（化学工程专业论文）氟苯水杨酸的合成工艺及baeyervilliger反应动力学的研究.pdf

浙江大学顾l 论艾 a b s t r a c t d i f i u n i s a la san o v e la n a l g e s i c a n t i i n f l a m m a t o r ys a l i c y l a t e si sb e t t e rt h a na s p i r i n i nm a n y r e s p e c t ss t u d y i n g o nt h es y n t h e s i so fi ti so f g r e a tv a l u ea n dh a sw i d ep r o s p e c t ap r a c t i c a la n dc o m m e r c i a i s y n t h e s i sp r o c e s sh a sb e e ns t u d i e di n t h i s p a p e r w i t h2 , 4 - d i f l u o r o a n l i l i n eb e i n gt h es t a r t i n gm a t e r i a l ，d i f l u n i s a li sp r o d u c e dv i af i v es t e p s i n c l u d i n go fa r y l a t i o no fb e n z e n e ，f r i e d e l c r a f t sa c e t y l a t i o n ，b a e y e r v i l l i g e rr e a c t i o n ， s a p o n i f i c a t i o nr e a c t i o n sa n dc a r b o n a t i o no fp h e n 0 1 t h e1 a t t e rt h r e ea r ef o c u s e do nh e r e t h ei n f l u e n c i a lf a c t o r so fe a c h s t e p a r es t u d i e da n dt h er e s u l t sa r ea sf o l l o w s ： w i t hi n e r t i ag a s p r o t e c t i o n ，t h em e c h a n i s m o f b a e y e r v i l l i g e rr e a c t i o ni sb a s e d n o t o n l yo nc a t i o n i cm e c h a n i s mb u ta l s oo nf r e er a d i c a lm e c h a n i s m t h eb a e y e r - v i l l i g e r r e a c t i o nr a t ei s d o m i n a n t l yd e t e r m i n e db yt h e f r e em a n c h i s m t h eg e n e r a lk i n e t i c s e q u a t i o ni s ： 孥以s 旷 4 6 4 1 0 6 e x p ( 掣，+ 1 2 7 1 0 2 e x pc 掣， e x c 笋獗c 。 m a l e i ca c i dp r o d u c e db yb a e y e r - v i l l i g e rr e a c t i o nm u s tb er e c y c l e dt h er e c y c l e d m a l e i c a n h y d r i d eh a sa l m o s tt h es a l t l ee f f e c t a st h ei n i t i a lm a l e i c a n h y d r i d e b o t ho f t h e m e t h o d sh a v eg o o dy i e l d so f a b o v e9 0 t h eo x i d eo fb a e y e r - v i l l i g e rr e a c t i o ns h o u l db e p u r i f i e d ，t h e s o l v e n to f p u r i f i c a t i o ni ss o l v e n ta p u r i f i c a t i o np r o c e s sh a sg o o de f f e c to nt h ei a t t e rt w os t e p s s a p o n i f i c a t i o nr e a c t i o ni sp r e f e r a b l yc a r r i e do u tu n d e ra l k a l e s c e n c e ，a n dp e rm o l a r e s t e rr e a c t sw i t h3t o4m o l a rn a o ha t1 1 0 f o r5h o u r st h e y i e l di su d t o9 5 i ti s i m p o r t a n t t oc o n t r o lw a t e rl e s st h a n0 5 i nt h ei n i t i a l r e a g e n t t h e a b s o r b e n c y t e r m i n u so f c o ，i sd e t e r m i n e do nb o t hw e i g h ta n d p h v a l u eo f t h es o l u t i o n t h r o u g hh o m o g e n o u sd e s i g nt h eo p t i m u mt e c h n i q u e so f c a r b o n a t i o no fp h e n o li s o b t a i n e d t h ea m o u n to fn ai s 79 6m o l a r p e r m o l a r s a p o n i f i c a t i o np r o d u c t a n d r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o ni sc a r r i e do u tu n d e r2 2 1 f o r7 6h o u r sa n dt h ea d d n gv o l u m e o f s o l v e n tci s9 0 m l p e rl o gp r o d u c t t h ey i e l di su p t o8 4 t h es y n t h e s i ss h o w sat o t a ly i e l do f 4 9 7 v i a5s t e p s k e y w o r d ：d i f l u n i s a l ，s y n t h e s i s ，b a e y e r - v i l l i g e rr e a c t i o n ，k i n e t i c s 第一章前言 1 1 氟苯水杨酸的药性及优点 氟苯水杨酸( d i f l u n i s a l ) ，又名= 氟尼柳，化学名称为2 ，4 二氟4 一羟碴一f 一联苯 一3 一羧酸。其结构式为： 氟苯水杨酸是一种难溶于水的晶体，熔点为2 1 0 2 il o c ，足一种新型的水杨 酸类药物，具有消炎、解热、镇痛的作用，目前英、美两国药典均有收录。它 与阿司匹林相比具有许多优点。该化合物由于含有二氟苯基而不含阿斯匹林中 的乙酰基所以抗血小板的副作用小，且肠胃的反应轻微，作用时间可达8 一l 二 小时，是阿斯匹林的两倍。它是目前水杨酸类药物中最有发展前途的药品。与 阿斯匹林相比具有强效、长效、低毒的特性，是阿斯匹林很好的替代品，应用 前景广阔。下表针对不同的药性特点比较了两种药物有效和量的大小。 表l l氟苯水杨酸与阿司匹林的药性比较 阿司匹林氟苯水杨酸 止痛 8 746 退热 4 0 ( 3 5 9 - 4 4 3 )2 78 ( 2 3 - 3 3 6 ) 浮肿8 9 ( 8 l8 - 9 7 1 )98 ( 7 1 1 41 ) 关节炎 7 81 04 i 肠胃溃疡 1 0 2 45 2 0 1 导致胃肠出血 8 1 2 5 6 1 1 2 市场状况和课题背景 氟苯水杨酸首先由美国m e r c k s h a r p - d o b m e 公司经过1 5 年研究开发，于 1 9 7 5 年上市，生产规模为1 2 0 吨年。该药目前在七十多个国家得到了广泛的应 用销售额超过一亿美元年。但由于原药价格高达1 8 0 万元吨，因而它还没有 第l 页 第一章前言 1 1 氟苯水杨酸的药性及优点 氟苯水杨酸( d i f l u n i s a l ) ，又名= 氟尼柳，化学名称为2 ，4 二氟4 一羟碴一f 一联苯 一3 一羧酸。其结构式为： 氟苯水杨酸是一种难溶于水的晶体，熔点为2 1 0 2 il o c ，足一种新型的水杨 酸类药物，具有消炎、解热、镇痛的作用，目前英、美两国药典均有收录。它 与阿司匹林相比具有许多优点。该化合物由于含有二氟苯基而不含阿斯匹林中 的乙酰基所以抗血小板的副作用小，且肠胃的反应轻微，作用时间可达8 一l 二 小时，是阿斯匹林的两倍。它是目前水杨酸类药物中最有发展前途的药品。与 阿斯匹林相比具有强效、长效、低毒的特性，是阿斯匹林很好的替代品，应用 前景广阔。下表针对不同的药性特点比较了两种药物有效和量的大小。 表l l氟苯水杨酸与阿司匹林的药性比较 阿司匹林氟苯水杨酸 止痛 8 746 退热 4 0 ( 3 5 9 - 4 4 3 )2 78 ( 2 3 - 3 3 6 ) 浮肿8 9 ( 8 l8 - 9 7 1 )98 ( 7 1 1 41 ) 关节炎 7 81 04 i 肠胃溃疡 1 0 2 45 2 0 1 导致胃肠出血 8 1 2 5 6 1 1 2 市场状况和课题背景 氟苯水杨酸首先由美国m e r c k s h a r p - d o b m e 公司经过1 5 年研究开发，于 1 9 7 5 年上市，生产规模为1 2 0 吨年。该药目前在七十多个国家得到了广泛的应 用销售额超过一亿美元年。但由于原药价格高达1 8 0 万元吨，因而它还没有 第l 页 浙；_ 1 = 久学硕 ：论丈 代替阿r 司匹林成为人们日常的用药。随肴技术的进步和生产成本的降低，氟苯水 杨酸的应用将会越朱越“泛。 1 9 9 6 年国内浙东制药厂曾生产此药物，但是反应的总收率低( 只有2 7 左 右) ，生产成本高，最终经济效益不好，因而破产倒闭。目前国内仍有厂家在生 产此药，但总收率仍不理想，离国外文献报道的总收率6 5 相差较远，因此还有 较大的改进余地。目前国内仍有单位在研究对氟苯水杨酸的生产工艺的改进，浙 大联合反应工程研究所足目前国内在这方面处于领先地位的研究机构。 北京某公司看到了这药物的市场前景，决定投资与浙大联合反应工程研究 所联合开发氟苯水杨酸的生产工艺。合成路线中的前两步在前几年的研究中已经 找到丁较好的工艺条件，且两步收率都达到了专利报道的最高水平：但是后三步 仍存在一些问题：如氧化反应的收率不高，副产物没有回收，氧化产物的纯度也 不高，而杂质的存在对随后的反应有不良的影响；水解反应的中间体纯度较低， 分离困难：羧化反应的最佳生产工艺还不清楚：反应中使用的大量溶剂需要加以 回收和利用等等。所有这些问题部需要解决以降低生产成本，提高总收率，为尽 快实现国内工业化大规模生产提供指导。 因此本课题的目的就是通过实验解决后三步存在的问题，并为整个生产过程 提供完整系统的检测方法。 第2 页 浙江大学顾 ：论文 第二章文献综述 2 1 合成路线 氟苯水杨酸的合成路线较多，下面简要介绍一下其中几种主要的合成路线2 3 c l 旦 避1 b n a 0 2 0 = = a c ! 如。 ” 该合成路线的缺点是合成路线太长，总收率不高；设备和原料投资都较高，因而 难以采用。 2 ) 矗蠹靠协 9 幽叫母c o o h n 撞雁 第3 页 浙江大学顾 ：论文 第二章文献综述 2 1 合成路线 氟苯水杨酸的合成路线较多，下面简要介绍一下其中几种主要的合成路线2 3 c l 旦 避1 b n a 0 2 0 = = a c ! 如。 ” 该合成路线的缺点是合成路线太长，总收率不高；设备和原料投资都较高，因而 难以采用。 2 ) 矗蠹靠协 9 幽叫母c o o h n 撞雁 第3 页 浚合成线路的缺点悬偶联反应易! e 成邻对位同分异构体，这些异构体对产物的纯 度有影响且很难分离，在实际工业生产中也很难采用。 3 ) 0 21 + 啦 h 絮 。e 趔l + h e ：， 该合成线路的缺点是合成路线较长：原料难合成，价格昂贵：而且c u c n 有毒 操作和环保方面都存在问题。 h 该合成线路的缺点是反应必须在高温下进行，属于自由基反应，易发生异构 化或歧化反应。产物复杂，分离和提纯都非常困难。 第4 页 浙江天学硕l | 仑艾 2 2工业化合成工艺路线 j ：而四种文献中记载的合成方法的产率都不高，而旦- 有些方法存在原料来源 不足、乍产成本昂贵、生产难以控制、设备投资大、环境污染严重等问题，因此 工业上难以推广。 经过大量实验论证和经济因素的综合考虑，结合文献中提到的实验方法， 本文采用如下工业上可行的工艺合成路线1 2 4 】： c 0 l i - = 粉 a c 皿 h 孩合成线路包括五步反应：芳烃的偶联反应，芳环的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应， 芳酮的b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应，酚酯的水解反应，酚的k o l b e s c h m i t t 羧化反应。 该合成线路的优点是合成路线短，原料易得，反应均为常见反应，反应条件易控 制。反应可采用常压设备，副产物少，反应的总收率较高。( 据文献介绍，该合 成路线的总收率能达到6 5 ) 。下面分别介绍各步反应的合成方法。 2 2 12 ，4 二氟联苯的制各 2 ，4 二氟联苯的制备可用2 ，4 二氟苯基重氮盐与苯反应而得，也可用2 4 二氟苯与苯的重氮盐来制备： 篆5 页 浙江天学硕l | 仑艾 2 2工业化合成工艺路线 j ：而四种文献中记载的合成方法的产率都不高，而旦- 有些方法存在原料来源 不足、乍产成本昂贵、生产难以控制、设备投资大、环境污染严重等问题，因此 工业上难以推广。 经过大量实验论证和经济因素的综合考虑，结合文献中提到的实验方法， 本文采用如下工业上可行的工艺合成路线1 2 4 】： c 0 l i - = 粉 a c 皿 h 孩合成线路包括五步反应：芳烃的偶联反应，芳环的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应， 芳酮的b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应，酚酯的水解反应，酚的k o l b e s c h m i t t 羧化反应。 该合成线路的优点是合成路线短，原料易得，反应均为常见反应，反应条件易控 制。反应可采用常压设备，副产物少，反应的总收率较高。( 据文献介绍，该合 成路线的总收率能达到6 5 ) 。下面分别介绍各步反应的合成方法。 2 2 12 ，4 二氟联苯的制各 2 ，4 二氟联苯的制备可用2 ，4 二氟苯基重氮盐与苯反应而得，也可用2 4 二氟苯与苯的重氮盐来制备： 篆5 页 浙汀大学顽士c 仑文 母附+ 一弼 + 兮。社一铂 根据文献报道”1 第一种方法可得到9 1 的收率，而第二种方法却只能得 到7 0 的收率。这可能是因为在酸性条件下的偶合反应是亲核反应，苯环上 连有吸电子基团时，苯环上的电子云密度较小，不利于亲核反应的发生。因 而，宜采用第一种方法来合成2 ，4 一二氟联苯。 由于重氮盐易分解，因而采用原位法进行制备。也就是重氮盐的制备和 偶合反应发生在同一个体系中，这样可以简化操作，节约成本，还可以防止 重氮盐的分解。 原位法的整个反应过程可分为两个阶段：一是重氮化反应，二是芳烃的 偶合反应。重氮化反应必须在无水的条件下进行，以防止重氮盐的水解。芳 伯胺是较弱的碱亲核体，因而要在较强的酸性条件下进行，而且还要用较 强的亚硝化剂。由于参与重氮化反应的芳伯胺必须是游离的芳胺，因此要求 在酸性的溶液中必须保持适当的未质子化的芳胺的浓度，但这一浓度又要低 到不足以同已生成的a r n 2 - 起偶联反应生成重氮胺基化合物( 该物质一经形 成就很难分解，从而影响重氮化反应的收率) 。一般而言，一个胺基的重氮 化需要两个当量的酸，其中一个当量的酸与亚硝化剂作用生成h n o ，另一个 当量的酸供给组成重氮盐负离子。实际上用量为3 4 个当量，另外的过量的 酸能加快反应速度( 重氮化反应速率随酸的浓度增加而增加) 。 对于原位法需要用过量的亚硝化剂，这是因为重氮盐的分解对随之进 行的偶联反应有利，可加快反应的速度。由于重氮化合物不够稳定，一般重 氮化反应在o 5 。c 下进行，但温度低会使反应速率过慢，因此可以适当地提 高反应的温度。 典型的芳烃偶合反应是g o m b e g - b a c h m a n n h e y 反应，它是在中性或碱 性条件下进行的，而大多数甚至全部的反应是基于自由基反应机理，容易发 生歧化，异化反应，生成二聚体或多聚体。因而它会产生大量的焦油状物质， 目标产物的收率只有5 0 ，且分离和提纯都很麻烦，因此我们选用另一种方 法：在酸性的条件下，用少量的固体物铜粉或铜盐作为催化剂进行偶合反应， 这一事实支持了经历碳翁离子的反应机理。用这个方法可得8 0 - - - 9 5 的收率。 用亚硝酸异丙酯作为亚硝化剂时，整个过程的反应机理f 6 】可表示如下： 第6 页 浙江大学硕士论史 c j n o f r i ar n l 2 a r _ 业z 堡。广l h 业a r 海n a r + 乌小p h 2 - 2 24 一( 2 一4 二氟苯基) 苯乙酮的制各 4 一( 2 ，4 一二氟苯基) 苯乙酮可通过2 ，4 二氟联苯的f r i e d e l c r a f t s 酰基 化反应来制备7 1 ： + a c 2 0 + f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应属于亲电取代反应，苯环上的取代基的体积越大越不利 于邻位取代物的生成。因而2 ，4 二氟联苯的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应可保证只 得到对位取代的产物。f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应常用a 1 c 1 ，一类的路易斯酸为催 化剂，酰化剂可用酰卤，酸酐等。同时，作为溶剂的c h 2 c 1 2 在路易斯酸a i c l 3 的 催化作用下可能会与芳环发生烷基化反应而得到副产物，从而影响酰化反应的收 率，并可能对下一步的氧化反应产生影响。因而要注意酰化反应条件的控制，即 反应温度、反应时间和催化剂a i c i ，的用量的控制。 当用酸酐做酰化剂时，该酰化反应的反应机理1 8 1 如下： 篙 州c t ，哪c c 眦t c - ： 第7 页 。呼 心 一 h 哪 浙江大学硕士论史 c j n o f r i ar n l 2 a r _ 业z 堡。广l h 业a r 海n a r + 乌小p h 2 - 2 24 一( 2 一4 二氟苯基) 苯乙酮的制各 4 一( 2 ，4 一二氟苯基) 苯乙酮可通过2 ，4 二氟联苯的f r i e d e l c r a f t s 酰基 化反应来制备7 1 ： + a c 2 0 + f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应属于亲电取代反应，苯环上的取代基的体积越大越不利 于邻位取代物的生成。因而2 ，4 二氟联苯的f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应可保证只 得到对位取代的产物。f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应常用a 1 c 1 ，一类的路易斯酸为催 化剂，酰化剂可用酰卤，酸酐等。同时，作为溶剂的c h 2 c 1 2 在路易斯酸a i c l 3 的 催化作用下可能会与芳环发生烷基化反应而得到副产物，从而影响酰化反应的收 率，并可能对下一步的氧化反应产生影响。因而要注意酰化反应条件的控制，即 反应温度、反应时间和催化剂a i c i ，的用量的控制。 当用酸酐做酰化剂时，该酰化反应的反应机理1 8 1 如下： 篙 州c t ，哪c c 眦t c - ： 第7 页 。呼 心 一 h 哪 浙江犬学硕：沦史 i + r c o c l + 【ch ；= 。r t 一6 ： l c l l i = f 卜_ c 卸+ 【c h f tl 川，+ a - e = o 二一 + r 2 1 蚂广r 6 ：卜，+ o f 川一? 。；一卜+ 旷 a f i i + r 一州i c 。卜 珈州l c l + h ；= = = ! = 、一、= 0 - 、 、h + i j c l 反应产物仍为一络合物，需经加水分解才能得到产物： 。上。一。，业。止。+ 。，。：圳。 由此可见由于反应中生成的酮能与a i c i ，形成稳定的络合物从而使a 1 c i ，失 去催化能力。因此l m o l 酸酐中一个羰基参与酰化时，a i c l ，的用量应多于2 m o l ， 两个羰基参与酰化时，a i c i ，的用量应多于3 t o o l 。实验表明：随着a i c i ，的用量 的增加，反应速率和产物的收率明显增加。在动力学数据易于检测的情况下， f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应速率与a i c l ，的浓度、酰化剂的浓度和联苯的浓度成正 比，即：反应速率r = k a i c l ，】 r c o c l a r h j 同时在反应过程中，作为溶剂的c 心c l ：在路易斯酸a i c l ，的催化作用下可能 与芳环发生炕基化反应而生成副产物，从而影响酰化反应的收率，并可能对下 步的氧化反应产生影响。因而要注意酰化反应的条件控制，即反应温度、反应时 间和催化剂的用量的控制。在必要的情况下可改用c s ：作溶剂。 2 - 2 - 3 4 - ( 2 ，4 - 二氟苯基) 苯酚乙酯的制备 4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚乙酯可通过酮的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应来制备 参9 。串多心 浙江犬学硕：沦史 i + r c o c l + 【ch ；= 。r t 一6 ： l c l l i = f 卜_ c 卸+ 【c h f tl 川，+ a - e = o 二一 + r 2 1 蚂广r 6 ：卜，+ o f 川一? 。；一卜+ 旷 a f i i + r 一州i c 。卜 珈州l c l + h ；= = = ! = 、一、= 0 - 、 、h + i j c l 反应产物仍为一络合物，需经加水分解才能得到产物： 。上。一。，业。止。+ 。，。：圳。 由此可见由于反应中生成的酮能与a i c i ，形成稳定的络合物从而使a 1 c i ，失 去催化能力。因此l m o l 酸酐中一个羰基参与酰化时，a i c l ，的用量应多于2 m o l ， 两个羰基参与酰化时，a i c i ，的用量应多于3 t o o l 。实验表明：随着a i c i ，的用量 的增加，反应速率和产物的收率明显增加。在动力学数据易于检测的情况下， f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应速率与a i c l ，的浓度、酰化剂的浓度和联苯的浓度成正 比，即：反应速率r = k a i c l ，】 r c o c l a r h j 同时在反应过程中，作为溶剂的c 心c l ：在路易斯酸a i c l ，的催化作用下可能 与芳环发生炕基化反应而生成副产物，从而影响酰化反应的收率，并可能对下 步的氧化反应产生影响。因而要注意酰化反应的条件控制，即反应温度、反应时 间和催化剂的用量的控制。在必要的情况下可改用c s ：作溶剂。 2 - 2 - 3 4 - ( 2 ，4 - 二氟苯基) 苯酚乙酯的制备 4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚乙酯可通过酮的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应来制备 参9 。串多心 浙江大学颐士沧文 该反应用过氧有机酸作为氧化剂，将酮氧化成酯。该合成方法可分为：1 ) 两 步合成法，即过氧酸的制备和氧化反应分为两步完成。2 ) 原位氧化法，即过氧 酸的制备和氧化反应在同一个体系中完成。该反应体系中h ，o ，足活性氧的来源， 酸足活性氧的载体，因而两者的浓度对反应速率影响较大。一般而言，b a e v e r v i l l i g e r 反应速率较慢，但可通过用强酸催化或用氧化能力较强的过氧酸( 如： f 3 c c o ：h ) 方法来加快反应的进行。由于过氧酸容易分解，因而过氧酸的用量要 大大过量，以保证得到较高的收率，通常l m o l 的酮氧化需要2 m o l 的过氧酸。另 外，过量的酸酐对过氧酸有稳定的作用。整个反应体系中存在圊相，水相，有机 桕，足个多相反应过程，因而搅拌速率对反应速率亦有较大的影响。 文献介绍2 1 的一般的酮进行b a e y e r 。v i l l i g e r 氧化反应时，可能的反应机理 为离子型反应，历程如下： 品。止芒。带旷乒。 ( a )( b ) 旷旷r 8 o ( c ) = b 3 c o 旷芒。： 亡，旷k 。二b 盥。旷 o r _ 正+ 旷h r 酮从质子化开始后，得到碳阳离子b ：接着是过酸对碳阳离子的加成生成c ： c 失去良好的离去基团r c 0 2 的同时r 基团向缺电子氧迁移后生成d ：而d 是酯 e 的质子化形式。 对非对称酮的氧化，两个基团都可以迁移，但是一般只有亲核性较强的基 团发生迁移，即事实上发生迁移的基团起稳定的作用；另外空间效应也起作用， 可能偶然会显著地改变按照只由电子释放能力所排列的迁移顺序。 卜打。中铂是亲核性较强的基 团，发生迁移，因此氧化反应生成 第9 页 浙江大学硕士沦史 而不是 上面的反应机理由这样的事实支持【i “1 着：p h c ”o p h 用上法进行氧化时， 只产生p h c ”o o p h ，酯中没有把标记的0 拉掉。r c 0 2 - 的丧失和r 的迁移是m 同的：也可以由这样一个事实支持：反应可为在离去基团r 上具有吸电子取代基 而加速。并由此可得出该协同转变是整个反应中的限速步骤。 另外根据文献介绍“6 i 该反应还可能是自由基反应：j c ，r o b e r t s o n 和 as w e l i m 研究了分别用过氧三氟乙酸和过氧乙酸做氧化剂时对a r c o a r 氧化的 情况，发现用过氧三氟乙酸作为氧化剂时基团的相对迁移度符合离子型反应机 理。而用过氧乙酸作为氧化剂时，基团的相对迁移度符合自由基反应机理：氧化 剂的变化引起反应机理的变化可由以下的原因得到解释：反应过程中形成的中间 体( 酮一酸络合物) 的o o 键的断裂既可能是异裂也可能是均裂。异裂导致离子 型机理，均裂导致自由基机理。过三氟乙酸中的三氟乙酰基的强诱导作用促使o o 键发生异裂，而过乙酸中的乙酰基诱导作用则弱得多，因而发生0 一o 键均裂。 另外溶剂的离解能力的大小、催化剂的酸性的强弱以及反应温度的高低都会对反 应机理造成影响。 从前人的研究发现，当反应机理为自由基和离子型反应机理共同作用时，具 体的反应机理f ”“”j 为： r 厂f 飞+ r ，c o ，h 竿8 厂 - r 2 ( 1 ) o h 旷r 0 3 “百“1j 1 o 。 ” w “ 中间产物( c ) 的。一o 键可能均裂也可能异裂，从而得到两种不同的反应机理。 a 当发生o d 键异裂时为离子型机理，反应式如下： o h n 旷b 一上n 厂 唧。一 一i 叫 8 + 0 o + 第1 0 页 浙江大学硕士论艾 七z 上甲： b 当。一o 键发生均裂时为自由基机理，反应式如下： o ho h f七j “厂f r 2 一“广f r 2 + 撇0 4 ) 0 o e o 4 o ( c )( e ) ( e )( g ) r 7 c o o + h ，r 乞o o h 拂炉一a r 哥r = h o o c - c h = c h - 2 2 - 4 4 ( 2 ， 制各【2 “ 4 ( 2 ，4 ，二氟苯基) 苯酚的制备 4 一二氟苯基) 苯酚可由4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚乙酯经水解反应来 2 “2 2 1 ：f c h 3 f _ 至泗一卸皿搿删 该水解反应可用酸或碱来催化。无论用酸或用碱来催化，其水解的速率要 比在中性水溶液中高许多。但这两种催化反应的机理不同“砌：用酸催化 时，酸性水溶液提供氢离子，它可结合在极性的羰基氧上，使氧带正电荷，因此 以电子云更倾向向氧原子转移，使羰基碳的正电性更强，更易于发生亲核加成， 较弱的亲核试剂h 2 0 也能发生亲核加成反应，该亲核加成步骤是决定反应速率的 第】页 啦 卜i o 一 三 p卜 浙江大学硕士论艾 七z 上甲： b 当。一o 键发生均裂时为自由基机理，反应式如下： o ho h f七j “厂f r 2 一“广f r 2 + 撇0 4 ) 0 o e o 4 o ( c )( e ) ( e )( g ) r 7 c o o + h ，r 乞o o h 拂炉一a r 哥r = h o o c - c h = c h - 2 2 - 4 4 ( 2 ， 制各【2 “ 4 ( 2 ，4 ，二氟苯基) 苯酚的制备 4 一二氟苯基) 苯酚可由4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚乙酯经水解反应来 2 “2 2 1 ：f c h 3 f _ 至泗一卸皿搿删 该水解反应可用酸或碱来催化。无论用酸或用碱来催化，其水解的速率要 比在中性水溶液中高许多。但这两种催化反应的机理不同“砌：用酸催化 时，酸性水溶液提供氢离子，它可结合在极性的羰基氧上，使氧带正电荷，因此 以电子云更倾向向氧原子转移，使羰基碳的正电性更强，更易于发生亲核加成， 较弱的亲核试剂h 2 0 也能发生亲核加成反应，该亲核加成步骤是决定反应速率的 第】页 啦 卜i o 一 三 p卜 浙江大学颐士论文 一步，j 。日酸催化时水解反应存在着平衡，收率不高；用碱催化时，由于( ) h 离子 足一个强的亲核试剂，可直接加成到羰基碳原子上去；另外，当羧酸一生成，就 立即和碱作用生成盐，平衡被破坏，使水解反应进行得较彻底。故常采用碱作为 催化剂。 由于水解反应产生的酚和酸都能和碱反应，又由于用碱作催化剂时，氢氧根 离子是亲核试剂。故ir a o i 的该酯水解需至少2 m o i 的碱来催化。实际上， t o o i 的酯常用3 - 4 m o l 的碱。 两种催化机理可分别表示如下： 1 酸催化时： 酊皿卫a 一n 哥一 2 碱催化时 卫。丑出。i 卜c _ _ 0 h l + r 一卜o h 。丑。珈。 骂。上。+ h 2 0 2 2 55 ( 2 ，4 二氟苯基) 水杨酸的制备 5 一( 2 ，4 一二氟苯基) 一水杨酸可由4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚经羧化反 应制得。典型的羧化反应是k o l b e s c h m it t 反应，该反应是在碱性条件下，温 度为2 0 0 一2 6 0 0 c ，c o ：的压力为1 1 0 0 - - t 4 0 0 p s i 的情况下进行羧化反应。该反应 第1 2 页 荤 m r 七 一 浙江大学颐士论文 一步，j 。日酸催化时水解反应存在着平衡，收率不高；用碱催化时，由于( ) h 离子 足一个强的亲核试剂，可直接加成到羰基碳原子上去；另外，当羧酸一生成，就 立即和碱作用生成盐，平衡被破坏，使水解反应进行得较彻底。故常采用碱作为 催化剂。 由于水解反应产生的酚和酸都能和碱反应，又由于用碱作催化剂时，氢氧根 离子是亲核试剂。故ir a o i 的该酯水解需至少2 m o i 的碱来催化。实际上， t o o i 的酯常用3 - 4 m o l 的碱。 两种催化机理可分别表示如下： 1 酸催化时： 酊皿卫a 一n 哥一 2 碱催化时 卫。丑出。i 卜c _ _ 0 h l + r 一卜o h 。丑。珈。 骂。上。+ h 2 0 2 2 55 ( 2 ，4 二氟苯基) 水杨酸的制备 5 一( 2 ，4 一二氟苯基) 一水杨酸可由4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚经羧化反 应制得。典型的羧化反应是k o l b e s c h m it t 反应，该反应是在碱性条件下，温 度为2 0 0 一2 6 0 0 c ，c o ：的压力为1 1 0 0 - - t 4 0 0 p s i 的情况下进行羧化反应。该反应 第1 2 页 荤 m r 七 一 浙江大学硕士沦丈 需要特殊的高压反应装置，该装置价格昂贵，只有在大规模的生产时，这种装置 设备的投入才是合理的。这种方法的另外的一个缺点是在过量的c ( ) 。存在的情况 下，会引起副反应，生成聚羧酸衍生物，因而收率不高。因此本实验没有采用这 种方法。 文献介绍。“的另一种方法是用4 ( 2 ，4 二氟苯基) 苯酚与碱金属的碳酸 烷基酯( 如：碳酸单甲酯钠盐，碳酸单乙酯钠盐等) 在常压( 惰性气体) 下进行 段化。该方法可在常压反应装置中进行；由于可避免聚羧酸衍生物的产生，从而 可得到较高的转化率和收率。 9 t t 一f 母c o o h 而 碳酸烷基酯盐的制备可用通常的方法来进行：将液态或气态的c o ! 加入到相 应的碱金属醇化物溶液中，搅拌，即可得到一种相应的悬浮液。如： 0 0 n a o - c - o c h 3 羧化反应要在较高的温度下，在惰性溶剂中，且必须在惰性气体环境下进 行。可能的反应历程如下： h 该反应经历了酯交换和芳酪重排反应。酯交换反应是一个平衡反应，该反应体系 是两种酯( 碳酸甲酯钠与酚酯) 的混和物。 多一 第1 3 页 浙江大学硕士论文 酯交换平衡的位置依赖于p h o h 与c h 。o h 的相对浓度。为了，得到较多的产物， 实际反应中采用过量的碳酸甲酯钠。 芳香族酚酯的重排又称为f r i e s 重排，它通常在无水a i c i 、或其他l e w i s 酸催 化剂的存在下，加热，发生酰基移位到邻位或对位的重排反应，生成邻位或对位 产物。该反应可以在有有机溶剂或无溶剂条件下进行。反应温度对产物的异构体 的比率影响很大，低温有利于形成对位异构体，高温有利于形成邻位异构物。这 也说明了邻位异构体比较稳定，这可能是因为羟基与羰基在邻位容易形成分子内 氢键的缘故h “。 芳香族酚酯的结构对重排的反应速率也有一定的影响。酚酯中与酰基相连的 基团的体积愈大，愈有利于形成邻位异构体。此外，环上基团也可能由于空间障 碍，使重排向有利于重排基团满足其空问要求而进行。 对于重排反应的历程问题，存在着不同的意见，有人认为重排是在分子间进 行的，反应物首先与催化剂作用生成加成物。由于催化剂的影响，增加了键的极 性，从而促进酰基一氧键的断裂，生成酰基正离子，再进行酰基化反应，从而得 到邻、对位异构体。 本实验体系在进行重排反应时足采用高温条件下进行恒温反应，此时反应速 度较快，对位取代基的存在则保证了邻位异构体的形成。 第1 4 页 浙江大学硕士沦文 第三章实验设备 主要实验设备 玻璃仪器：三( 单) 颈烧瓶，烧杯冷凝管，分液漏斗，滴液漏斗， 量简，滴管等； 恒温及加热设备：超级水浴恒温槽，电热套，油浴； 搅拌设备：j b l 3 0 一d 型恒速搅拌器： 减压设备：2 x z 一2 型水真空泵： 称量设备：电子天平，普通天平： 分析设备：f x 9 0 0 傅利叶核磁共振仪，高效液相色谱仪，红外吸收光谱仪 紫外吸收光谱仪，熔点仪，卡尔费休水分测定仪。 第1 5 页 浙 _ i = 大学硕上沦文= 第四章实验结果及讨论 4 1 2 ，4 二氟联苯的合成 4 - 1 1 反应试剂 本反应中所使用的化学试剂及等级如下表： 化学试剂产地和等级 亚硝酸钠( n a n 0 2 ) 杭州i 双林化工厂 a r 异丙醇( c ，h 。o ) 临平化工厂a r 浓硫酸( h 2 s 0 4 ) 宜兴化工厂( 9 8 ) i 苯( c 。h 6 ) 浙江巨化( c r ) 2 ，4 - 二氟苯胺( c 。h 5 f ：n )扬中市实验化i v ( c r ) j 铜粉( c u )上海九冶厂( a r ) i 三氯乙酸c c l 3 c o o h ) 上海前进试剂厂( a r ) 盐酸( h c l l杭州i 化学试剂厂( 3 5 ) j 无水硫酸镁( m g s 0 4 )上海第四试剂7 ( a r ) l 正己烷( c 6 h 1 4 )杭州炼油厂( a r ) i f 去离子水( h 2 0 ) 浙大化学系1 4 - 1 2 反应过程 参照文献并结合多次实验结论，发现该合成过程应采用原位法，即重氮化反应 和芳烃偶合反应在同一体系中进行，以2 , 4 二氟苯胺、苯为原料，亚硝酸异丙酯为 硝化剂，铜粉为催化剂。 1 ) 亚硝酸异丙酯的制备 1 将n m n o ，和水混匀、搅拌，用冰盐水冷却至一2 - 0 0 c ； 2 将一定比例的异丙醇、水、浓硫酸混合，并将该混合液滴加到n a n o ：和水的 混合液中，反应2 5 小时左右： 3 将所得反应液在常压下蒸馏，收集5 0 - 6 0 。c 的馏分即为亚硝酸异丙酯： 4 将馏分密封，在低温、避光处保存。 2 ) 2 ，4 二氟联苯的制备 1 将c c i ，c o o h 、苯、无水m g s 0 4 和铜粉( 经盐酸溶液浸泡处理，除 第1 6 页 浙 _ i = 大学硕上沦文= 第四章实验结果及讨论 4 1 2 ，4 二氟联苯的合成 4 - 1 1 反应试剂 本反应中所使用的化学试剂及等级如下表： 化学试剂产地和等级 亚硝酸钠( n a n 0 2 ) 杭州i 双林化工厂 a r 异丙醇( c ，h 。o ) 临平化工厂a r 浓硫酸( h 2 s 0 4 ) 宜兴化工厂( 9 8 ) i 苯( c 。h 6 ) 浙江巨化( c r ) 2 ，4 - 二氟苯胺( c 。h 5 f ：n )扬中市实验化i v ( c r ) j 铜粉( c u )上海九冶厂( a r ) i 三氯乙酸c c l 3 c o o h ) 上海前进试剂厂( a r ) 盐酸( h c l l杭州i 化学试剂厂( 3 5 ) j 无水硫酸镁( m g s 0 4 )上海第四试剂7 ( a r ) l 正己烷( c 6 h 1 4 )杭州炼油厂( a r ) i f 去离子水( h 2 0 ) 浙大化学系1 4 - 1 2 反应过程 参照文献并结合多次实验结论，发现该合成过程应采用原位法，即重氮化反应 和芳烃偶合反应在同一体系中进行，以2 , 4 二氟苯胺、苯为原料，亚硝酸异丙酯为 硝化剂，铜粉为催化剂。 1 ) 亚硝酸异丙酯的制备 1 将n m n o ，和水混匀、搅拌，用冰盐水冷却至一2 - 0 0 c ； 2 将一定比例的异丙醇、水、浓硫酸混合，并将该混合液滴加到n a n o ：和水的 混合液中，反应2 5 小时左右： 3 将所得反应液在常压下蒸馏，收集5 0 - 6 0 。c 的馏分即为亚硝酸异丙酯： 4 将馏分密封，在低温、避光处保存。 2 ) 2 ，4 二氟联苯的制备 1 将c c i ，c o o h 、苯、无水m g s 0 4 和铜粉( 经盐酸溶液浸泡处理，除 第1 6 页 浙江大学硕士沦艾 去水分按一定t ：l f ，0 混和、搅拌，冷却。 2 先向混合液中滴加亚硝酸异丙酯，然后滴加按一定比例配制的2 , 4 一二氟苯胺 苯的混合液，保温反应2 - 4 小时。 3 过滤反应液，滤渣用苯洗成白色，合并滤液，将滤液洗到中性。 4 用无水m g s o d 脱水，用活性碳脱色，将脱色后的液体蒸于。 5 再将蒸干后的固体溶于正己烷，用硅胶脱色后将溶液减压蒸干。 6 将蒸干后的固体溶于正己烷，用硅胶脱色后将溶液减压蒸于即得到2 ，4 一二氟 联苯。 4 - 1 3 实验改进 由于本文的重点在后三步反应，在前两步反应过程的重点集中于原料的回收 利用及后处理工艺的改进，以减少环境污染和提高原料的利用率。 1 苯的回收利用 本反应中苯大大过量，每生产一吨联苯要使用1 4 0 0 0 升苯，其中可回收的在 1 3 0 0 0 升以上。在实验中以共沸蒸馏进行回收，发现用回收的苯作原料来制备联苯 反应的收率并没有明显下降。下表4 1 对两者的反应结果作了比较( 4 次实验条件 完全一样) 。 表4 1回收苯和纯苯的比较 采用纯苯反应的联苯收率 8 988 9i ( ) 采用回收苯反应的联苯收 8 7 98 73 率( ) 从上表可以看出，回收苯与纯苯对反应无显著的影响，并且在反应中不需要增 加新的工艺控制手段，所以在工业上的实际应用价值很大，只需