（化学工程专业论文）新型强力甜味剂纽甜的合成研究.pdf

摘要 摘要 纽甜( n t m ) 是一种新型的强力甜味剂，甜度是蔗糖8 0 0 0 倍，是阿斯巴甜的 n 一烷基衍生物。纽甜甜味纯正，清新自然，口感十分类似蔗糖，在人体内几乎不 被吸收，热量值为零，安全性极高，代表了目前甜味剂研究的最新成果和最高水 平，它的应用前景十分广阔。 本课题提出了一种简便且经济的纽甜合成方法，并对各步反应的制备工艺条 件进行单因素试验。主要开展了以下几方面研究： 1 设计了以3 ，3 一二甲基丁酸为起始原料，经氯化反应，催化氢解反应和催 化烷基化反应合成纽甜。该工艺路线具有操作简便，收率相对较高，原料价廉易 得，反应条件温和等特点。 2 3 ，3 一二甲基丁酸的氯化反应分别选用p c i 。和s o c i 。为氯化剂。对比两种 氯化试剂，结果表明，s o c i ：试剂比p c i 。氯化过程收率高、分离简便、对后续反 应影响小，是合成3 ，3 一二甲基丁酰氯较理想的方法。 3 3 ，3 一二甲基丁酰氯的催化氢化反应，本论文采用有机物修饰溶胶凝胶法 制备的p d s i o 。催化剂，其催化性能明显好于常规的p d c ，p d b a s o 。催化剂。 p d s i o 。催化剂进行了x r d ，f t - i r ，t e m 和t g - d t g 表征，结果表明低温湿法活化 p d 颗粒要小，催化剂有更好的活性，另外催化剂制备过程中使用的有机物有部分 仍残留于催化剂中，对催化剂有毒化作用，可提高催化剂的选择性。3 ，3 一二甲基 丁醛的收率可达8 4 6 ，高于文献报道值。得到的3 ，3 一二甲基丁醛经i r 及1 h - n m r 确认了结构。 4 由3 ，3 一二甲基丁醛对阿斯巴甜进行加氢烷化反应合成了纽甜，制备过程 中精简了溶剂甲醇的移除或蒸馏的步骤，节省了大量时间。纽甜的收率达到 7 1 2 3 ，质量指标达到国际标准。产物纽甜，经i r 及1 h - n m r 确认了结构。 5 由制得的纽甜与酸，碱式盐，金属离子，和a - k 糖形成复合盐后，显著 提高纽甜在水中的溶解性能。 关键词：3 ，3 一二甲基丁醛纽甜甜味剂合成氢化 a b s t r a c t a b s t r a c t n e o t a m e ( n t m ) i san o v e lh i g h i n t e n s i t ys w e e t e n e r ；i t ss w e e t n e s si s8 0 0 0t i m e s t h a to fs u c r o s e i ti sad e r i v a t i v eo fa s p a r t a m e ( a p m ) n t mh a sc l e a ns w e e tt a s t ea n d ag o o df l a v o rp r o f i l e ，i ti sh a r d l ya b s o r b e db yh u m a nb o d ya n di t sc a l o r i ev a l u ei s n e a r l yz e r o n t mh a se x c e l l e n ts a f e t y ；i ti so ft h eh i g h e s tr a n ka n dt h el a t e s tr e s e a r c h f i n d i n g so fi n v e s t i g a t i o no fs w e e t e n e r s n t mh a sap o w e r f u lm a r k e tp o t e n t i a l i t y ac o n v i n e n ta n de c o n o m i cs y n t h e t i cm e t h o do fn t mi sp r o p o s e di nt h i st h e s i s r e a c t i o nc o n d i t i o n so f e a c hs t e pw e r es t u d i e d i nt h i st h e s i sw em o s t l yf o c u so n ： 1 d e v e l o p i n gas y n t h e t i cr o u t ef o rp r e p a r a t i o no fn t m ，w h i c hi ss y n t h e s i z e d f r o m3 ，3 - d i m e t h y l b u t y r i ca c i db yc h l o r i n a t i o n ，c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o na n dc a t a l y t i c a l k y l a t i o nr e a c t i o n t h i sm e t h o d w a sf o u n dt ob es i m p l e ，i n e x p e n s i v ea n dg i v e sah ig h y i e l d 2 t w oc h l o r i n a t i o nr e a g e n t s 一s o c l 2a n dp c i 3w e r eu s e df o rc h l o r i n a t i o no f3 ， 3 - d i m e t h y l b u t y r i ca c i d r e s u l t si n d i c a t et h a tc h l o r i n a t i o nw i t hs o c l 2h a sh i g h e r p r o d u c t i v i t y , s i m p l e rs e p a r a t i o na n dl o w e re f f e c to nl a t e rr e a c t i o nt h a nt h a to fp c i 3 i t i sap e r f e r a l b em e t h o dt os y n t h e s i z e3 ，3 - d i m e t h y l b u t a n o y lc h l o r i d e 3 f o r m a t i o no f3 ，3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d e b yh y d r o g e n a t i o n o ft h e 3 ， 3 - d i m e t h y l b u t a n o y lc h l o r i d ew i t i lp d s i 0 2p r e p a r e db yac o m p l e x i n ga g e n t - a s s i s t e d s o l - g e lm e t h o d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tp d s i 0 2c a t a l y s t sh a dh i g h e rp e r f o r m a n c e c o m p a r e dw i t hp d ca n dp d b a s 0 4c a t a l y s t s i nt h i sw o r k , t h e s ec a t a l y s t sw e r e c h a r a c t e r i z e db yf t - i rx r d ，t e ma n dt g - d t g t h er e s u l t sd i s c l o s et h a tt h e c a t a l y s tm i l d l ya c t i v a t e da t8 0 。cs h o w e ds m a l lp dp a r t i c l e sa n dh i g ha c t i v i t i e sf o rt h e f o r m a t i o no f3 ，3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d e t h eh i g hp e r f o r m a n c eo ft h ep d s i 0 2 c a t a l y s t sw a sd u et ot h eo r g a n i cr e s i d u e su s e di nc a t a l y s tp r e p a r a t i o np r o c e s s t h e o r g a n i cr e s i d u e si nt h es i l i c ag e lm a t r i c e sh a dt h es a m ee f f e c ta sp o i s o ni nt h e t r a d i t i o n a lr o s e n m u n dr e d u c t i o n y i e l do f3 ，3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d er e a c h e s8 4 6 ， w h i c hi sb e t t e rt h a nt h e p r e v i o u sr e p o r t t h e c h e m i c a ls t r u c t u r eo f 3 ， 3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d ew a sc o n f i r m e db yu s i n gi ra n d1 h n m r a b s t r a c t 4 n t mi s s y n t h e s i z e db yr e d u c t i v ea l k y l a t i o n o fa s p a r t a m ew i t h 3 ， 3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d e t h i sp r o c e s ss h o w ss o m ea d v a n t a g e sc o m p a r e dt ot h eu s u a l m e t h o ds u c ha sm e t h a n o lr e m o v a lb yd i s t i l l a t i o na r ee l i m i n a t e da n dl o t so ft h e p r o c e s s i n gt i m es a v i n g s y i e l do fn t mr e a c h e s7 1 2 3 q u a l i t ys p e c i f i c a t i o no f n t mm e e t si n t e r n a t i o n a ls t a n d a r d t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo fn t mw a sc o n f i r m e db y u s i n gi ra n dl h n m r 5 t h es o l u b i l i t i e so fn e o t a m ei nw a t e rw e r er e m a r k a b l yp r o m o t e db yu s i n ga c i d ， b a s e ，m e t a li o n sa n da c e s u l f a m e - kt of o r mn e o t a m ec o m p l e xs a l t s k e y w o r d s ：3 ，3 - d i m e t h y l b u t y r a l d e h y d e ；n e o t a m e ；s w e e t e n e r ；s y n t h e s i s ； h y d r o g e n a t i o n i i 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为() 课题( 组) 的研究成果，获得() 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在() 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ： 年 月日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦f - 1 3 v 学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 ( ) 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“ 或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 声明人： 年月 日 第一章绪论 1 1 甜昧剂的现状及趋势 第一章绪论 甜味剂是指赋予食品甜味的添加剂，它不仅可以改进食品的可口性和其它食 用性质，而且有的还能起到一定的预防及治疗作用，已经成为人们日常生活所必 须的调味品之一。根据来源，甜味剂可分为两类：一类为天然甜味剂，如砂糖和 糖浆，是甜味调味品中有代表性的物质和常用的天然甜味剂。天然甜味剂又可分 为糖与糖的衍生物以及非糖天然甜昧剂。另一类为化学合成甜味剂，顾名思义该 类甜味剂完全是由化学合成法合成的，包括糖精、甜蜜素、a k 糖和阿斯巴甜等。 通常所说的甜味剂是指人工合成的非营养型甜味剂、糖醇类甜味剂与非糖天然甜 昧剂3 类。糖醇类甜味剂是指多羟基结构、甜度低于蔗糖、低能量的一类甜味剂。 非糖天然甜味剂是从天然物( 甘草、植物果实等) 中提取天然甜味成分而制成的 一类天然甜味剂。至于蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖等，虽然也是天然甜味剂， 但因长期被人类食用，在我国通常称为糖，并视为食品原料n 。2 1 。 甜味是人类最喜爱的风味之一，传统食品工业中主要使用糖类物质如：蔗糖、 葡萄糖、乳糖、果糖和d 一木糖等天然的甜味剂，这类甜味剂的优点是甜味纯正、 风味好，缺点是甜度较低、用量大、成本高和具有很高的热值。食用过多的糖类 会使人体易得疾病，最常见的是龋齿。人的牙齿不好又能引发消化系统和神经系 统的疾病，尤其是儿童，食用过多的糖会影响到正常的发育并影响智力；中青年 食糖过多，易引起体内脂肪沉积，使身体发胖，导致心血管病和糖尿病；老年人 食糖过多易使骨质疏松，易于骨折，且对心血管病也有危害。据统计目前我国约 有1 5 0 0 - 2 0 0 0 万糖尿病患者，需要1 3 万吨年代食糖的甜味剂以满足要求，有9 5 0 0 万高血脂患者每年需要几十万吨低脂替代品。在这种情况下，开发市场潜力大， 特别是低热值、高甜度的甜味剂以满足饮食发展和改变饮食结构的需要就显得尤 为迫切。这符合我国的国情，是当前国际食品市场的发展潮流，对我国食品添加 剂的研发生产也有积极的意义口】。长期以来食糖( 包括甘蔗糖和甜菜糖) 一直是人 类获取食品甜味的主要来源，目前全球食糖的年消费量约l 亿吨，人均年消费量 为2 2 千克，非营养型甜味剂的消费量也持续增长。2 0 0 0 年，世界食品添加剂市场 第一章绪论 总销售额估计在1 6 0 亿美元，其中非营养性( 人工合成甜味剂) 甜味剂占2 0 。世界 上甜味剂最大的市场在美国，甜味剂的销售额占添加剂的2 0 ，另一个大的市场 在日本，但日本人推崇天然食品添加剂，在功能性甜昧剂的开发和应用方面走在 世界的前列。故从现阶段的市场需求和对甜味剂的研究来看，甜味剂的发展趋势 主要有两个方面，即高甜度甜味剂的开发和功能性甜味剂的开发。我国食糖的年 产量已达8 0 0 万吨，跃居世界第三位，但人均还不n 7 千克，远远低于世界人均2 2 千克的水平。目前国内甜味剂的生产品种很少，糖精是最早食用的化学合成甜味 剂，但其安全性一直存在争议，因此其应用受到严重限制。我国食品添加剂使 用卫生标准对糖精在加工食品中的适用范围和使用量均作了严格限制，并规定 不允许在婴幼儿食品中使用，不允许在果冻中添加。甜蜜素亦属此类，该甜味剂 在1 9 6 0 年就开始工业化生产，但是相关的致癌性争论还没有详细的定论。1 9 6 5 年发现阿斯巴甜具有十分浓的甜味之后，研究人员对其进行了大量的研究，1 9 8 1 年美国食品药物管理局( f d a ) 允许它作为添) j h n 用于一些食品的生产中h 】。我国 1 9 8 6 年9 月正式批准阿斯巴甜的使用，随后也开展了工业化研究，目前市场价格 便宜且相对稳定，其特点是口感纯正，清新自然，其甜度约为蔗糖的2 0 0 倍，热量 仅为蔗糖的1 2 0 0 。常食不产生龋齿，不影响血糖，不引起肥胖、高血压、冠心病， 而且与其它甜味剂有协同作用，但其稳定性受p h 值，温度等影响，应用范围受到 一定的限制。 近年来，随着食品工业的不断发展，新型强力甜味剂深受人们的青睐。其中 新型强力甜味剂如纽甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜等已广泛应用到食品生产中。这些 新型强力甜味剂大多是非糖类物质，具有甜度高、安全性高、口感清新自然、成 本低等优点。因此，我们应以人为本，开发出更安全，更稳定，成本更低的新型 甜味剂，以符合人们的需求，这是当前国际甜味剂市场的发展潮流，也是科研人 员的目标。 1 2 纽甜的概述 1 2 1 纽甜的结构 纽甜( n t m ) 的化学名称是n 一 n 一( 3 ，3 一二甲基丁基) 一l a - 天门冬酰l - l - 苯丙氨 酸一卜甲酣5 1 ，其分子结构如图卜1 所示。纽甜是阿斯巴甜的n 一烷基衍生物，它是 2 第一章绪论 继糖精、阿斯巴甜、a k 糖之后开发的新一代非营养型强力甜味剂，是迄今为止人 类开发出来的较完美、极具竞争力的新一代甜味剂。纽甜是法国学者n o f r e 和 t i n t i 在研究高倍甜味剂的扩展结构与甜味之间的关系时，提出了人的甜味受体 ( h s r ) 包含两个疏水连接区域( h b p ) 的模型，在此基础上通过对阿斯巴甜( a p m ) 分 子结构连接不同疏水基团的研究，合成出纽甜，并于1 9 9 3 年取得物质专利1 。2 0 0 2 年7 月9 日，美国食品医药管理局( f d a ) 正式批准纽甜作为甜味剂和风味增强剂通 用于各种食品和饮料中，2 0 0 3 年3 月1 0 日，中国卫生部批准纽甜作为甜味剂通用于 各种食品和饮料中，使用量依生产需要而定。该甜味剂是中国食品添加剂卫生 标准中唯一无使用范围限制、无使用量限制的强力甜味剂。 c 0 0 c h 气 一 u 亨 g h 量 n t m 图1 - 1 阿斯巴甜和纽甜的化学结构式 c o o c h 3 亏 e h 三 = 1 2 2 纽甜的特点 纽甜为阿斯巴甜( a p m ) 的一种衍生物，分子式为c ：。h n 。0 5 ，分子量为3 7 8 4 7 。 纽甜结晶是一种白色粉末，常为一水化合物，经验分子式为c 洲n ：0 。h ：0 ，分子 量为3 9 6 4 8 ，含4 5 的结晶水，纽甜的一水化合物熔点为8 0 9 8 3 4 。c 。2 5 时， 纽甜在水中的溶解度为1 2 6 9 l ，但其在甲醇中的溶解度为9 5 0 9 l ，远远高于阿 斯巴甜在相同条件下的溶解度盯1 。纽甜由阿斯巴甜和3 ，3 一二甲基丁醛经氢化制得 嘲，而阿斯巴甜是由天门冬氨酸和苯丙氨酸甲酯合成而得口1 ，所以其结构中含有 羧基和亚氨基，是两性化合物，其p k a 值分别为3 0 3 和8 0 8 ，等电点为5 5 ，因此 纽甜既可形成酸式盐，也可形成碱式盐，不象阿斯巴甜在酸性条件下易分解成单 体氨基酸，并可与金属形成复合物，进而可改善纽甜的稳定性和其它特性n 羽。 3 n h h h 一 一 心 c；c：呈clc o nh ch c 州叱 c i c l c ch n h h h 一 一 ciii：c：三clc o 一 一 n 2 h 第一章绪论 c i h 3 o c - - n - - c ；- - h c i h 3 o 譬一2 ：一孚一h 噌。叱p 州匹6 筘t 乒州筘刊n 匹占 纽甜 图1 - 2 纽甜的代谢 4 脱酯化的纽甜和甲醇 第一章绪论 ( 2 ) 甜度高、口感纯正 纽甜的甜度大约为蔗糖的8 0 0 0 倍，大大高于其它一般的高甜度人工合成甜 味剂，如：三氯蔗糖是蔗糖甜度的6 0 0 倍，a p m 与安赛蜜甜度都为蔗糖的2 0 0 倍， 甜蜜素为3 0 5 0 倍。纽甜甜味纯正，口感十分类似蔗糖，与三氯蔗糖、a p m 一样 是口感最接近蔗糖的高倍甜昧剂之一，不过它没有糖精、安赛蜜等甜味剂常带的 苦味和金属味，在可乐饮料应用实验中，随着甜味剂浓度增加，不仅甜味增加， 而且会使饮料的风味有所提升，但令人不快的苦味，金属味等却不会出现m 4 刀。 ( 3 ) 稳定性 纽甜的稳定性很好，在干燥且适宜的存储条件下，它可存放至少5 年汹1 。同 时由于纽甜比a p m 在n 位上多了3 ，3 一二甲基丁基取代基，因此n t m 的化学活性 大大降低。n t m 可在瞬时高温下保持稳定，因此可以用于各式焙烤食品，如曲奇、 蛋糕等食品中。 ( 4 ) 在保健方面 纽甜在人体内几乎不被吸收，由于其热值非常小，不会引起肥胖，可供肥胖 病人、心血管病患者与老年人以及渴望控制体重的人士食用；摄入后也不会引起 血糖波动，可供糖尿病人食用，另外在人体口腔中不被口腔原菌所分解，因而不 会引起龋齿，对牙齿健康十分有利汹1 。 1 2 3 纽甜的应用 目前纽甜广泛应用于饮料、口香糖、乳制品、面包、糕点、蜜饯、果冻、冰 淇淋、布丁和果酱等食品中，而且在医药领域中的应用也正在迅速扩大。蔗糖作 为一种高热量食品甜味剂，长期大量服用容易患肥胖症、高血脂、糖尿病、冠心 病和龋齿等疾病，严重危害人体健康。把纽甜应用于食品工业中，其优良特性明 显。纽甜是一种非营养型无能量的甜味剂，它甜度高、无毒副作用且在等甜度条 件下成本远远低于蔗糖和阿斯巴甜，因此它广泛应用于食品工业的生产活动之 中。 ( 一) 在各类饮料中的应用h 们 1 碳酸饮料 纽甜在可乐型碳酸饮料中能持续作用1 6 个星期，与市场上销售的低能量碳 酸饮料的保质期一致。它还可以用于柠檬汽水、果汁饮料等多种饮料中。 5 第一章绪论 2 非碳酸饮料 纽甜可用于热灌装柠檬茶、固体粉末状饮料、酸奶等食品中，而且在这些食 品中性状都非常稳定且品质良好。 ( 二) 在乳品中的应用 纽甜可用于乳制品、冰淇淋及其它冷冻甜点中。经研究发现，当此类产品的 货架期结束后，仅有2 的纽甜损失，这对产品的可接受性无影响，而其它的甜 味剂很少能够达到这种水平；用纽甜制得的冰淇淋具有很好的溶解特性和结构， 其甜味纯正，没有异味；另外，纽甜尤其适合酸奶酪的生产。 ( 三) 在焙烤食品中的应用 与阿斯巴甜不同，纽甜可在瞬时高温的条件下保持稳定。因此可用于曲奇、 蛋糕、巧克力蛋糕等各式焙烤食品。如在蛋糕生产中，经过4 5 0 c 的高温焙烤后， 仍有8 5 的纽甜存在。而在2 5 。c 下，相对湿度6 0 的地方存放5 天，也只有4 的纽甜损失。事实上即使损失2 0 也不会对产品可接受性产生影响。 ( 四) 在口香糖中的应用 由于纽甜的能量值几乎为零且不会产生龋齿，因此适合用于无糖口香糖的生 产，它不仅对牙齿无损害作用，而且适合糖尿病人食用。口香糖中的纽甜通过微 胶囊化可提高其稳定性，经过变性淀粉和羟丙基甲基纤维素的两层涂层可以使口 香糖在5 2 个星期的储存中不会降解。 ( 五) 在餐桌甜味剂中的应用 因为纽甜没有吸湿性，能量又低，十分适合作为餐桌甜味剂。研究表明，纽 甜在作为餐桌甜味剂时至少可以储存1 5 6 个星期。 ( 六) 纽甜的复配 与阿斯巴甜不同，纽甜可以与某些还原糖共同使用，如葡萄糖、果糖、乳糖 等；可以与醛基风味的物质共同使用，如香草、肉桂、柠檬等；还可以在糖果、 谷物类、果冻等产品中使用。研究表明，纽甜在这些食品中应用均有良好特性。 表i - 3 列出纽甜在一些产品中应用的添加量。 6 第一章绪论 表1 - 3 纽甜在食品中的添加量 t h b 1 3t h ea m o u n to f n e o t a m ei 1 1f o o d 食品 一般用量( m g k g ) 碳酸饮料 餐桌甜味剂 焙烤食品 乳制品 口香糖 糖果 2 - 5 0 8 0 0 - 匀：0 0 0 6 - 1 3 0 5 - 5 0 1 0 - 1 6 0 0 1 - 2 0 0 1 3 纽甜的合成研究进展 目前纽甜由美国纽特甜味剂公司独家专利生产和销售，从纽特公司第一篇专 利报道至今，专利报道合成纽甜的方法可以分为两大类：化学合成法和化学一酶 联合法，其中主要以化学合成法为主。 1 3 1 以阿斯巴甜为原料合成纽甜 n o f r e 和t i n t i 嘲首次报道了合成纽甜的方法，该法以氰基硼氢化钠为还原剂， 用3 ，3 一二甲基丁醛对阿斯巴甜进行n 一烷基化反应而合成纽甜( 式1 ) ，收率为6 2 。 但该法反应时间长达2 4h ，氰基硼氢化钠价格昂贵，不适于工业化生产。 w + a p m 骂n t m 随后，采厍 p d c 催化剂，用3 ，3 一二甲基丁醛对阿斯巴甜进行加氢烷化合成纽 甜的方法( 式2 ) 相继报道碑，5 0 1 。该反应一般以甲醇为溶剂，在常温常压下进行。反 应产物在1 7 3 0 的甲醇水溶液中重结晶纯化，得到纽甜产品纯度 9 8 ，收率 可达6 9 。 7 第一章绪论 如m 一芦酬枷m 苦 s c a r o s 璐门等人发现重复利用回收的p d c 催化剂反应效果更好，可以减少阿斯 巴甜的二烷基化副产物，从而可提高产品纯度和收率。例如使用新鲜的p d c 催化 剂所得产品中含1 2 4 的阿斯巴甜的二烷基化副产物，而回收的催化剂循环第五 次，阿斯巴甜二烷基化副产物的含量即降低为0 1 5 6 ，而产品收率从6 9 提高到 7 1 6 。采用共沉法制成的双金属p d r h c 复合催化剂对该反应具有更好的催化效 果，收率可达7 3 ，得到的纽甜产品纯度更高。o r l o v s k i 等晦2 1 报道，阿斯巴甜 和3 ，3 一二甲基丁醛缩合生成亚胺衍生物l ，在无水的条件下，再环化合成咪唑啉 酮衍生物2 ，然后用钯碳氢化开环制备纽甜( 式3 ) ，收率为6 5 左右。用该合成方 法能以较高的收率得到高纯度( 9 9 ) 的产品，但比阿斯巴甜直接氢化烷基化制备 纽甜的工艺复杂。 炒旦 0 2 c 7 8 n 1 m( 4 ) p r a k a s h 汹1 等报道了采用3 ，3 一二甲基丁醛的缩醛衍生物直接和阿斯巴甜反应 制备纽甜的方法，收率为7 5 。这种方法提高了纽甜产品的收率，降低了生产成 本。 1 3 2 以l _ 天冬氨酸为原料合成纽甜 p a r a k a s h 町报道了以l 一天冬氨酸为原料合成纽甜的方法。首先以l 一天冬氨酸 和3 ，3 一二甲基丁醛在p d c 催化剂作用下进行加氢烷化反应生成n - 3 ，3 一二甲基丁 基一l 一天冬氨酸3 ，3 再与三氯化磷等脱水剂的作用而生成l 一天冬氨酸酐衍生物4 ， 最后4 再和卜苯丙氨酸甲酯反应生成目标产物纽甜( 式4 ) 。此法合成原料易得，反 应条件温和，但所得产物含有大量的同分异构体副产物，分离纯化困难。为此， 可采用基团保护法，先将l 一天冬氨酸中的一个羧基保护起来，然后再进行上述类 第一章绪论 似系列反应，最后脱去保护基团即得到目标产物纽甜。该法可以得到高纯度的产 物，但合成工艺路线较长。 ，c o o h r h 2 n 洲 o 1 ( c h 3 ) 3 c c h 2 c h o h 2 p d c h 2 n c 0 2 c h 3 三 ) p h n e o t a m e 巳l 一 2 ) c r y s t a l l i z a t i o n i i i l l i l j iij ( 2 ) n - 3 ，3 一二甲基丁基- l - 天冬氨酸还可与活泼的羰基化合物( 如六氟丙酮，三溴乙醛 等) 生成唑烷酮衍生物5 ，后者再进一步和l 一苯丙氨酸甲酯反应生成纽甜嵋耵。 o f 3 c 儿c f 3 _ ；三霉c 。h 芏n e o t a m e t 国 1 3 3 以n - 苯甲酰基天门冬酰苯丙氨酸甲酯为原料合成纽甜 b o e s t e n 等畸阳报道了以n 一苯甲酰基天门冬酰苯丙氨酸甲酯为原料合成纽甜的 方法。采用p d c 催化剂，用3 ，3 一二甲基丁醛对n 一苯甲酰基天门冬酰苯丙氨酸甲酯 进行加氢烷化，可以高收率合成纽甜，收率达7 5 以上，高于在相同反应条件下 以阿斯巴甜为原料合成纽甜的收率。n 一苯甲酰基天门冬酰苯丙氨酸甲酯是生物合 成阿斯巴甜的中间体，直接应用于合成纽甜，省去了进一步制备阿斯巴甜的一系 列步骤，从而大大简化了纽甜的合成工艺路线，降低了生产成本。 1 3 4 以l - 天冬氨酸酯为原料合成纽甜 p r a k a s h 田1 等人开发了一种用酶催化水解纽甜酯而制备纽甜的新方法。该方 法以l 一天冬氨酸一b 一酯为起始原料。首先，l 一天冬氨酸一b 一酯6 和3 ，3 一二甲基丁 醛在p d c 催化剂作用下进行加氢烷化反应生成n - 3 ，3 一二甲基丁基一l 一天冬氨酸一 9 $。2 一 火 第一章绪论 1 3 一酯7 ( 式6 ) ，后者再进一步与乙酸酐或氯化亚砜反应生成中间体酸酐衍生物或 酰氯衍生物。然后，该中间体( 8 、9 、1 0 ) 与卜苯丙氨酸甲酯反应生成纽甜酯1 1 ( 式 7 ) 。最后用脂肪酶或酯酶水解纽甜酯而制备纽甜( 式8 ) 。 h 2 n o 1 1 h 2 n 、 ，c 0 2 c h 3 i 一 p h 1o b 1 l 一 p a t ha v n h ( c h 3 ) 3 c c h 2 c h o h 2 p d c o p h 1 5 n h 1 2 o p a t hd 。c h 3 h y 吐d r o l y s i s 大久斟 。 h 10 ( n e o t a m ee s t e r ) 1 0 o p h n e o t a m e o c h 3 ( 6 ) 1 0 第一章绪论 1 4 纽甜中间体3 ，3 二甲基丁醛的合成方法 从上述纽甜的合成方法中可以看出，不管哪种合成方法都需要3 ，3 一二甲基丁 醛作原料，因此，3 ，3 一二甲基丁醛也是合成纽甜的一种重要原料，而目前由于生 产3 ，3 - z 甲基丁醛成本很高，国内还没有工业化生产，因而3 ，3 - - - 甲基丁醛的来 源也就成为了限制纽甜产量的一个瓶颈。因此，有必要探讨3 ，3 - 甲基丁醛的制 备方法，其制备方式和成本对纽甜的生产和推广有很大的影响。3 ，3 一二甲基丁醛 的制备方法主要有以下几种方法。 1 4 13 3 一二甲基丁醇氧化法 采用金属氧化物氧化3 ，3 一二甲基丁醇是最为常见的方法，氧化剂可选用c u o 、 v 。0 5 、m n 0 2 、n i o 、c r 。0 。等，其中以c u o 氧化剂的效果最佳。该方法的一个特点就 是产物分离非常简单，且纯度很高嘲删。 c u o 3 0 0 3 ，3 一二甲基丁醇也可在d m s o 、草酰氯及三乙胺的二氯甲烷溶液的混合体系 中进行氧化，该方法是纵所周知的s v e r n 氧化法，会产生恶臭和难以分离的二甲 基硫醚副产物，在工业化生产时，需要采取成本极高且效果甚微的措施来避免有 害的二甲基硫醚副产物的释放洲。 c k c h e u n g 等人以苯为溶剂，将3 ，3 - - - 甲基丁醇与d m s o 、三氯乙酸、 吡啶和二环己基碳化二亚胺混合制备醛，该法同样有上述方法的缺点嘞1 。 k b w i b e r g 等人选用氯铬酸的吡啶盐氧化3 ，3 一二甲基丁醇来制备醛，但 反应过程会产生剧毒的铬盐，必须从产物中完全除去，另外反应后的含铬废料很 难处理，不适合工业化生产。也可采用p d c l ：( c h 。c n ) ：作催化剂，在三苯基磷、 2 一溴一1 ，3 ，5 一三甲苯、n ，n 一二甲基甲酰胺及水的体系中氧化3 ，3 - 甲基丁醇， 但使用的催化剂价格昂贵引。 近年来，研究人员致力于研究氧化反应中催化剂t e m p o 的催化性能，开发了 各种氧化剂，助催化剂体系嘲1 ，其中以氧气或空气为氧化剂，硝酸锰和硝酸铜为 oh + ohc hc 一 叱 c l c l c ch ho h c hc h 一 c i c i c ch 第一章绪论 助催化剂的效果最佳，收率高达9 7 ，该方法为液相反应，反应条件温和，操作 简便翮，但反应会产生大量废液。 1 4 21 卜二氯一3 ，3 一二甲基丁烷或卜溴- 1 - 氯一3 ，3 一二甲基丁烷水解法 1 ，卜二氯一3 ，3 一二甲基丁烷在碱性条件下加热至3 0 0 c 发生水解制得3 ，3 一二 甲基丁醛，收率为6 0 嘲1 。 水解 1 4 33 3 一二甲基一1 2 一环氧丁烷异构化法 3 ，3 一二甲基一1 ，2 一环氧丁烷与硅胶一同加热至3 0 0 c ，可发生异构化反应生 成3 ，3 一二甲基丁醛，产率高达9 4 ，缺点是反应时间长达3 天旧1 。 邺c l h 3 - 7c h 寸h z 叱c 川h 寸”2 s i 0 2 3 0 0 k t s e t r a k 等人对这一方法进行了改进，在氢气环境中，将2 ，2 ，6 ，6 一四 甲基哌啶的四氢呋喃溶液滴加到正丁基锂的环己烷溶液中，2 0 时再加入3 ，3 一 二甲基一l ，2 一环氧丁烷的四氢呋喃溶液，反应1 5h 后，在氮气环境中加入饱和氯 化铵溶液处理，再分离、提纯得3 ，3 一二甲基丁醛汹h 改进后的方法操作过程步骤 增加，产物后处理麻烦。 1 4 4 卜氯一3 3 一二甲基丁烷氧化法 该方法是在碱性条件下，用d m s 0 在1 3 0 - 1 5 0 c 将卜氯一3 ，3 - - - i 尹基丁烷氧化成 醛降彻，反应式如图4 。 碱 1 2 o h c hc 忆 一 忆 clclc ch c c hc hc 叱 一 c i c l c c ohc hc 一 叱 c l c i c ch ohc hc 一 c i c l c ch c 一 2 hc 一 2 hc 一 叱 c c c c 3 h 第一章绪论 该反应的一个问题是，反应过程中会产生恶臭的二甲硫醚副产物，分离不方 便，另外在合成纽甜的过程中，微量的硫化物都会造成催化剂中毒。 1 4 53 ，3 一二甲基丁酸还原法 该方法是采用醋酸钯作催化剂，三甲氧苯基膦为助催化剂的条件下，用h 。 将3 ，3 一二甲基丁酸还原成醛。反应首先在一个小反应器中将醋酸钯、甲氧苯基 膦、四氢呋喃混合物搅匀，然后转移至含有丁酸、丙酮、三甲基乙酸酐的主反应 器中，在氢气作用下8 0 c 反应2 4 h ，该方法的原料价廉易得，操作简单，是一种 很有工业前景的方法，但文献报道的收率仅2 8 口h 幻。 邺一童一。h 型r u 一咝：2 ， 叱c 一 厂1 ， 厶一 ，q r 一 哦旷- jt r r l l i r l 1 一，r i【 l _ i 叮。 p z 与 陶 l 。t f i ij i ， 图4 7 纽甜的标准红外图谱 f i g 4 - 7t h es t a n d a r di n f a r e ds p e c t r u mo fn e o t a m e 红外图谱分析i r ( a m - 1 ) ：1 3 9 0 0 7 为一c ( c h 。) 。弯曲振动；2 8 6 5 6 9 、2 9 6 0 2 0 是 甲基和亚甲基的一c h 伸缩振动，确定取代基为3 ，3 - - - 甲基丁烷基；1 5 8 8 2 4 ， 1 6 9 1 9 0 ，1 7 3 1 5 4 为羧酸、酯、酰胺上c = 0 振动；1 4 3 8 8 5 、1 4 9 9 8 3 为苯环的 碳骨架振动；3 0 2 5 5 0 为苯环上的- - c - h 振动；3 0 6 6 9 1 为不饱和的一c h 振动； 6 9 7 9 9 ，7 5 8 9 7 ，1 5 8 8 0 9 为一取代苯；3 4 4 5 2 2 ，3 3 2 3 2 9 为一n h 的伸缩振动， 3 5 9 1 5 3 为一0 一h 的伸缩振动。并且将图谱与纽甜的标准红外光谱图进行比较，谱 图峰形基本一致，因此可以确定为纽甜。 4 4 2 核磁共振氢谱分析( h n u r ) 取少量的产品纽甜进行核磁共振氢谱检测，溶剂c d c i 。，a v 4 0 0 m h z ，检测结 果见图4 - 8 。 i。八l i 。k。 l l i -，l15，2 lp _ 图4 - 8 纽甜的核磁共振氢谱图 f i g 4 - 8t h el h n m rs p e c t r ao f n t m 4 9 ，iltt 第四章纽甜的合成研究 1 h n m r ( c d c l 3 ) ：p p m ，实测值6 ：0 8 1 6 ( s ，9 h ) ，1 2 3 4 , - - , 1 3 1 5 ( m ，2 h ) ， 2 1 9 3 2 2 4 5 ( t ，l h ) ，2 3 4 4 2 3 8 4 ( s ，3 h ) ，2 9 1 l 2 9 5 7 ( m ，1 u ) ，3 0 7 2 3 1 1 0 ( m ，1 h ) ，3 4 7 5 3 5 0 3 ( m ，i h ) ，3 6 3 2 ( s ，3 h ) ，4 5 5 0 4 5 9 4 ( m ，1 h ) ， 7 2 0 5 7 2 8 9 ( m ，5 h ) ，8 5 9 4 8 6 1 0 ( d ，l h ) 。查得纽甜的1 h n m r 文献值 嘲( d m s o - d 。，2 0 0 m h z ) 6 ：0 8 1 ( s ，9 h ) ，1 2 8 ( m ，2 h ) ，2 3 8 ( m ，4 h ) ，2 9 ( m ，2 h ) ， 3 4 4 ( m ，1 h ) ，3 6 2 ( s ，3 h ) ，4 5 5 ( m ，1 h ) ，7 2 2 ( m ，5 h ) ，8 5 4 ( d ，i h ) 。因此， 可以进一步确定产物为纽甜。 4 4 3 纽甜的规格指标 表4 3 纽甜的规格 表4 - 3s p e c i f i c a t i o no fn e o t a m e 从上表测试结果可知，自制纽甜样品与进口样品的物化性质基本上相符合。 4 5 本章小结 本课题选用阿斯巴甜与3 ，3 一二甲基丁醛加氢烷基化制备纽甜。对实验步骤 进行了简化，精简了溶剂甲醇移除或蒸馏的步骤，显著的减少了操作时间。确定 了适宜的反应条件：以甲醇和水做溶剂，阿斯巴甜与3 ，3 一二甲基丁醛的摩尔比 为1 ：1 ，催化剂用量为阿斯巴甜质量的1 0 ，反应温度为4 0 ，氢气压力为0 4 m p a ，反应时间为4 h ，产物结晶出来，纽甜产率为7 1 2 3 ，纯度高于9 8 ，产品 规格符合国际标准。 第五章纽甜复合盐的研究 5 1 引言 第五章纽甜复合盐的研究 纽甜作为一类新型的二肽类非营养型强力甜味剂，深受人们的青睐。纽甜是 阿斯巴甜的衍生物，但其诸多性能皆优于阿斯巴甜，因此业内人士认为它是阿斯 巴甜的理想替代物。作为新一代强力甜味剂，它完全具备了非营养型甜味剂获得 商业成功的5 个基本要求，即甜度高、溶解性强、稳定性好、安全性高和甜度成 本低( 为相对成本，即对单位质量的食品产生相同增甜效果的生产成本) ，因此 具有非常广阔的发展前景。但是纽甜在水中的溶解度不高，2 5 时，纽甜在水中 的溶解度为1 2 6 9 l ；另外其溶解速率也很小，室温下，o 0 5 一o 1 9 纽甜完全溶解 在l o o m l 水中需要5 - 7 m i n ( 肉眼观察) ，0 1 - 0 2 9 纽甜完全溶解在l o o m l 水中需 要5 8 m i n ( 肉眼观察) ，l g 垒 t 甜完全溶解在l o o m l 水中大约需要4 5 m i n n 州引。这在一 定程度上限制了纽甜的应用范围，因此我们有必要进行如何提高其水溶解性能的 研究，从而拓宽其应用领域，提高市场竞争力。 5 2 实验部分 5 2 1 实验试剂 表5 - 1 主要试剂及规格 t a b 5 - 1r e a g e n t sa n ds p e c i f i c a t i o n 5 l 第五章纽甜复合盐的研究 5 2 2 实验方法 1 纽甜与盐酸复合 称取5 9 的纽甜溶解于3 0 m l 水中，待完全溶解后，缓慢滴加入1 1 m l 的浓盐酸 ( 0 0 1 3 2 m 0