（高分子化学与物理专业论文）海藻酸钠氟硅唑微胶囊的合成、表征及缓释性能研究.pdf

摘要 摘要 本文结合近代农药微胶囊化制备方法，传统小分子单体聚合方法，新型的生物降解 大分子络合法，对用海藻酸钠等生物可降解性大分子作为壁材，对氟硅唑等农药微胶囊 化的缓释性能做了研究。 本文研究工作主要有以下三个方面。首先，对微球的制备手段及特点进行分析，采 用乳化固化法制备微球。考察了壁材的浓度、乳化过程的时间温度、固化过程的时间温 度、机械搅拌速度和机械搅拌时间、表面活性剂的用量和种类、油相和水相的比例等因 素对微球的影响。制备平均粒径o 5 微米的微球。这种微球具有一定的溶胀性，为下一 步制备微胶囊提供优化试验条件。其次，对微胶囊制备手段及特点进行分析，用复相乳 化固化法制备微胶囊。在分析初乳乳化过程和复乳乳化过程以及固化反应过程中的机械 搅拌速度、机械搅拌时间、表面活性剂的种类与用量和溶剂的种类与用量、反应过程中 的温度、固化剂的种类和用量等因素对于微胶囊粒径影响的基础上，给出最佳制备方案。 得到了平均粒径在o 2 o 8 微米左右的海藻酸钠氟硅唑微胶囊。这种微胶囊具有一定的 缓释性能，能在l o 天内保持基本均一的释放速度，并且能够保证适当的浓度。最后， 对微胶囊的缓释性能进行调节分析，采用多次固化方法提高微胶囊的缓释性能。根据微 胶囊的缓释机理分析了对芯材缓释性能的因素，主要有固化剂的种类和用量、固化方法、 以及微胶囊粒径的大小等因素。制备的氟硅唑海藻酸钠微胶囊的粒径在2 o 8 0 微米， 包埋率达到6 0 ，能够保持稳定的释放速率。 生物降解型壁材制备的农药微胶囊缓释剂是一种比较新的技术，与传统的农药制剂 和不能够生物降解的单体聚合壁材微胶囊相比具有明显的优点。 关键词微胶囊氟硅唑缓释乳化海藻酸钠 a b s t r a c t a b s t r a c t t 1 1 i sp 印e rd i s c l i s s e dt l l ep r e p a r a t i o no ff l u s i l a z o l e d i u ma l 西i l a = t e 而c r o c a p s i l l ea n d s n l d i e so ns u s t a j n e dr e l e a s e ，觚d 锄的d u c e da l lm el a t t e r - d a yk m d so fp r e p 删i o no f l i l i c r o c 印s u l e ，f o re x a i l l p l e t r a d i t i o n a lm o l e c u l em o n o m e rp o l y m e r i z a t i o na n dl a t t e r d a y b i o d e 擎a d a t i o nm a c r o l n o l e c u l e 捌c a lc o m p l e x a 芏i o n t 址sp a p e rc o n t 觚啮t l l r c ep a r t s f i r s t l y ，也em i c r 0s p l l e r ew a sp r e p a r e db ye m u l s i f i c a t i o n a 1 1 dt h ec h a r a c t e r i s t i co ft 1 1 em i c r os p h e r ep r e p 删o nm e t l l o dw a sd i s c u s s e d s e v e r a lf a c t o r s 强c t t h em i c r 0s p h e r ew 舔s t u d i e d t h ef a c t 0 玛i l l c l u d et h ec a n c e n t 谢o no fs 0 m u m a 培n 砒e ，t i m e 趾d 钯m p e 阳t u r eo fe m l l l s i f i c a t i o np r o c e s s ，t i r i 抢a n d 咖e m t u r eo fs o l i d i f y m i x i n gv e l o c i 哆趾dm i x i n gt h n e ，d o s a g ea n dt ) ，p eo fs 耐犯ea c t i v ca g e n ta n dp r o p o n i o no f o 厂wa n ds oo n s u c i hm i c r os p 橱eh a sg o o ds w e l l h gp p e r 哆s e c o n d l 弘血em i c r o c a p s u l e 、嬲p r e p a r e db yd u p l i c a t ee n l u l s i f i c a t i o na l l d 也ec h a 隐c 钯r i s t i co fp r e p a r a t i o n 础d 强髑 s t u d i e d t h cc o n c e n n a t i o no fs 0 d i 岫a l 西n a t e ，t i l i l ea n dt e i n p e r a t u r eo fe m u l s i f i c a t i o np r o c e s s ： t i l n c 触dt e m 拼班i n l r eo fs o l i d i 敏m i x i i 塔v e l o c i 锣a n d 面虹i 培缸e ，d o s a g e 黼d 咖eo fs l l r f a c e a c t i v ea g e n ta n dp 哪r t i o no fo 删r o 锄ds o l i d i 轴l ga g c i n tt ) ，p e 舭t 嘟e 腩c tm cs i z e0 f i n i c r o c a p s u l e a n d 吐屺b e s tp r e p a r a t i o ns o l u t i o 璐w e l r e0 b a m d f i i l a l l y ，i n c r e 鼬i n gr e l e a t t 衄ec 觚b e0 b t a i n e db yi r n n t i p l es 0 1 i d i 6 c a t i o nn l e t h o d m e a nd i 锄e t i 潞瑚垮n g 氤i m2 ot 0 8 0p m 觚de n c a p s u l 撕o ny i e l d s 删略啦舫m6 0 t 08 0 w o b t a i n e d s 璐t a i n e dr e l e a w 舔o b s e r v c d ，孤l dc a n 童唧h o i n o g 锄【e o u s 托l e a s e 豫把i nm o r e 也a nl0d a y sa tr o o m t e m p e 均t l 鹏2 5 s om cs l o wm t eo f r e l e 懿e 劬mt h ea l g i l l a t em i c r o c a p s u l ew 淞诧n9 0 0 d 硒 ad e l i v e 巧v e k c l ef o ro i ls o l u b l eg e n l l i c i d en u s i l a z o l e ni s 吼a d v a n c e dt e c h n o l o g ) rt l l a tp r e p a r e dp c s t i c i d ei n i c r o c a p s m eb yb i o d e g 础t i o n m t 嘶a l ，w l l i c hh 嬲s i 嘶f i c 觚t l ya d v 踬吨e sc o n l p a i i n gw i t l l 缸丽i t i o n a lp e s t i c i d ea n d n o n - b i o d e g 删i a b l en l a l 撕a l s 砌w 量l i c he n c 印s u l a t c dp e s t i c i d e k e yw o r d s ：m i c r o c a p s u l e ；f l u s i l a z o l e ；s 潞t 她d 托l e 弱e ；e m u l s i f i c a t i o n ；s o d i u ma l g h 蚍e ； n 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了致谢。 作者签名： 日期：斑酵丘月卫日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密。 ( 请在以上相应方格内打“ ) 作者签名： 导师签名： 日期：迎荭年月l 日 日期：产乒年上月丘日 保护知识产权声明 睇携乙) ，是河北大学化学与环境科学学院的( 二od l ) 届( 离办1 7 移c 易v 布矽怼) 研究生。 本人为获得河北大学吩焉z 砭与学位证书所提交的题目为： 飞否7 专商苍新令一氟疋乞啦亏洲3 、袭锄弋，君够海 的。聚p 黧敷酬耐溉洲觥下 取得的研究成果，研究工作及取得的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的 研究经费资助下完成的。本人完全了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制 定的各项法律、行政法规及河北大学的相关规定。 本人声明如下：本人以任何形式公开和传播科研成果和科研工作时，包括发表的学 术论文、学术交流、科技咨询和科研成果转让等行为时，如果涉及到本论文所包含的研 究内容和研究成果，本人将征得指导教师( 幸勿初风教授) 和河北大学的书面同意 声眠签名c 章，肄弓亏 日期：护时7 杉 第l 章绪论 第1 章绪论 1 1 前言 综观国内外农药剂型发展的趋势，农药剂型正朝着水基性、粒状、缓释、多功能和 省力化的方向发展。传统的农药剂型主要有粉剂、乳油、乳剂、浓乳剂、可湿性粉剂、 微乳剂、颗粒剂、种衣剂、悬浮乳剂等，其中以乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂为主 要的剂型仍然占据着我国农药市场的主要份额。乳油剂型占全部农药的5 0 ，由于乳油 加工中使用有害的甲苯、二甲苯及氟罩昂，每年向环境中投入有害物质达到2 0 万吨以 上。粉剂的生产中出现粉尘漂移，影响人们的身体健康，而且带来经济损失。农药工业 的可持续发展也不能只是依靠高效低毒的农药来解决，应该解决农药的剂型，否则无论 农药的性能如何的优良也避免不了巨大的浪费和危害。所以，新农药剂型的发展方向应 该是降低毒性，提高安全性，减少污染，减轻对作物的危害性，节约能源提高利用率【h 7 1 。 而农药微胶囊剂正是当前农药新剂型中技术含量最高，最具开发前景的一种剂型。但是， 传统的微胶囊农药的壁材大部分采用不能够生物降解的聚脲、聚酯等合成聚合物，不能 够在环境中生物降解，必然会对环境造成新的污染。以天然高分子材料和半合成高分子 材料为壁材的微胶囊能够在环境中生物降解，解决了传统微胶囊的弊端，越来越受到人 们的广泛关注【引。 1 2 微胶囊农药的研究现状 微胶囊农药是以高分子材料作为囊壁或囊膜，通过化学、物理或物理化学的方法， 将作为囊心的农药活性物质包裹起来，形成一种具有半渗透性囊膜的微型胶囊，直径几 微米至几百微米。2 0 世纪5 0 年代，威斯康星( w i s c o n s i n ) 大学的d e w 证s t e r 改进了 药物总包衣过程。他采用一种巧妙的机械微胶囊化方法，即利用流化床和一个干燥鼓， 把悬浮在空气中的细粉包裹。1 9 4 9 年他为此提出了专利申请。美国国家现金出纳公司 ( n c r ) 的b k g r e e i l 在1 9 5 4 年成功的发明了凝胶微胶囊法，这是微胶囊的化学制备 技术的起始年代。这种方法具有划时代的意义，首次使液体材料微胶囊化。并且由n c r 公司最先使该技术工业化。把隐色染料微胶囊化后，涂在无色的纸上，成功的生产出了 河北大学理学硕十学位论文 无污染的复写纸，即压敏( 或称无碳) 复写纸。6 0 年代，利用相分离技术将物质包裹于 高分子材料中，制成了能定时释放的微胶囊，推动了微胶囊技术研究的发展。而后西欧、 日本等国家在这方面进行了大量的研究，在一些理论问题上取得了突破，并将微胶囊技 术的应用领域拓宽到医药、农药、日化、感光材料、食品、生物制品等领域，使微胶囊 技术在7 0 年代中期得到迅猛发剧9 1 0 1 。近年来，已在医学、药物、兽药、农药、染料、 颜料、涂料、食品、日用化学品、生物制品、胶粘剂、高分子材料、肥料等诸多领域得 到了广泛的应用。目前，关于微胶囊方面的文献每年以数以千计的速度增加。运用此技 术使许多传统产品具有了新的功能。国际上已将微胶囊技术列为2 1 世纪重点研究开发 的高新技术。 微胶囊的囊壁材料一般为天然高分子材料、高分子合成材料和天然高分子改性的材 料，天然高分子材料和部分的高分子合成材料都能够生物降解，从而微胶囊的残留物和 分解物对环境是友好无毒的。一种材料能否作为微胶囊的壁材就看它是否具有一定的成 膜性，且在常温下是否比较稳定【l i 6 1 】。 天然高分子材料中能够作为微胶囊壁材的种类很多，这类材料具有无毒、成膜性好、 稳定性好等优点，但是机械强度差，原料质量不稳定。主要有蛋白质类如明胶、骨胶、 纤维蛋白原、血红蛋白及氨基酸，植物胶类如树胶、阿拉伯树胶、琼脂、鹿角胶。蜡类 如石蜡、松香、蜂蜡等，还有现在被广泛用作生物微胶囊的海藻酸盐类和壳聚糖类。半 合成高分子材料主要是纤维素类如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维 素、纤维素醋酸酞酸酯等，其优点是毒性小，粘度大，成盐后溶解度增加，缺点是不耐 高温，耐酸性差，易水解，使用时需临时配制。合成高分子材料种类很多，如均聚物类、 缩聚物类和共聚物类等。常用的有丙烯酸树脂、环氧树脂、脲醛树脂、聚乙烯基吡咯烷 酮、聚酯、聚苯乙烯、聚氨醋、聚乙烯醇、聚乙烯酰胺及聚丙烯酰胺等。对于包囊具 有生物活性的壁材来说，主要有聚赖氨酸海藻酸钠微胶囊、羧甲基纤维素海藻酸钙 微胶囊、脱乙酰基丁酯海藻酸钠微胶囊、聚赖氨酸脱乙酰基丁酯海藻酸钠双层膜 微胶囊、脱乙酰基丁酯羧甲基纤维素微胶囊、甲基丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲醋共聚 物微胶囊、海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠( a p a ) 微胶囊等，其中应用最广和技术相 对成熟的是a p a 微胶囊，其他尚处于研究阶段。但是微胶囊的囊壁材料大部分是，三 聚氰胺脲树脂、聚脲、聚氨基甲酸酯、聚酰胺聚脲、明胶阿拉伯胶掣1 3 】。 2 第1 章绪论 微胶囊按用途主要可分为： 广缓释型微胶囊 卜| 压敏型微股囊 微胶囊的分类( 按用途) 一卜热敏型微胶囊 卜光敏型微胶囊 k 热膨胀型微胶囊 图l 。1 微胶囊的分类 缓释型微胶囊，该微胶囊的囊壁对芯材来说相当于半透膜，在压力差或浓度差存在 的条件下，可使芯材缓慢透过，以延长芯材物质的作用时间。具体的应用有缓释香料微 胶囊和药物微胶囊。农药微胶囊的作用原理就是微胶囊囊壁的缓释性能。压敏性微胶囊， 该微胶囊中活性物质在受到一定的压力后，囊壁破裂活性物质释放出来和环境发生化学 反应，从而表现出来一定的颜色或者别的现象。具体的应用主要是无碳微胶囊复写纸。 热敏性微胶囊，囊壁在温度改变时会变软或者破裂，活性物质和环境中的物质发生化学 反应，表现出特殊的现象。目前的新用途是成像方面，热显影微胶囊和传统银盐显影相 比对环境要求低，不需要暗室，设备简单操作容易。有时是在温度变化时，囊芯发生分 子重排或者是几何异构而产生颜色的变化。光敏型微胶囊，壁材破裂后芯材中的光敏物 质选择性吸收特定波长的光，发生感光或分子能量跃迁而产生相应的反应或变化。膨胀 型微胶囊，其壁材为热塑性的高气密性物质，而芯材为易挥发的低沸点溶剂，温度高于 溶剂的沸点以后，溶剂蒸发而使胶囊膨胀，冷却后胶囊依旧维持膨胀前的状态。 微胶囊的制备技术可分为三类，即化学法、物理化学法和物理法。如图1 2 所示： 属于化学法的有界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法、气相表面聚合法。 属于物理化学法的有水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液干燥法、溶液蒸发 法、粉末床法。属于物理法的有空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶 胶法、多孔离心法【6 1 。物理方法如喷雾干燥法、流动床法通常不用来制备微胶囊农 药。同样，自由基型聚合型也不适合制备农药。因为一般农药中均含有p 、s 、n 原子 它们都是自由基捕捉剂。而且含有上述原子的化合物在酸、碱介质中一般情况下不稳定。 合成微胶囊农药的首选方法是界面聚合。因为此法可使活性成分被聚合物完全包 覆，在很多情况下其释放是通过扩散作用实现的。相分离法和界面聚合法适合于无毒农 药微胶囊的合成。而可以生产生物农药的方法只有相分离法。因为生物活性成分不可能 3 河北大学理学硕十学位论文 广塌包法 卜_ 空气悬浮成膜法 卜颂雾法 呻结络合法 相乳液法) 法 广嵴两聚合法 h 位聚合法 孔一凝固浴法 图1 2 微胶囊的制备方法分类 穿透任何其它方法合成的密封层【7 】。 界面聚合法：界面聚合是两种带不同活性基团的单体分别溶于两种互不相容的溶剂 中。当一种溶液分散到另一种溶液中时，在两种溶液的界面上形成了一层聚合物膜。常 用的活性单体有多元醇、多元胺、多元酚和多元酰氯、多异氰酸酯等。其中，多元醇、 多元胺和多元酚可溶于水相。多元酰氯和多异氰酸酯则可溶于有机溶剂( 油) 相。反应 后分别形成聚酰胺、聚酯、聚脲或聚氨酯。其中聚酰胺、聚酯、聚脲、聚苯乙烯、聚丙 烯酸酯作壁材的微胶囊致密性较好【1 4 l 。如果被包裹物是亲油性的，应将被包裹物和油溶 性单体先溶于有机溶剂。然后将此溶液在水中分散成为很小的液滴。然后，在不断搅拌 下往水相中加入含有水溶性单体的水溶液。于是在液滴表面上很快生成一层很薄的聚合 物膜。经沉淀、过滤和干燥后，便得到包有液滴的微胶囊。如果被包裹的是水溶性物， 则整个过程正好与上述方法相反。界面聚合法制备微胶囊要求被包裹物能耐酸碱性，并 且不能与单体发生反应。此外，包入微胶囊中的微量多余单体的去除也是必须认真对待 的技术问题。界面聚合法所得微胶囊的囊壁很薄，约为o 0 0 l 0 0 1 l 微米。被包裹物渗 透性较好。颗粒直径o 0 0 l 1 o 毫米。粒径大小可通过搅拌速度来调节。唐进根，朱正 4 第1 章绪论 昌等人用内部界面聚合的方法以氰戊菊醋一马拉硫磷、敌敌畏马拉硫磷混合物作为活性 成分成功制备了混合性2 1 的灭杀毙和3 0 的敌敌畏一马拉硫磷微胶囊剂【i5 1 。以多官能 团异氰酸酯为单体制备地虫硫磷微囊剂，在水中的分散性非常好，在显微镜下可以观察 到胶囊颗粒都是分散的，囊壁含量约为2 6 【1 6 1 。以氨基塑料为单体制备茵达灭微囊剂【1 6 1 ， h o n g 和p a r k 以1 o ( 重量) p v a 作保护胶体的水溶液中，加入作壁材的甲苯二异氰酸 酯( t d i ) 和异佛尔酮二异氰酸酯( i p d i ) 及芯材，剧烈搅拌形成油水乳液。加入重 量分数为o 5 的p v a 溶液以防止乳化颗粒的凝聚，加热反应2 h 后，处理得聚脲微胶囊。 实验表明当t d t i 和i p d i 的比例变化时，胶囊的大小、粒度分布和热稳定性均不同。m d i 的活性相对弱些单独用其制备的微胶囊表面规则、粒度分布窄且热稳定性高。h o n g 和 p 酞还用t d i 与不同结构的二元胺、二元醇制备出的聚脲、聚氨酯微胶囊。也表明了因 反应的机制和化学参数不同，产物的性能有所差异。m a l ( i n 0 等用自制的带有胺基的四 种不同共聚物，分别与对苯二甲酰氯在水油的界面反应，得四种不同的水凝胶微胶囊。 实验发现囊壁具有双层结构，外层带负电荷，内层带正电荷。还表明由于壁膜的不对称 结构，导致了电荷的不均匀分布，且壁膜的溶胀性取决于所用分散介质的介电常数。 l 撕o n o v a 等将不同量q 一淀粉酶和牛血清蛋白溶解在缓冲液中，加入s p a j l 8 0 、环己烷 搅拌乳化，再加入含有对苯二酰氯的氯仿溶液搅拌3 0 m i i l 洗涤后得到微胶囊【l7 1 。 原位聚合法【1 8 1 9 2 0 】：所谓原位聚合法，就是单体、引发剂或催化剂以原位处于同一 介质中，然后向介质中加入单体的非溶剂，使单体沉积在原位颗粒表面上，并引发聚合， 形成微胶囊。也可将上述溶液分散在另一不溶性介质中，并使其聚合。在聚合过程中， 生成的聚合物不溶于溶液，从原位液滴内部向液滴表面沉积成膜，形成微胶囊。原位聚 合法要求被包裹物可溶于介质中，而聚合物则不溶解。因此，其适用面相当广泛，任何 气态、液态，水溶性和油溶性的单体均可适用，甚至可用低分子量聚合物、预缩聚物代 替单体。为了使被包裹物分散均匀，在介质中还常加入表面活性剂，如阿拉伯树胶、纤 维素衍生物、聚乙烯醇、二氧化硅胶体等作为保护胶体。冷阳等人认为应用定位聚合工 艺，可以产生不对称囊壁，由较厚的海绵状内层撑托起薄薄的致密的外层膜【5 】。戴杜雁 和张万长等人以三聚氰胺一甲醛预聚物和邻苯二甲酸二甲酯为原料研究了原位聚合法 制备微胶囊的工艺条件和影响微胶囊粒径大小、分布及释放性能的各种因素。实验结果 表明乳化分散剂用量的增加，搅伴速度和搅拌时间的增加，微胶囊粒径变小，粒径分布 河北大学理学硕十学位论文 变窄。聚合反应速率增大，交联密度低，则孔隙率大，释放速率快。而壁膜厚度增大， 则其释放速率减慢【2 。罗艳、陈水林通过原位聚合法对分散染料进行胶囊化，以蜜胺树 脂微原料通过调节温度实现了单层造壁和双层造壁的方法制备了微胶囊染料。而后选用 乙醇作为萃取剂，对分散染料微胶囊进行萃取，并采用分光光度法测定萃取液的吸光度， 从而获得分散染料微胶囊的缓释扩散性能实验。结果表明，染料类型、染料所含助剂、 系统调节剂及壁材用量对最终分散染料微胶囊的缓释扩散性能都产生影响【2 2 1 。周菁、付 仁春等使用原位聚合法制备了拟除虫菊醋微胶囊，并且研究了微胶囊特性的测量方法及 改变部分实验条件，如加入酸的速度、搅拌速度对微胶囊粒径的影响，芯壁比对微胶囊 壁膜厚度的影响。由此确定了制备农药微胶囊的最佳实验条件【2 3 】。甄朝晖、陈中豪以苯 乙烯马来酸酐的共聚物树脂作为乳化剂，研究了其对形成蜜胺甲醛树脂微胶囊的乳化和 成囊的作用机理。结果表明：乳化剂用量和p h 值对微胶囊制备的成囊性和z e t a 电位 有至关重要的作用，直接影响微胶囊制备的成功以及胶囊粒子的平均粒度和粒径分布。 乳化形成双电层结构。乳化剂的作用主要是乳化稳定和电荷效应，使壁材在芯材液滴表 面进行有效的缩聚反应并抑制其在水相中的副反应【2 4 1 。 锐孔聚合法：锐孔法是因聚合物的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合 物溶解形成溶液，固化时聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。因为大多数固化反应即聚合物 的沉淀作用，是在瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂 中之前预先成型，锐孔法可满足这种要求，这也是该法的由来。锐孔法可采用能溶于水 或有机溶剂的聚合物作壁材。其固化通常是采用加入固化剂或热凝聚来完成，也可利用 带有不同电荷的聚合物络合来实现。近来，多采用无毒且具有生物活性的壳聚糖阳离子 与带有负电荷的多酶糖如海藻酸盐，羧甲基纤维素、硫酸软骨素、透明质酸等络合来形 成囊壁。锐孔法常应用于药物和食品工业。锐孔法可采用能溶于水或有机溶剂的聚合物 作壁材，通常加入固化剂或采用热凝聚，也可利用带有不同电荷的聚合物络合实现固化。 c h a j l g 等将一种鼠的免疫细胞与质量分数1 5 0 藻酸盐溶液混合后，用2 3 g 的针管挤压 到质量分数1 5 c a c l 2 溶液中形成胶囊，先在质量分数1 1 c a c l 2 溶液中固化4 m i n 。 然后转移到光敏性的聚l 一赖氨酸溶液中固化9 m i n ，洗涤，柠檬酸钠处理后再次洗涤用 4 0 0 w 高压水银灯固化4 分钟得微胶囊。该过程未使用有机溶剂且所得胶囊的机械强度 提高很大，故特别适用十对紫外光敏感的生物活性体的包裂2 5 2 9 】。专利中有用生物可降 6 第1 章绪论 解的聚合物对活性物质进行包囊的报道。其操作过程包括：将可降解的聚合物溶解在有 机溶剂中：活性物质分散在有机相中或将其乳化；把分散液或乳液用锐孔装置加到聚乙 二醇溶液中，使胶囊析出。该法具有以下优点：没有使用大量的有机溶剂；不需高速搅 拌，这对敏感性物质是有利的；方法简单，所得胶囊的粒径较小；没有使用p v a 和其 它的表而活性剂。 溶液干燥法：就是使被包裹物溶液与聚合物溶液形成乳液，再将这种乳液分散于水 或挥发性溶剂中，形成复合乳液。然后通过加热、减压、萃取、冷冻等方法除去溶解聚 合物的溶剂，则聚合物沉积于被包裹物表面，形成微胶囊。根据介质的不同，此法又可 分为水中干燥法和油中干燥法两种方法。前者是制备水溶性包裹物的最常见方法。它比 界面聚合法优越之处在于它避免了单体与包裹物的直接接触。不会由于中单体残留而引 起毒性，也不必担心单体与包裹物发生反应而使包裹物变性。因此，对那些容易失去活 性和变性的包裹物( 如酶制剂、血红蛋白等) 尤为合适。水中干燥法的具体实施过程为： 先将含有被包覆物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性剂( 如司盘型乳化剂) 的有机 溶液中，形成油包水( w o ) 型乳液，再将这种乳液分散到含有稳定剂( 如明胶、聚乙 烯醇、吐温型乳化剂等) 的水中，形成复合乳液( w o 八v ) 。然后通过加热、减压或萃 取等方法除去溶解聚合物的有机溶剂。于是在被包裹物颗粒表面形成一层很薄的聚合物 膜。陈建海等人用溶剂蒸发法制各了以新型生物可降解材料聚丁基丁酸酯为载体、以安 定为模药的缓释微球，讨论了药物与载体之比对药物含量与包封率的影响，以及制备微 球条件对药物释放性能的影响。微球平均粒径为3 0 4 0 微米，粒径分布在1 1 5 之间， 最大载药量为1 9 5 l ，最高包封率为6 7 1 1 体外累积释放曲线呈“两相”释放特征并 伴随初始的“突释效应 。扫描电镜观察微球表面呈皱缩表观形态，结构微球内部横断 面具有孔道与孔洞，在4 与室温( 2 0 2 5 ) 条件下密封，避光环境下性质稳定【3 0 】。 陈建海等人以生物可降解材料聚羟基丁酸酯一羟基戊酸酯共聚物( p i h b v ) 与天然明胶 ( g e l ) 为基材，以安定( d z p ) 原药为模药，分别采用。胱、w o 脚、o 脚o 的单乳 化与双乳化溶剂蒸发法技术，制得3 种不同结构形态微粒( 微球与微囊) ，微粒平均粒 径为3 0 4 0 岬用扫描电镜观察了3 种类型微粒内部与外部不同结构形态，测试了3 种 类型微粒释药性能，分析了微粒结构形态对其控释性能的影响【3 1 1 。 喷雾干燥法：是把杀虫剂有效成分分散在囊壁材料溶液中，然后将它在适宜的环境 7 河北大学理学硕十学位论文 中喷雾形成胶囊，介质可以是水或有机溶剂。也可将相分离法制得的微胶囊分散液，经 喷雾干燥成微胶囊粉末。壁材的性质是影响微胶囊特性的至关重要的因素。喷雾干燥法 使用的壁材，应具有高度的溶解性，优良有乳化性、成膜和干燥性，且其浓溶液应是低 粘度的。喷雾干燥法得到的微胶囊一般都具有良好的水溶性，因此环境湿度对储存的影 响尤为突出。喷雾干燥法得到的微胶囊在储存中易吸收水分的主要是囊壁，囊壁吸收了 过量的水分后，它的结构被破坏，芯材被暴露在外【1 4 1 。 凝聚法：又称相分离法。可分为单凝聚法和复凝聚法。前者是指将聚合物溶于适当 的介质( 水或有机溶剂) ，并将杀虫有效成分分散于介质中，再加人凝聚剂，使聚合物 凝聚成微胶囊。复凝聚法是利用两种带有相反电荷的高分子化合物，在一定条件下使化 合物沉积在杀虫有效成分周围，形成微胶囊常用的包裹( 囊材) 有阿拉伯或明胶或甲基 纤维素等。凝聚剂有乙醇、丙酮、硫酸钠等亲水性电介质及淀粉等大分子化合物。制作 过程中，加入防粘剂会减少微胶囊之间的粘连，随其用量增加，这种效果更加明显。 凝聚法制备的农药微胶囊产品通常是基体型。这一方法仅适用于合成无毒或生物农 药，因为这种基体型胶囊不能有效降低产品的毒性。但值得一提的是可以对该方法制备 的药剂进行研磨，因为在多数情况下，活性成分是被吸附在聚合物基体的表面或内部的。 相分离法制备微胶囊常用的聚合物有羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、聚丙烯 酸酯、聚苯乙烯磺酸钠、明胶一阿拉伯树胶与乙基纤维素组成的体系等。 凝聚法技术中，作为活性成分的囊芯分散在含有壁材的溶液中，通过机械搅拌等方 法形成细小微粒的分散体系。然后通过改变温度、p h 值，加入电解质无机盐，加入壁 材的非溶剂，或者以上方法相结合使连续相发生相分离，形成两个新相，即聚合物丰富 相和聚合物缺乏相。聚合物丰富相自发聚集于囊芯表面并逐渐把囊芯包覆。凝聚法按凝 聚方式可以分为简单凝聚，复合凝聚或盐析凝聚。当高分子水溶液中加入能与水混溶的 非溶剂时发生简单凝聚，分离形成聚合物丰富相。简单凝聚体系的典型例子是溶于水的 水溶胶。但由于该体系难以控制因此很少有实际应用。当两种带有相反电荷的高分子水 溶液相遇时由于电荷中和发生复合凝聚。通过复合凝聚作用制备微胶囊包括以下三个步 骤：第一步是芯材均匀分散在聚电解质水溶液中；第二步是通过添加带相反电荷的第二 种聚电解质的水溶液，使芯材周围形成沉淀；第三步是复合凝聚层凝固硬化。已被广泛 应用的是用带正电荷的白明胶溶液( p h o o o ，凝聚相也会在药物表面上润湿、铺展。当药物表面粗糙并升高温度时， 由于界面能大而凝聚相粘度降低，被凝聚相润湿的药物表面上0 角会进一步降低，可促 进凝聚囊的形成。如果作为囊心物的药物过分亲水则易被水包裹，只存在于水相中而不 能混悬于凝聚相中成囊，如淀粉或硅胶作囊心物都因过分亲水而不能成囊。如药物过分 疏水，因凝聚相中含大量的水，使药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中， 也不能成囊，如双炔失碳酯，但加入司盘2 0 可适当增大双炔失碳酯的亲水性，则可以 成囊。药物的亲水性适当，如非那西丁可包囊，但加入聚山梨酯8 0 后，使药物亲水性 过大，因此不能成囊。 复凝聚法是使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且 与囊心物凝聚成囊的方法。可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶( 或c m c 或c a p 等多糖) 、 海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。 将明胶溶液p h 值从等电点以上调至等电点以下使之带正电( p h 4 o 4 5 ) ，而阿拉 伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握。适合于难溶性药物的微囊化， 复凝聚法的工艺流程如下： 河北人学理学硕十学位论文 固体或液体药物2 5 5 明胶与2 5 5 阿拉伯胶溶液 l 混悬液或乳状液 5 肚5 5 i 5 醋酸溶液 凝聚囊 3 叫o 的水l用量为成囊系统的l 3 倍 沉降囊 1 0 以下l 3 7 甲醛溶液( 用2 0 n a o h 调p h 至8 9 ) 固化囊 l水洗至无甲醛 微囊 l 制剂 复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到微囊。但药物表面都必须 被囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。 因此可根据药物性质适当加入润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温 度或加水稀释等，以保证囊的形状良好。 溶剂非溶剂法，是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂( 非溶剂) ，引起相分 离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂和非溶剂的组合见表2 1 。药物可以是 固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机 溶剂溶解，疏水性药物可与囊材混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊 材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度而从溶液中分离、滤过， 除去有机溶剂即得微囊。 1 4 第2 章海藻酸钠微胶囊的合成原理 表2 1 常用囊材的溶剂、非溶剂 囊材溶剂非溶剂 乙基纤维素 四氯化碳( 或苯) 石油醚 苄基纤维素三氯乙烯 丙醇 醋酸纤维素丁酯丁酮异丙醚 聚氯乙烯 四氢呋喃( 或环己烷)水( 或乙二醇) 聚乙烯二甲苯正己烷 聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇 苯乙烯马来酸共聚物乙醇醋酸乙酯 如制备促肝细胞生长素微囊，将该药物的浓溶液分散在液状石蜡中，与乳化剂及 c a p ( 丙酮和乙醇溶解) 搅拌乳化。加入氯仿( 非溶剂) 析出后，离心、用乙醚洗涤、干燥， 即得类白色粉末状微囊。平均粒径1 2 7 p m ，载药量2 9 7 。药物的包封产率可达9 5 7 。 液中干燥法，从乳状液中除去分散相挥发件溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法 ( i n 1 i q u i dd r y i n 曲，亦有人称为溶剂挥发法。 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程( 两液相之间) 和溶剂蒸 发过程( 液相和气相之间) 。按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者 应用o 侧、驯o 及o o 型( 如乙腈液状石蜡、丙酮液状石蜡等) 乳状液，复乳法 应用w o 厂w 或o ，w o 型复乳。它们都要先制备囊材的溶液，乳化后囊材溶液处于乳状 液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃 取过程无法实现。连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂亦能溶解药物，则制 得的是微球，否则得到的是微囊。 囊材的溶剂与水不易混溶，多用水作连续相，加入亲水性乳化剂( 如极性的多元醇) ， 制成o 刖型乳状液；亦可用高沸点的非极性液体如液状石蜡作连续相，制成o o 型乳 状液。如囊材的溶剂能与水混溶，则连续相可用液状石蜡，加入油溶性乳化剂( 如司盘 8 0 或8 5 ) ，制成w o 型乳状液。根据以上连续相的不同，又可分别称为水中干燥法及 油中干燥法。 用o 厢型乳浊液的连续干燥法，所得微囊表面常含药物的微晶体。但如果控制干 燥速率，使初步干燥的微囊换纯水迅速萃取形成硬膜再继续干燥，即可得满意的微囊， 1 5 河北大学理学硕十学位论文 称间歇干燥法。连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，不宜制作水溶性药物的微囊， 因其中的药物易进入水相而降低包封产率和载药量，可不用水而改用o o 型乳浊液。用 o o 型乳浊液药物仍可能在微粒表面形成微晶体，或有药物进入连续相微囊不是流动性 好的粉末。 复乳法可克服以上缺点。常用w o 胱型复乳法的工艺流程如下： 囊材的有机溶剂溶液( 含亲油性乳化剂)药物水溶液( 含增稠剂) l 、0 型乳浊液 冷却( 1 5 ) 以增大水相粘度 l 加含亲水性乳化剂的水作连续相 、驯。刖型复乳 l蒸发除去材料的溶剂、分离、干燥 微囊 以阿拉伯胶和e c 为囊材，以复乳法制备微囊时，可将阿拉伯胶水溶液分散在含e c 的乙酸乙酯有机相中形成w o 型乳浊液，阿拉伯胶与e c 在分散相和连续相的界面分别 形成两层吸附膜，见示意图2 2 ( a ) ，乳浊液进一步与阿拉伯胶溶液乳化，形成w o 例 型复乳，出现新的水油界面，阿拉伯胶与e c 再一次形成两层吸附膜，如图2 2 ( b ) 。透 析除去内、外e c 膜之间的乙酸乙酯有机溶剂，滤过，得内外层都是阿拉伯胶膜、中间 是e c 膜的三层膜的微囊，其粒径在5 0 m 以下。如图2 2 1 6 第2 章海藻酸钠微胶囊的合成原理 鬻帕氛囊 孵投镌麓 御氛蔫 t 兰象曩一 图2 2w o 厂w 型微囊示意图 乳化一固化法是制备生物降解性高分子、天然高分子微胶囊最常用的方法。先用各 种乳化剂方法制备成、w o 、o 厂w 、w 0 厂w 、o 厂w o 型乳液，然后用除去溶剂的方法使分 散相固化而得到微胶囊。除去溶剂的方法包括溶剂蒸发法、溶剂抽提法以及溶剂扩散法 等，也可以用物理和化学交联等方法使液滴固化。 内包物和聚合物均为疏水性物质时，一般采用。脶型乳液，将聚合物和内包物溶于 溶剂后，使其分散于水相制成o 侧型乳液，然后通过减压抽空等方式抽去有机溶剂， 得到微胶囊。常用的聚合物材料有聚乳酸、乳酸与乙醇酸的共聚物、聚( 一己内酯) 等，也有用p m m a 、聚丙烯酸以及与疏水性单体与聚甲基丙烯酸一2 一羟基乙酯等的聚 合物。常用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、己烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯等。溶剂一般沸 点较低，容易出去。乳化固化示意图如图2 3 所示： 聚裔物溶液 脂溶健筠物 除去溶剃 以w 型虢漓 载弱徽球 图2 3 内包物和聚合物均为疏水性 内包物和聚合物均为亲水性物质时，一般采用w o 型乳液，将聚合将聚合物和内包物 1 7 河北人学理学硕十学位论文 溶于水后，使其分散于油相制成o 脚型乳液物，然后蒸去水分或者通过对聚合物交联 或者升温固化等方式得到微胶囊。常用的水溶性高分子有壳聚糖、 海藻酸钠、聚氨基酸、白蛋白等。乳化固化示意图如图2 4 所示 聚螽物水溶液 水溶摊筠物 黛联 w 膨戮艘滴簸筋微朦 图2 4 内包物和聚合物均为 内包物为水溶性聚合物为疏水性物质时，一般采用w i o 佻、o l 删0 2 型乳液，将 亲水性内包物的水溶液与疏水性的聚合物溶液共混制成w i o 型初乳后，再将初乳与外 水相混合制备成w i o 眺型复乳，然后除去溶剂得到微胶囊。乳化固化示意图如图2 5 所示 啦 d y 衣溶性筠物 交联 o l ，w 壁柳乳o i ，w ，0 2 翌鬓乳渡满载麴微爨 图2 5 内包物为水溶性，聚合物为疏水性 除去溶荆 o w l ，( ) 貔韧乳w i 删型麓乳踱漓簸筠徽囊 图2 6 内包物为疏水性，聚合物为水溶性 第2 章海藻酸钠微胶囊的合成原理 溶绷挥发次 亿擘砭联缓 物理交联法 擒热嘲她竣 鼬如滋岛i 舶i 兽i 、谶豫 矿 | 9 【l 热 。删 必矮嚣厦斑鬃滋，筠 物4 ，参麓l 歧缒 致警t 对待绛糊聿| ，瞩 镟 f l 障犬搿放壤膣恢 。擎僦瓣嚣 图2 7 不同聚合物的不同的固化方法 内包物为疏水性聚合物为水溶性物质时，一般采用o l 删0 2 型乳液，将脂溶性内包 物的有机溶液与亲水性的聚合物水溶液共混制成o l 刖型初乳后，再将初乳与外水相混 合制备成o l 删0 2 型复乳，然后蒸去水分或者采用交联、升温固化等方式得到微胶囊。 乳化固化示意图如图2 6 所示： 现已有内源乳化法与外源乳化法制备海藻酸钠微胶囊的研究报道i m 】。内源乳化法 制备微胶囊一般采用复相乳化法以难溶性的钙盐作为钙离子源。在外油相加入油溶性有 机酸或者强酸，利用h + 扩散通过油相进入内水相，使内水相中的难溶性钙盐电离出钙 离子和海藻酸钠交联凝胶。利用难溶性钙盐产生钙离子方法，由于难溶性钙盐的固体颗 粒的尺寸大小限制了微胶囊的尺寸只能停留在某一个尺寸之上。并且，难溶性钙盐的分 散悬浮液相对不稳定容易发生沉降，有机酸或者强酸也容易对被包埋物产生负面影响。 内源法一般都用不溶性盐碳酸钙，碳酸钙释放钙离子的同时也释放了二氧化碳气体，二 氧化碳逸出时会在壁膜上留下孔洞【4 卜4 5 1 。这样的孔洞容易使小分子量的包埋药物泄漏较 快从而使微胶囊失去缓释的功能。外源法一般是单乳化法，是指钙离子从外部进入海藻 酸钠液滴，从外到内逐步进行交联。由于钙离子和海藻酸钠交联反应较快，在液滴表面 立即形成了一层薄而致密的膜。这层致密的膜能够阻碍二价钙离子向海藻酸钠液滴内部 的扩散，使交联反应难以在海藻酸钠液滴内部进一步进行。这样所形成的微胶囊，囊壁 1 9 o o o 河北大学理学硕十学位论文 内侧比较厚而松软，外侧比较薄而致密。所以其强度较小容易破碎，包埋物容易较快的 泄漏。然而无水正丙醇和氯化钙的加物可以溶在解外油相液体石蜡中，控制无水氯化钙 在正丙醇的浓度，使其加合物能在海藻酸钠水相中充分的扩散，使钙离子能够进入海藻 酸钠液滴的内部，从而在正丙醇除去后和海藻酸钠进行交联反应。这样生成的微胶囊的 囊壁内部和外部的结构差异要小的多，壁的内部和外部交联反应程度基本一样。解决了 外源法制备海藻酸钠微胶囊囊壁内外不对称的缺点和内源法制备海藻酸钠微胶囊有孔 洞容易泄漏包埋物的缺点。海藻酸钙凝胶可以在水中溶涨，一些小分子可以缓慢通过凝 胶层和外界进行物质交换。这样由于凝胶膜内外的包埋物的化学势的不同，水分子有进 入微胶囊的趋势，包埋物有透过微胶囊的趋势。所以，微胶囊化的包埋物缓慢释放是可 能的。 2 2 海藻酸钠的交联原理 海藻酸钠是一种多糖类线型天然高分子物质，由p d 一甘露糖醛酸链段( b m a n n u r o i l i ca c i d ) 和q l 一古洛糖醛酸( a l l g u l u r o i l i ca c i d ) 链段1 ，4 交联结构组 成f 3 4 】。海藻酸盐存在于褐藻类中，是组成细胞膜的主要成分。海藻胶包括水不溶性的海 藻酸以及各种水溶性的和水不溶性的海藻酸盐，如海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙等。 目前市场上销售的褐藻胶主要是海藻酸钠。海藻酸钠的分子量在3 2 0 0 0 2 5 0 0 0 0 ，不溶 于乙醇、乙醚、氯仿和酸( p h c s 时， 药物释放过程伴随着分散相的药物向释放区溶解的过程，因此释放区逐渐增大，在释放 5 3 河北大学理学硕士学位论文 区和未释区会产生明显的分界面，又称移动界面。释放过程简示于图6 6 所示： 药物释鼓方向 1 未释放区2 已释放区 3 混合药膜4 扩