10 r c 。h + r 。c 。r ：+ r 硝c r ! ! 。! 8 n h r 。 i r 2 p a s s e r i n i 一般反应条件为：室温或低于室温，惰性的非质子性溶剂，较高的 原料浓度。反应对酮基化合物几乎没有限制，全氟代的醛或酮也能反应，只有一 些立体位阻太大的a , p - 不饱和醛酮难以进行，酸可以用无机酸代替。其可能的反 应机理是：酸l 和酮基化合物2 先形成氢键加合物3 ，接着被提高了亲电性的羰 基碳和亲核性的羧基氧对异氰基化合物4 的碳原子进行a 加成，形成环状过渡态 5 ，5 经过分子内重排得到稳定的产物似酰氧基羧酰胺6 1 4 】。 浙江大学硕士学位论文 r l c o o h4 - r 2 c h o 一卜 2 o ，o 气，人o 晔+ 栅 3 4 扣卜 o h i r 3 5 6 5 0 年代末，u g i 对p a s s e r i n i 反应做了重要的发展，以异氰基化合物、羧酸、 醛( 或酮) 、伯( 仲) 胺为原料，生成a - 酰氨基酰胺类化合物。此四组份缩合反应被 命名为u g i - 4 c c 反应( f o u rc o m p o n e n tc o n d e n s a t i o n ) 。 r 3 i r 5 c o n 6 c o n h r 6 ii r 1r 4 u g i - 4 c c 的原料酸类可以是羧酸、叠氮酸、氰酸盐、硫氰酸盐、碳酸单酯、 二级胺的盐、水、硫化氢和硒化氢等，胺类可以是伯胺、仲胺、肼和羟胺，u - 4 c r 既可以用于液相反应，也可以用于固相反应。用于液相反应时，溶剂可以是低级 醇类和非质子溶剂如d m f 、t h f 、氯仿、二氯甲烷、二氧六环等，也可在水相 和有机相两相中反应。一般在室温或低于室温的条件下，若干秒钟或几分钟就完 成反应，对放热反应外部要冷却，反应物浓度高时反应进行的快，一般原料浓度 为o 5 2 0 m o l l ，预先让胺和醛酮反应好，再投入别的原料时产率较高。u 一 4 c r 反应的基本机理是：醛7 与胺8 先生成希夫碱9 ，然后被酸l o 质子化成离 子对1 l ，接着被希夫碱活化的羰基碳和负电性的羧基氧对异氰基化合物1 2 的碳 原子进行a 加成，形成中间体1 3 ，1 3 含活化的羰基，有类似酸酐的性质，经过 分子内重排得到稳定的产物酰胺基酰胺1 4 。 r 1 c h o + r 2 n i - 1 2 导r i 八r 2 + r 3 c o o h 7 8 91 0 6 浙江大学硕：t 学位论文 | 一r t 譬r 2 一j 弋 l l h i 翌璺旦堕丑g 卿曼堕- r n r o 1 2 。 1 3 八带 ： 1 4 后来，人们对u g i 反应的四种组份进行了大量变化，使u g i 反应产物的结构 范围大大扩大，可适应多种合成之需要，并被应用于组合化学，具有了重要的应 用价值。 u g i - 4 c c 合成具有一步完成、反应条件温和、产率高、能适应多种骨架合成 需求等特点。在u g i 反应中，异氰化物具有举足轻重的作用，其制备一般是从伯 胺开始，经甲酰化、脱水等至少两步才能完成。由于异氰化物具有高活性、高毒 性和异臭，它的合成受到限制。目前国际市场有售的异氰化物只有2 0 多种，限 制了更大的基团变化性。 1 常见的p a s s e r i n i 反应 如前所述，p a s s e d n i 反应就是由醛( 或酮) 、羧酸和异氰基化合物反应可生成 舡酰氧基酰胺类化合物，这是在1 9 2 1 年p a s s e r i n i 首次发现的，时至今日，已在 许多方面得以应用与发展。 例如，保持3 种原料的特定官能团不变，通过使用不同结构类型的原料、加 入辅助试剂或进行特殊的反应后处理，可利用p 3 c r 可以得到多种结构类型的化 合物或化合物库。在这方面比较成功的有，b o s s i o 等利用特定的原料小氧代醛1 5 、 酸1 6 和异氰基化合物1 7 进行p c r ，链状产物酰胺1 8 形成后，立即与甲酸铵在醋 酸中回流，缩合关环得到了2 ，4 ，5 三取代嗯唑1 9 。 7 浙江大学硕士学位论文 c i o 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 常见的u g i 反应 u g i 反应目前也取得了很大的进展。首先，就形式而言，自从2 0 世纪9 0 年 代末u 百提出可以由己知多组分反应的组合得到新的多组分反应，并在1 9 9 3 年 实验成功了七组分反应后，相继有一些多于四组分的u g i 反应的报道【4 】，如u 西 六组分反应。其次，u g i 反应中各个组分所能应用的种类也越来越多，这里主要 讨论一下u g i 反应中异氰基化合物组分所取得的发展。 相比其它3 种组分，商品化的异氰基化合物试剂种类较少，但近年来有一些 新的异氰基化合物化合物用于u g i 反应，如被称作“通用异腈试剂”的( 取代) 环 己烯基异氰基化合物和引起“试剂爆炸( r e a g e n te x p l o s i o n ) ”的b - 二烷胺基一a 异 氰基丙烯酸【5 1 ，都可以使u g i 产物库中化合物数目大大增加。 r c 0 2 r 3 这两类异氰基化合物试剂最近经常用到。文献 6 1 中有环己烯基异腈的应用， 另外p n a 单体的合成中也用到它。此外。异氰基烷基酯及其衍生物在u g i 反应中 也起着举足轻重的作用。 虽然m c r 反应的发展推动了异氰基化合物研究的发展，但是异氰基化合物 商品库种类的相对单薄却仍是制约m c r 反应或是说u g i 与p a s s e r i n i 反应发展的一 个重要因素，因而如何快速高效地获得异氰基化合物产品是一个亟待解决的问 题。 浙江大学硕b 学位论文 1 1 2 异氰基化合物的其它用途 异氰基化合物除了在m c r 反应中有大量的应用，在其它方面也有很大的用 途，例如a 一异氰基乙酸酯是重要的中间体，有着许多研究。它与羰基化合物成 环后水解可以生成b 一羟基氨基酸，这是一类非常重要的氨基酸，在生物医药领 域有着十分重要的作用。以丝氨酸为例【7 1 ，它的制法有五种，即乙醇胺法、丙烯 腈法、氯乙醛法、电解法以及a 异氰基乙酰法。在这五种方法中，前三种都要 使用到剧毒的腈类，而电解法工业化难度较大，只有最后一种方法即n - 异氰基 乙酰法有较大的发展空间，只要能廉价地获得异氰基化合物，这是一种相对经济 的方法。 异氰基乙酸酯与硫代甲酸酯反应可以生成4 位取代的噻唑，如下图所示。4 位取代的噻唑是一种重要的中间体。它可用于合成噻苯咪唑，如2 一( 4 一噻唑 基) 一苯并咪唑，这是治疗反刍动物的胃或肠的线虫病最常用的杀虫剂【s 】。其它 的许多噻唑也都大多显示较大的药理活性，可用作抗生与抗菌剂，4 位取代噻唑 还可解释荧火虫等生物发光体的能量转化的媒介【卅。从异氰基乙酸酯出发制备此 类噻唑是较为温和与通用的方法。 异氰基乙酰胺与n ，n 二甲基异氰基乙酰胺可用于许多药物中间体的合成， 它可以与不饱和醛酮反应生成嗯唑啉，它可以方便的转化为a 一氨基醇【1 0 , 1 1 , 1 2 1 。 对甲基苯磺酰甲基异腈( t o s m i c ) 广泛用于有机合成，这是因为对甲基苯磺酰 甲基异腈除了具有正常异氰所具有的既有亲电中心又有亲核中一t l , 这一的点外，它 还具有其它异氰基化合物所不具有的特性，就是它还具有一个很好的疏核离去基 - t o s ，有利于形成多种产物。 t o s m i c 作为一种新的合成子( s y m t h o n ) 已有4 0 来年的历史。荷兰化学家 v i l l ii 七q l s e n 在1 9 7 2 年改进了t o s m i c 的合成方法0 3 1 ，使得其在某些类型的有机 化合物的合成中变得越来越重要。t o s m i c 的合成应用中，研究得最多也最有用 的是其在合成杂环化合物中的作用，主要是嗯唑类、吡略类、眯唑类、三唑类、 噻唑类等 1 4 , 1 5 1 ，主要反应如下【1 6 】： 9 纩o八 浙江丈学硕七学位论文 r c h o n o x 一一兀 r 1 i t 。s m i c + a r n 三n x 型卷嵩生业旦一 协 i a r r n = = c = = 甲氧基异丁基异腈是一种肿瘤阳性显像剂，用作诊断白血病的一种重要检查 手段，特别是在探测白血病微小病灶、监测诱导化疗后的复发和检测白血病多药 耐药性方面有重要作用。显像作为一种无创伤性的全身骨髓检查方法，对白血病 的l 临床诊断有重要价值【1 7 1 。 1 2 课题的研究内容 本论文就在有机合成中有重要作用的一异氰基乙酸酯、口一异氰基乙酰胺以 及对甲基苯磺酰甲基异腈( 它们的分子式如下) 的合成进行讨论。在众多异氰基 化合物中，n 一异氰基乙酸酯的合成有着相对多的研究 2 , 4 , 5 , 6 1 。异氰基化合物大多 为液体，作为一种固体的异氰基化合物对甲基苯磺酰甲基异腈由于具有疏核离去 1 0 nni 璺 浙江大学硕士学位论文 基这个特性也有其独特的地位，它的合成与液体的异氰基化合物合成有着相同也 有许多不同的地方，值得进行进一步的探讨。 p e 兰三量c 州 一 o i “e 三i 兰c ( 4 ) 目前大多数的异氰基化合物是由n - 取代酰胺脱水制得的，但是在合成异氰基 化合物的过程中总存在合成效果不稳定这个问题【1 8 1 。以往总是把问题归结到脱水 剂的选择、碱性底物的选择或是溶剂的选择等因素上，但这些却恰恰不是问题的 根本所在，本文通过实验进一步优化a 一异氰基乙酸酯、a 一异氰基乙酰胺以及对 甲基苯磺酰甲基异腈合成过程；并尝试找出脱水法制异氰基化合物时收率不稳定 的主要因素，同时在对a 一异氰基乙酸酯、a 一异氰基乙酰胺以及对甲基苯磺酰甲 基异腈合成理解的基础上设计合成n ，n - 二甲基异氰基乙酰胺，进行验证。 1 2 1a 一异氰基乙酰胺的合成 a 一异氰基乙酰胺的合成一般是用甘氨酸作为反应的起始原料经由酯化、甲 酰化、脱水、氨化制得的，以往主要是用光气与双光气作为反应的脱水剂，但是 光气与双光气同为气体且都具有较大的毒性，在工业化中有许多弊端。后来人们 用三氯氧磷替代光气，但是其收率不稳定而且会产生大量的磷酸盐废液，而磷酸 盐在水中的溶解度低，处理上是一个难题此后采用三光气作为脱水剂，虽然没有 大量的废液需处理，但是其产率仍然是不稳定的，所以在这一合成过程中关键的 是找出造成这个不稳定的主要原因，这也是工业化生产中需要规避因素。 1 2 2 对甲基苯磺酰甲基异腈的合成 最初的方法是在液体h c n 中照射对甲苯磺酰重氮甲烷，t o s m i c 的收率仅 为1 4 。后来v 姐l e i l s e i l 等人又发现了两条比较方便的合成路线【l 3 j ： 1 n 对甲苯酰甲基甲酰胺脱水 浙江大学硕士学位论文 2 x t 锂代甲基异腈磺酰化 t 。一c h 2 n h c h o 上t 。一字一n c 二h ：7 一n c 中间体n 对甲苯酰甲基甲酰胺可以用相应的硫化物氧化或用对甲苯亚磺酸 经过m a n n i c h 反应制得： s c h 2 h 0 2 s f 竺! t o s _ 一c h 2 n h c h oo 业巫世 + h c h o + h c o n h 2 使用较多也较为方便的是后一种，完整的合成方程式如下： h 0 2 s + h c h o + h c o n h ，h c o o h 9 0 - 9 5 + c 4 2 _ 4 7 t o c h 2 n 删。卫嚆鬻产竖q t 。s m c 该方法的总收率为3 2 - 4 0 ，产物自甲醇重结晶后其熔点为1 1 6 1 1 7 。上述 方法也作为经典的制备方法编入o r g s y n t h 【1 9 i 。此方法避免了使用恶臭且有挥发 性的异氰基化合物，操作简单，但是其总收率还是偏低且不稳定。原来的方法主 要靠严格限制滴加时间与反应温度来保证产率，但在大量生产时就会存在困难。 本文将主要依据v a l li 七u s c n 的方法进行改进，使得反应对滴加时间与反应温度的 要求可以放宽。 1 2 3n ，n 一二甲基异氰基乙酸胺的合成 n ，n 一二甲基异氰基乙酸胺一般是作为a 一异氰基乙酸酯氨化后的产物， 把它列在一起讨论的原因是n ，n 一二甲基异氰基乙酸胺与一异氰基乙酰胺一 样都可以用a 一异氰基乙酸甲酯经氨化制得，但是a 一异氰基乙酸甲酯与二甲胺 的反应就不如与氨的反应那么容易，收率也不是很理想。所以考虑甲酰胺基甘氨 浙江大学硕上学位论文 酸甲酯先用二甲胺氨化再脱水生成异氰基化合物，同时考虑到固体的异氰基化合 物一般比液体的异氰基化合物的毒性要低，这样就避免了生成液体异氰基化合物 的过程。 1 3 课题研究的意义 与传统的二组分反应相比，m c r 有多方面的优势，已经接近理想的合成方 法。m c r 能快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物和化合物库的特 点，使其在药物发现过程和天然产物全合成领域找到了用武之地，也带来m c r 自2 0 世纪9 0 年代以来的复兴。生物科学的迅猛发展，大量新靶点的发现，给药物 研究提出了挑战，m c r 为其提供了强有力的武器。“面向多样性合成”的观念， 在m c r 的支持下，可能会改变化学和生物学的传统地位，推进生命科学的发展。 m c r 将会成为今后有机制备化学工作者的一门必修课，因而我们有必要进行这 方面的知识储备。作为m c r 反应中最为重要的u g i 与p a s s e d n i 反应自然是研究的 重点，如何廉价高效的获取异氰基化合物也就成为m c r 反应体系中相当重要的 一个课题。 本课题主要是以上述几类在工业生产中使用比较多的也十分具有代表性的 异氰基化合物作为研究对象的，通过实验找出利用n 一取代酰胺脱水制取异氰基 化合物的方法中影响过程稳定性的主要因素，并在此基础上设计合成新的异氰基 化合物，以此验证影响过程稳定性的主要因素的普遍性。为异氰基化合物的廉价 快速获取提供条件，并促进m c r 反应的进一步发展，提升异氰基化合物在有机 合成中的作用。 浙江大学硕士学位论文 第二章异氰基化合物概述 2 1 异氰基化合物的物理化学性质 2 1 1 异氰基化合物的物理性质 异氰基化合物的通式为r n c 及a r n c ，官能团为异氰基( - n c ) ，异氰基 化合物是腈的同分异构体，它的结构类似于一氧化碳： 一 + 一 c 三or n 誊c 异氰基化合物基本上是具有恶臭和剧毒的无色液体，部分异氰基化合物为固 体，均带有恶臭性气味，但其毒性与气味都要弱于液体的异氰基化合物。 2 1 2 异氰基化合物的化学性质 异腈又称胩，通式r n c ，是腈的异构体。在腈分子中，碳原子和烃基相连， 而异氰基化合物分子中，氰基中的氮原子和烃相连，异氰基中的碳原子是二价的。 在构成异氰基的三对共用电子中，有一对电子是由氮原子单独提供的，形成 了一个配价键，异氰基化合物的化学性质与腈有显著不同，异氰基化合物对碱相 当稳定，但容易被稀酸水解，生成伯胺和甲酸。 2 r n c + 2 h 2 0 + 2 h = 2 r n h 2 + h c o o h 这个反应也证明了异氰基中的氮原子是直接和烃基中的碳原子相连的，异 氰基化合物加热时异构化成相应的腈。 由于异氰基的碳原子上有孤对电子，有强烈的给电子作用，对碱较稳定。 2 12 1 主要的化学反应 异氰基化合物对碱稳定，而用稀酸则可以使其水解成n 烃基甲酰胺，这也 是异氰基化合物中最重要的性质之一，机理如下： r 一攀三6 + h + 寻= r m 2 c h + r n 2 早h r m 2 c h + h 2 0 ；2 2 兰l q h 2 r n c h 一 q h 2 1 4 h + h hc l o 一 n r 浙江大学顾士学位论文 r n i ：一r j i ；= = 兰。h 晶 k n 除此之外，异氰基化合物的主要反应类型还有加氢还原、加热异构、氧化与卤化。 异氰基化合物催化加氢后转变为仲胺： r n c + 2 h 2 - j 生or n h c h 3 异氰基化合物加热异构生成相应的腈： r n c kr c n 异氰基化合物与氧化汞和硫反应，分别生成异氰酸酯和异硫氰酸酯： r n c + h g o - - - 。- - r n c o + h g r n c + s r n c s 异氰基化合物与卤素起加威反应，生成二卤化物： r n c + c 1 2 础牢= = c c l 2 上面列举了一些常见反应，归纳起来，异氰基化合物的反应主要可以分为三 类1 同亲电试剂的反应；2 同亲核试剂的反应；3 环加成反应。 1 同亲电试剂的反应： 异氰基化合物可以同卤素在室温下剧烈反应，但这个反应也可以通过低温反 应的方法得到控制，生成相应的亚胺卤化物。异氰基化合物与氢卤酸的反应同样 剧烈，用低温控制反应( 一般在1 5 1 2 以下) 可以生成预期的亚胺卤化物卤酸盐。 显然，异氰基化合物对于烷基化试剂相对是稳定的，但是它可以与酰卤生成亚胺 酮卤化物。异氰基化合物可以与酸反应生成相应的酸酐同酰胺，除此之外， p a s s c r i n i 与u g i 反应中异氰基化合物的作用也是相当重要的一类。 浙江大学硕上学位论文 气 w 二 心一 ! 麟洲一 。 t 一o ；t t 驯t 瞰；i v m e c 哦哪 r 5 “m r e 2 同亲核试剂的反应： 由于异氰基化合物显著的亲核特性，异氰基团上很难进行亲核性攻击，异 氰基化合物在碱性条件下比较稳定，它不能同一般的亲核试剂如醇类与胺类反 应，即使在比较强烈的条件下( 如1 2 0 。c 以上也不能同胺类反应) 也很难反应。 但尽管如此，在酸性条件下，异氰基化合物还是可以进行许多反应，如它可以同 羟胺盐酸盐、格氏试剂等反应。 1 6 u函 n 一厂，l 浙江太学硕t 学位论文 r n e t 3 c 2 瞄 p o c l 3 n ( c 2 h s ) 3 一 3 2 反应机理 主要介绍一下甲酰胺基乙酰胺脱水生成异氰基化合物的机理：首先是甲酰胺 基乙酰胺在碱性底物的诱导下生成负离子，这个负离子会共振成烯醇式，与脱水 剂作用后d 消去与b 消去生成异氰基化合物。如下图所示： h 丫纣儿予h p e h 丫n o o 儿呦 一 儿 儿 卜。 一 浙江大学硕士学位论文 c i - - p i n v l i + c 一o h i l o 滴加n a 2 c 0 3 水溶液： o c 一一卜印一q 3 3 实验部分 3 3 1 原料、试剂 原料与试剂见表3 1 ： 表3 - i 原料与试剂 o e 三三n o 7三光气 c 3 c 1 6 ( h m p 7 8 8 2 c 无色海宁中联化学有限工业级 2 1 浙江大学硕士学位论文 3 3 2 反应仪器和设备 j 主要仪器：d l s b 3 0 1 0 低温冷却液循环泵， 、 z f 2 型三用紫外仪，j b 9 0 d 强力电动搅拌机， 循环水式多用真空泵s h b i a 。 玻璃仪器：三口瓶、烧杯、玻璃棒、布氏漏 斗、抽滤瓶、温度计、回流管、孟氏洗气瓶等。 3 3 3 实验步骤 3 3 3 1 甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 图3 1 ：装置图 在8 0 0 m l 甲醇中加