（化学工程专业论文）联苯甲酸同分异构体的分离研究.pdf

中文摘要 石家庄炼油化工股份有限公司甲苯氧化生产苯甲酸单元会产生大量的3 联 苯甲酸和4 联苯甲酸混合物，两者在有机合成、石油化工、材料化学等方面均有 较高的应用价值。特别是4 联苯甲酸，可以作为极谱分析试剂和有机合成的中间 体，具有可观的经济价值。然而以混合物形式存在的联苯甲酸利用价值有限，而 且它们的大量排放会给环境造成巨大的压力。本文的研究目的是探索出一种合理 可行的方法，实现3 联苯甲酸和4 联苯甲酸的分离提纯。 本文先根据3 联苯甲酸和4 联苯甲酸的性质差别，对一系列常用现代分离 方法进行筛选，主要探索了反应分离法和包结分离法的可行性。研究表明：反应 分离法可行性差，引入的反应剂不仅可与4 联苯甲酸发生反应，而且还可与3 联苯甲酸反应，羧化反应多位置的取代使待分离体系更加复杂，分离更加困难； 而利用b 环糊精包结分离联苯甲酸同分异构体效果明显，可以成功将4 联苯甲 酸从联苯甲酸混合物中分离出来。 鉴于b 环糊精对4 联苯甲酸的包结具有选择性，所以本论文对分离条件进 行了重点考察，分别研究了加热温度、搅拌时间、包结时间、物料配比对分离结 果的影响，最后确定搅拌时间为2 h 3 0 m i n ，加热温度控制在6 0 - - - - 7 0 时较为合适。 随后，通过设计正交试验，确立了分离的主要影响因素：p 环糊精与联苯甲酸的 物料配比，并且选择出最佳分离条件：当p 环糊精与联苯甲酸原料的摩尔物料比 为l ：2 ，加热温度为6 0 ，搅拌时间为2 h 3 0 m i n ，包结时间为2 d a y s 时，分离 效果最佳，4 联苯甲酸的收率可达3 5 4 7 ，而纯度可达9 9 以上。 利用d s c 差示扫描量热法、瓜光谱法、1 h n m r 法对包结分离所得产物及 其包结物进行表征，证实所得产物即为4 联苯甲酸，同时也证明了包结过程中生 成了4 联苯甲酸和b 环糊精的包结物。 此外，还利用u v 二v i s 光谱法分析了d 环糊精与联苯甲酸的包结过程，结果 表明：p 环糊精对不同的联苯甲酸的包结存在优先选择性，所以分离条件的确定 是包结分离法成功实施的关键。 关键词：p 环糊精联苯甲酸包结分离法 a b s t r a c t am i x t u r eo f3 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i da n d4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i dw i l lb e a b u n d a n t l yp r o d u c e di nt h ep r o c e s s i n go fb e n z o i ca c i dm a n u f a c t u r ei ns h i j i a z h u a n g r e f i n i n g & c h e m i c a lc o l t d w h i c hp r o d u c e sb e n z o i ca c i db yo x i d a t i n gt o l u e n e b o t ho ft h e mh a v eh i g hv a l u ei no r g a n i cs y n t h e s i s ，p e t r o c h e m i c a li n d u s t r y ，m a t e r i a l s c h e m i s t r ya n ds oo n e s p e c i a l l y4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d ，i ti sw i d e l yu s e da s p o l a r o g r a p h i ca n a l y s i sr e g e n ta n do r g a n i cs y n t h e s i si n t e r m e d i a t e t h ee c o n o m i cv a l u ei s c o n s i d e r a b l e h o w e v e r , t h ev a l u ei sl i m i t e di ft h e ye x i gi nt h ef o r mo fam i x t u r e f u r t h e r m o r e ，am a s so ft h ed i s c h a r g ew o u l de x e r tg r e a tp r e s s u r eo nt h ee n v i r o n m e n t t h ep u r p o s eo ft h i sd i s s e r t a t i o ni st oe x p l o r ear e a s o n a b l ea n df e a s i b l ew a yt oa c h i e v e t h es e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o no ft h ei s o m e r so f3 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i da n d 4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d a c c o r d i n gt o t h ec h a r a c t e rd i f f e r e n c eo f3 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i da n d 4 一b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d ，as e r i e so ff a m i l i a rm o d e ms e p a r a t i o nm e t h o d sw e r e s c r e e n e d i nt h i sw o r k , t h ef e a s i b i l i t yo fr e a c t i o ns e p a r a t i o nm e t h o da n di n c l u s i o n i s o l a t i o nm e t h o dw e r em a i n l yi n v e s t i g a t e d t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h ef o r m e ri sn o t f e a s i b l e n o to n l yc a nt h ei n d u c e dr e a c t a n tr e a c tw i t h3 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d ，b u t a l s or e a c tw i t h4 一b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d t h em u c hp o s i t i o ns u b s t i t u t i o no ft h e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o nm a k e st h es y s t e mm o r ec o m p l e xa n dt h es e p a r a t i o nm o r e d i f f i c u l t h o w e v e r , t h ei n c l u s i o ni s o l a t i o nm e t h o db yu s i n gi b - c y c l o d e x t r i na sh o s tc a n s e p a r a t et h em i x t u r ee f f e c t i v e l ya n dg e tp u r e4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i da tl a s t w i t hr e s p e c to ft h ei n c l u s i o no fi b - c y c l o d e x t r i nt o4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i di s s e l e c t i v e ，t h es t u d yo fs e p a r a t i o nc o n d i t i o n sw a sl a i dh e a v ys t r e s s ，i n c l u d i n gh e a t i n g t e m p e r a t u r e ，s t i r r i n gt i m e ，i n c l u s i o nt i m ea n dm o l a rr a t i o a tl a s t ，t h es t i r r i n gt i m ew a s r e f i n e da t2 h 3 0 m i na n dt h eh e a t i n gt e m p e r a t u r ew a sc o n t r o l l e da t6 0 7 0 c b y d e s i g n i n gt h eo r t h o g o n a lt a b l e ，i tw a sf o u n dt h a tt h em o l a rr a t i ow a st h em o s ti m p o r t a n t f a c t o r a n dt h eb e s ts e p a r a t i o nc o n d i t i o nw a se s t a b l i s h e d i tw a sd e s c r i b e da sf o l l o w s ： m o l a rr a t i oo f1 3 - c y c l o d e x t r i na n db i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d1 ：2 h e a t i n gt e m p e r a t u r e 6 0 ( 2 ，s t i r r i n gt i m ep e r i o d2 h 3 0 m i n ，a n di n c l u s i o nt i m ep e r i o d2d a y s u n d e rt h i s c o n d i t i o n ，t h es e p a r a t i o nr e s u l ti sb e s t t h ey i e l do f4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i dc a n r e a c ht o3 5 4 7 ，a n dt h ep u r i t yc a nr e a c hm o r et h a n9 9 b o t ho ft h eb i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i dw h i c hw a si s o l a t e da n dt h ei n c l u s i o n c o m p l e xw e r ec h a r a c t e r i z e db yd s c ，i ra n d 1h n m r t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e f i n a lp r o d u c tw a s4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d a tt h es a m et i m e ，t h ei n c l u s i o nc o m p l e x o f4 一b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i da n d1 3 - c y c l o d e x t r i nw a sc o n f i r m e dt ob ep r o d u c e d i na d d i t i o n ，t h ei n c l u s i o np r o c e s so f1 3 - c y c l o d e x t d na n d4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i c a c i dw a sa n a l y z e db yu v - v i s t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o m p l e xp r o c e s so f3 - c y c l o d e x t r i nt ob i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i di ss e l e c t i v e ，s ot h es e p a r a t i o nc o n d i t i o ni s c r i t i c a lt ot h ei n c l u s i o ni s o l a t i o nm e t h o d k e yw o r d s ：1 3 - c y c l o d e x l r i n ，b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d ，i n c l u s i o ni s o l a t i o n m e t h o d 符号说明 符号说明 样品的质量，g 线段的长度 样品的质量百分数 物质l 指定峰的面积 物质2 指定峰的面积 指定质子峰的质子当量 收率 化学位移，p p m 吸光度系数变化值，l t o o l - 1 c m 以 吸光度 吸光度变化值 包结常数，( m o l l ) 以 5 5 爹 一 m ，矿a 以 肼y 6&彳出厨 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁生盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位相彩霞 签字日期：2 夕 年彭月2 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕鲞太堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 一躲确乡莨 签字日期：z 。哆年 ，月2 日 导师签 签字日期：亏年乡月弓日 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 超分子化学中的分子识别 超分子化学是近三十年来发展起来的一门处于化学、生物学、材料科学交汇 点的前沿科学，它涵盖了比分子本身复杂得多的化学物种的化学、物理和生物学 特征。 “超分子”一词早在2 0 世纪3 0 年代已经出现，但在科学界受到重视却是5 0 年 之后了。1 9 6 7 年c j p e d e r s o n 发表了关于冠醚的合成和选择性络合碱金属的报 告，揭示了分子和分子聚集体的形态对化学反应的选择性起着重要作用【l 】；d j c r a m 基于在大环配体与金属或有机分子的络合化学方面的研究，提出了主客体 化学1 2 j ；j m l e h n 模拟蛋白质螺旋结构的自组装体的研究内容，在一定程度上 超越了大环与主客体化学而进入了所谓“分子工程”领域，即在分子水平上，制 造有一定结构的分子聚集体而起到一定的特殊性质的工程，并进一步提出了超分 子化学即“超越分子的化学”的概念。根据l e h n 的观点，“超分子化学是超出单 个分子以外的化学，是由两个或两个以上的分子通过分子间作用力缔合在一起而 具有更高复杂性的有组织的实体”【3 j 。由于他们对“发展和应用有特殊结构和高 选择性的分子”的杰出贡献而共同获得了1 9 8 7 年的n o b e l 化学奖。 分子识别是超分子化学的基础，l e h n 在其诺贝尔奖获奖演讲中指出“分子识 别、转换和传输是超分子物种的基本功能”。所谓分子识别是指主体( 或受体) 对客体( 或底物) 选择性结合并产生某种特定功能的过程降5 1 。它是一个自组织 过程，在生物超分子体系中，如d n a 通过r n a 转录蛋白质合成就是最高水平的组 装体与超分子机器。单纯的结合不是识别，识别是有目标的结合，就像受体是有 结合目标的配体一样，它是通过一系列结构确定的分子间相互作用而组成的模式 识别过程。 互补性( c o m p l e m e n t a r i t y ) 及预组织( p r e o r g a n i z a t i o n ) 是决定分子识别过程的两 个关键原则，前者决定识别过程的选择性，后者决定识别过程的键合能力。底物 与受体的互补性包括空间结构及空间电学特性的互补性。空间结构互补性即“锁 钥关系”和“诱导契合”( i n d u c e df i t ) 。电学特性互补包括氢键形成、静电作用、 7 c 7 【堆积作用、疏水作用等，这些分子间的相互作用力是比较弱的，研究表明， 第一章文献综述 超分子组装体形成的驱动力不是单一的，往往是以某一种力为主，多种作用力相 互协同作用的结果。因此超分子的热力学稳定性不如分子，这要求主体及客体的 键合点和电荷分布能够很好的匹配【6 j 。预组织是指受体与底物分子在识别之前将 受体中容纳底物的环境组织得越好，其溶剂化能力越低，其识别效果越佳，形成 的络合物越稳定。另外，影响分子识别过程的因素还包括：主客体的接触区域、 相互作用位点以及大区域强结合等。 分子识别包括阳离子、阴离子及中性有机、无机或生物分子的识别。其中对 阳离子的识别研究得比较早，事实上，正是从大环配体对碱阳离子的选择性键合 起始研究中出现了并最终变成了分子识别这一领域。中性分子的结合和识别要利 用到静电相互作用、给体受体相互作用，特别是氢键相互作用【7 】。丙二酰二腈等 极性有机分子可以与冠醚和相关配体形成弱的复合物1 8 j 。目前对金属离子的络合 及对具有阳离子特征的分子的络合已进行了广泛的研究，而对阴离子的研究相对 较少。正电荷基团或中性的缺电子基团，可作为阴离子的作用位点，阴离子底物 有其独特的特征，与阳离子比，阴离子很大，它们还具有一系列几何特征：球型 ( 卤化物) ，线型( n 3 。，o c n 等) ，平面型( n 0 3 。，r c 0 2 等) ，四面体型( s 0 4 2 。， c 1 0 4 。，磷酸根等) ，八面体 m ( c m 6 n 。一。 经过几十年的快速发展，在与材料科学、生命科学、信息科学、纳米科学和 技术等其它学科的交叉融合中，超分子化学已发展成了超分子科学，被认为是2 l 世纪新概念和高技术的重要源头之一【n 1 1 】。超分子化学不仅广泛应用于新材料的 开发、信息的传递、催化剂的设计等领域，近年来在分离领域也有突破性的进展。 其中包结分离法利用的就是主体对客体的选择性识别，迅速发展起来的一种新型 现代分离方法。 1 2 包结分离法概述 1 2 1 包结分离法的特点 包结分离( i n c l u s i o ni s o l a t i o n ) 法是8 0 年代由日本化学家t o d a 教授发明的基于 分子识别原理的新型化学分离方法1 12 l 。主体化合物选择地与客体分子形成稳定的 超分子( s u p r a m o l e c u l e ) 化合物，即包结络合物( i n c l u s i o nc o m p l e x ) 析出来，从而实 现对客体的分离1 1 3 - 1 4 。由于包结分离中主体分子与客体分子间不发生任何化学反 应，只是通过分子间作用力如氢键来实现分离，因而主体很容易通过如过柱、溶 剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和循环使用。故包结分离法操作简单，易 于规模生产，具有很高的工业价值l l 引。包结分离法具备以下主要特点： 2 第一章文献综述 ( 1 ) 高度的选择性。主客体要实现包结，首先要求主客体分子的形状、大小、 空间结构的高度匹配，主体只选择与其在空间结构和空间电学性质互补的客体结 合，这就决定了主客体包结的高度选择性。对一些难分离物系，如：同分异构体， 可实现有效分离。 ( 2 ) 分离能耗低。因为主客体是通过分子间的作用力实现包结的，这种分子 间的弱相互作用，大约为共价键的5 1 0 ，所以不需要过多的能量就可实现 包结物的拆分，将被包结的客体提取出来。 ( 3 ) 主体可以循环使用。包结物拆分后所得的主体可以回收，以备下次使用， 所以该法的原料利用率高。 综上所述，包结分离法是一种简单高效、能耗低、排放少的新型现代分离方 法，具有广阔的发展前景。 1 2 2 包结分离法在化学中的应用 1 2 2 1 手性化合物的包结拆分 近年来，手性药物在医药行业中的应用越来越广泛。在目前医药生产中，手 性药物已超过5 0 ，其中有近8 5 - 9 0 的手性药物由于拆分技术上的困难，仍 以外消旋体的形式生产、出售和使用。然而，含手性因素的化学药物对映体在人 体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。美国和日本都对制药业中外 消旋体的批准制定了严格的措施，因此光学纯度手性物质的需求量越来越大，对 手性药物对映体的制备分离研究十分必要i l 引。手性对映体之间的物理化学性质极 其相似、分离较困难，它们只有在手性环境中才能区分【r 丌。目前，国内外对于对 映异构体分离的研究报道比较多，比如：利用色谱法对对映异构体进行分副限1 9 】， 通过将手性选择剂添加到流动相中或者固载到分离柱的表面，选择剂与待分离的 物质生成的非对映异构体在分离体系的各相中表现出不同的性质，导致不同的移 动速度，进而保留时间不同，最终达到最佳分离效果。实际上，色谱分离技术也 是基于主体对客体的分子识别作用，只是色谱法的处理量比较少，且分离费用高。 自超分子化学取得快速发展以来，包结分离法引起了越来越多的化学工作者 的关注，它在对映体分离方面也取得了突破性的进展。t o d a 教授在这方面有着深 入的研究，他合成了一系列具有手性识别能力的主体，探索了最佳分离条件1 2 0 ， 实现了多种对映异构体的分离。t o d a 教授以( 2 3 r ) ( ) 2 ，3 o 异亚丙基1 ，1 ，4 ，4 四( 2 ，甲基苯基) 1 ，2 ，3 ，4 丁四醇( i ) 为光学选择性主体，以( ) 马鞭烯酮( 7 8 e e ) 为客体，结构见图1 - 1 ，将其溶于己烷溶液，在室温下反应1 2 h ，经过一系列的处 理后( ) 马鞭烯酮的光学纯度可以提高至1 1 9 9 e e - ，而若将( i ) 与( + ) 马鞭烯酮混 第一章文献综述 合，却得不到相应的包结物f 2 1 1 。实验表明，光学选择性主体( i ) 对( ) 马鞭烯酮 有选择性包结作用，通过形成包结物，并以晶体的形式沉淀出来，进而实现与( + ) - 马鞭烯酮的分离。 主体( i ) 马鞭烯酮 图l - l 主体( i ) 和马鞭烯酮的结构式 f i g 1 - 1s t r u c t u r eo f h o s t ( i ) a n dv e r b e n o n e 主体( i ) 代表：( 2 r , 3 r ) - ( 一) - 2 ，3 o 异亚丙基- l ，l ，4 ，4 - 四( 2 一甲基苯基) - 1 ，2 ，3 ，4 - 丁四醇 另外，k o i c h it a n a k a 以酒石酸衍生物作为光学选择性主体，以中型尺寸的内 酯作为客体，对对映异构体的分离纯化进行了研究，提高了内酯的光学纯度【2 2 】。 研究表明，利用包结分离法对对映异构体进行分离，寻求合适的光学选择性主体 是关键，光学选择性主体可以为分离提供手性环境，是实现对映体分离的必备条 件。 1 2 2 2 同分异构体的分离 同分异构体广泛存在于有机物中，尽管化学式相同，但是因分子中官能团的 种类、位置等的不同，互为同分异构体的物质的理化性质会有所不同。对于某些 同分异构体，彼此间差别不大，一般的分离方法难以达到分离目的。目前广泛应 用于同分异构体分离的方法有：精馏法、结晶法、吸附法、色谱法。但是随着现 代生产和科学技术的飞速发展，人们生活水平不断提高，对分离技术提出了越来 越高的要求，这些分离方法对很多物系不再适用，不能满足人们的需求；而且传 统的分离方法往往能耗大、操作复杂、处理量小、分离费用高，不适于大规模生 产。与上述分离方法相比，利用分子识别原理实现物质分离的包结分离法因其操 作简单、能耗低、分离效率高等特点得到了快速发展，国内外有关包结分离法的 报道也与日俱增。 二甲苯酚( x y l e n 0 1 ) 存在多种同分异构体，其中2 ，4 二甲苯酚与2 ，5 二甲 4 第一章文献综述 苯酚的沸点很接近，理化性质相差很小，是二甲苯酚同分异构体物系中难 以分离的两组分。日本学者h a c h i y at e t s u o 选择以l ，1 双( 4 羟苯基) 环己烷 【1 ，1 一h i s ( 4 h y d r o x y p h e n y l ) c y c l o h e x a n e 】为主体，结构如图1 - 2 所示，对不同配 比的2 ，4 二甲苯酚与2 ，5 二甲苯酚混合物进行选择性分离【2 3 1 。实验表明，二 甲苯酚的组成不同，相应的l ，1 双( 4 羟苯基) 环己烷主体对客体的选择性也 不同。当待分离物系中2 , 4 二甲苯酚的摩尔分数 7 5 时，主体可选择包结 2 ，4 二甲苯酚；而当待分离物系中2 ，5 二甲苯酚的摩尔分数 2 5 时，主体 可选择包结2 ，5 二甲苯酚，由此可见，1 ，1 双( 4 羟苯基) 环己烷对2 ，5 二甲 苯酚的选择性强于2 ，4 二甲苯酚。 主体l ，1 双( 4 羟苯基) 环己烷还可用来分离苯二胺类、苯二醇类、脂肪醇 类和甲基毗啶类同分异构体【2 睨引。 o h 图l _ 2l ，1 一双( 4 - 羟苯基) 环己烷的结构式 f i g 1 - 2s t r u c t u r eo f1 1 - b i s ( 4 - h y d r o x y p h e n y l ) c y c l o h e x a n e 国内在包结法分离同分异构体方面也有初步研究。郭文生小组利用设计合成 的主体分子反式9 ，1 0 二氢9 ，1 0 二苯基9 ，1 0 菲二醇对喹啉和异喹啉这对同分异 构体进行了分离【2 6 1 ，主体分子2 ，6 二( 二苯甲基) 1 ，5 萘二酚，也可用来分离喹啉 和异喹啉。 综上所述，包结分离法在分离领域取得了一定成效，特别是在针对一些理化 性质很相近的物系的分离方面。包结分离法的高选择性决定了它在分离领域的高 效性，也使其在该研究领域得到越来越广泛的发展。 1 3 联苯甲酸同分异构体的分离现状 1 3 1 联苯甲酸同分异构体概述 联苯甲酸( b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d ，简称b p c a ) 是一类芳香羧酸混合物，它 5 第一章文献综述 含有3 种位置同分异构体，分别是2 联苯甲酸( 2 b p c a ) ，3 联苯甲酸( 3 一b p c a ) 和4 联苯甲酸( 4 b p c a ) ，分子结构见图1 3 。联苯甲酸的有关物性参数具体如下： 分子式：c 1 3 h 1 0 0 2 分子量：1 9 8 2 2 密度：1 4 5 8 9 c m 熔点：3 - b p c a 1 6 0 0 4 b p c a 2 2 8 0 溶解性：两者均溶于乙醇、乙醚、苯。 联苯甲酸同分异构体中，3 位和4 位联苯甲酸结构参数尤为接近t ：7 1 ，决定了 两者理化性质的相似性，且常以两者的混合物形式存在。而2 - b p c a 因羧基处于 邻位，性质与3 - b p c a 、4 - b p c a 相差较大，较易实现它与其它两种同分异构体 的分离。尽管3 - b p c a 与4 - b p c a 的结构、性质很接近，但是其功能是不一样的， 4 b p c a 常用来做极谱分析试剂以及有机合成中间体，与3 - b p c a 均有可观的经 济价值。石家庄炼油化工股份有限公司甲苯氧化生产苯甲酸单元会产生大量的 3 - b p c a 和4 - b p c a 副产品混合物，以混合物形式存在的联苯甲酸利用价值有限， 而且它们的大量排放还会给环境带来巨大的压力，所以分离3 - b p c a 和4 - b p c a 有着巨大的实际意义j 2 联苯甲酸 2 - b i p h e n y i c a r b o x y l i ca c i d c o o h 3 联苯甲酸 3 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d c o o h 4 一联苯甲酸 4 - b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d 图1 3 联苯甲酸同分异构体的结构式 f i g 1 - 3s t m c t u r eo f b i p h e n y l c a r b o x y l i ca c i d s 6 第一章文献综述 1 3 2 同分异构体分离方法的探索 ( 1 ) 精馏法： 精馏分离法是利用组分间挥发度的差异而实现分离的。它的历史悠久，广泛 应用于现代工业分离领域。然而，对于同分异构体，沸点相差一般很小，普通精 馏所需塔板数多，回流比大，难以达到分离目的；对于新发展起来的萃取精馏和 反应精馏技术，选择合适的第三组分是关键，而第三组分的选择往往是这两种特 殊精馏技术的难点；更何况，待分离的联苯甲酸物系沸点偏高，由官能团估算法 得出约4 0 0 c 左右，分离需高温加热介质，能耗大。如果采用精馏法，对设备要 求高，且分离条件苛刻，难以实现该物系的分离。 ( 2 ) 熔融结晶法： 近年来工业结晶技术的推广，新领域的开发以及应用理论的研究，在国际上 异常活跃。在目前的有机化工领域中，新型的熔融结晶技术愈来愈多地用于分离 与提取高纯有机产品，特别是难分离的同分异构体、热敏性物质、共沸物系、提 取超纯组分等。熔融结晶技术的特点是：低能耗，结晶相转变潜能仅是精馏 的1 3 i 7 ；低操作温度：高选择性，可制取高纯或超纯险9 9 9 色谱纯 产品) 产品；较少环境污染【2 引。熔融结晶技术在国外已广泛用于分离芳香族 混合物、脂肪酸、焦油等复杂物系以及生化物质提纯等。 硝基氯苯是农药、染料、医药和香料的重要原料，硝基氯苯的三种同分异构 体沸点相差很少，熔点相差很大，国内有利用熔融结晶法分离提纯对间硝基氯苯 同分异构体的研究，分别对两组分含量相差比较大的两种混合物进行考察，结果 表明，经熔融结晶后含量较多的组分纯度均得到提高 2 9 】。 熔融结晶法适用于熔点相差比较大的待分离物系，通过冷却熔融状态的待分 离物，严格控制温度，得到不同温度下的产物。由文献可知，3 - b p c a 的熔点是 1 6 0 ，而4 b p c a 的熔点为2 2 8 ，两者的熔点相差比较大，采用熔融结晶法 有一定的可行性。但是，也存在着一系列难点以待克服： 由相图分析可知，如图l - 4 所示，对一定组成的液态混合物，随着温度 的降低，可析出纯物质a ( 固态) ，析出的a 和剩余的a 、b 混合液符合杠杆规 则，即m l ：m 2 = l f d ：l c f 其中，m l 固体a 的质量 肌广液体混合物a 、b 的质量 h i _ - f d 的长度 纪广- c f 的长度 由上可知，熔融结晶后可得到一种纯物质，这要求待分离物系中该物质的含 7 第章文献综述 量本身比较高【3 0 1 ，否则，析出的晶体的量比较少，而晶体析出后剩下的母液较多， 导致析出晶体的收率低。另外，待分离物质的含量低还可能因为结晶过程中杂质 包藏现象严重而导致析出的物质不纯。所以熔融结晶对待分离物质的组成有一定 的要求。 待分离物系的熔点如果过高，要求设备的耐温性能好，且需要高温传热 介质，据报道可知，实际工业生产中，利用熔融结晶法实现分离的物系最高熔点 为1 2 0 c 3 1 j ，远低于联苯甲酸物系的熔点( 4 b p c a 为2 2 8 ) 。 c b 图1 - 4 二组元混合物相图 f i g 1 4b i n a r yp h a s e d i a g r a m 综观上述两点，针对联苯甲酸物系，熔融结晶法存在一定分离难度。 ( 3 ) 萃取分离法 萃取分离法是将样品中的目标化合物选择性地转移到另一相中或选择性地 保留在原来的相中( 转移非目标化合物) ，从而使目标化合物与原来的复杂基体 相互分离的方法 3 2 j ，目前萃取分离法也广泛应用于手性物质的拆分过程中。 氧氟沙星( o f l o x a c i n ，简称o f l x ) 是一种全合成抗菌药物，左旋氧氟沙星是 第三代氟喹诺抗茵药物中最优秀的品种之一，唐课文研究小组以二苯甲酰酒石 酸为手性选择体，研究了氧氟沙星对映体在水一醇两相中的萃取行为，考察了p h 和不同醇溶剂对萃取行为的影响，得到了较好的分离效果1 3 3 】。另外，该小组以 酒石酸酯为手性选择剂，研究了叔丁喘宁对映体在水一有机溶剂两相中的萃取分 配行为，考察p h 、有机溶剂、三酒石酸酯结构和四硼苯钠( n a b p i 弘) 疏水性相转移 试剂对分配系数和分离因子的影响】。 本人将联苯甲酸混合物溶于乙醚有机相中，将萃取剂b 环糊精溶于水中，考 察了p 环糊精对联苯甲酸的萃取行为。结果萃取效果不佳，联苯甲酸很难从有机 相中萃取出。分析其原因，b 环糊精的水溶性较差，对于一定量的水相，溶解量 有限，而联苯甲酸较易溶于乙醚溶剂，所以p 环糊精很难将联苯甲酸从有机相中 8 第一章文献综述 萃取出。 ( 4 ) 反应分离法 反应分离法是通过在待分离物系中添加反应剂，使其只与其中的一种组分发 生反应，利用生成的物质与未参与反应的组分较大的物性差别，通过简单的处理 即可实现物质的分离【3 5 1 。对于反应分离法而言，反应剂的选择是关键，要求其具 有高度选择性。关于利用该法对联苯甲酸同分异构体进行分离的探索性研究，在 第二章有详述。结果表明，该法对联苯甲酸物系的分离效果不明显。不仅4 b p c a 能转化成4 , 4 一联苯二甲酸，同时，3 - b p c a 也发生了反应，苯环上多个氢被c o o h 取代，增添了分离难度。 除了以上所述的方法外，常用的同分异构体分离法还有色谱法。然而，色谱 法的制备量比较少，即使是制备色谱。制备色谱按制备规模可分为实验室研究、 小批量生产以及产业化制备。对于一定的分离要求，制备量越大，对色谱仪的要 求也越高，分离费用也随之升高。所以，考虑到经济因素，色谱法一般用来进行 分析型实验，而不适于大规模的工业生产。 综上所述，针对联苯甲酸这一特殊物系，利用精馏法、熔融结晶法、萃取分 离法、反应分离法、色谱分离法对其进行分离均存在着一系列分离难度，因此， 联苯甲酸同分异构体的分离急需一种新原理、新技术和新方法的研究开发，而包 结分离法的提出，无疑为其分离提供了一条新思路。 1 4 包结分离法在联苯甲酸同分异构体分离中的应用 对于联苯甲酸同分异构体这一特殊物系，国内外尚无相关的分离报道。尽管 随着科技的进步，各种新型的现代分离方法层出不穷，但是能否应用到联苯甲酸 物系中仍有待探索。 作为新发展起来的包结分离法，在同分异构体的分离研究中表现了卓越的分 离功能，且因操作简单、能耗低等优点引起了越来越多的科学工作者的关注。对 于包结分离法，寻求合适的主体是关键。据文献报道，1 9 9 5 年，日本学者h i r a i 成功将4 b p c a 装入b 环糊精中，将其转化为4 , 4 - 联苯二甲酸，并且利用h n m r 光谱法分析了4 - b p c a 与包结物的结构。据文献所知，d 环糊精在包结分离领域 发挥了重要的作用，是一种选择性高、价格优廉、应用范围广的主体分子。本人 由此受启发，采用包结分离法，以p 环糊精为主体，考察其对联苯甲酸同分异构 体的分离效果。 环糊精的发展历史悠久，自1 8 9 1 年v i l l i e r s 发现环糊精至今已逾百年，目前 它已发展成为超分子化学最重要的主体。它经历了三个发展阶段，第一个发展阶 9 第一章文献综述 段是从1 8 9 1 年2 0 世纪3 0 年代，这一时期的研究工作进展很慢【3 6 】，在此阶段 做出主要贡献的科学家有s c h a r d i n g e r 和p r i n g s h e i m ，s c h a r d i n g e r 用碘液反应来 区分叶环糊精和p 环糊精；第二个发展阶段是2 0 世纪3 0 年代中期到6 0 年代末， f r e u d e n b e r g 最先得到纯环糊精；2 0 世纪7 0 年代初到现在是环糊精发展的第三阶 段，环糊精化学的研究进入了鼎盛时期，特别是在超分子化学方面，各种新分析 技术的完善和新仪器的出台，吸引了各领域科学家的关注，推动了环糊精化学的 发展，其中具有代表性并已积累一定经验的是2 d n m r t 3 7 1 、x 射线晶体衍射f 3 8 3 9 】 和环糊精结合客体过程热力学函数的变化【4 0 1 。 随着超分子化学的发展，目前已经开发出了多种超分子主体化合物，比如： 冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲。但是在众多超分子主体化合物中，环糊精由于 具有以下优点而成为其中最重要的一个： ( 1 ) 环糊精是半天然产物，通过相对简单的生化技术由淀粉转化得到，淀粉 是可再生的天然材料； ( 2 ) 产量每年几千吨，生产过程没有污染，是环境友好的酶催化转化过程； ( 3 ) 价格便宜，每公斤p 环糊精仅需几美元，是大部分工业可以接受的价格水 平； “ ( 4 ) 其疏水空腔可包合许多无机、有机分子形成超分子复合物。通过包合， 客体分子的性质可以得到修饰和改进，因此，环糊精作为“分子胶囊”已经被广 泛应用于医药工业、食品工业、环境治理、分析分离等众多领域； ( 5 ) 毒副作用很小，而且可以通过选择合适的种类、应用方法或通过衍生化 得到消除； ( 6 ) 由于毒副作用很小，可以作为药物、食品、化妆品的成分被人体吸收。 随着超分子化学研究的深入，必将进一步推动环糊精化学的发展，开辟新的 应用领域，环糊精及其各种衍生物在生物、药物载体、工业应用等方面表现出优 良的特性，应用前景将更为广阔。 1 4 1 包结主体p 一环糊精的结构和性质 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，简称c d ) 是由吡喃葡萄糖单元以1 , 4 糖苷键键合而成 的环状低聚物，它具有圆桶状结构，内部是空腔，如图1 5 所示。常见的环糊精 是由6 个、7 个或8 个吡喃葡萄糖分子构成的旺，p 以及y - c d 三种。随着分子 数目的增加，环糊精的空腔也随之增大。j 3 - c d 因其适中的空腔大小，空腔体积 大致为0 2 6 2 n m 3 ，在包结化学中应用非常广泛。由于吡喃葡萄糖单元都是4 c ，结 构，所有d 环糊精仲羟基都排在环状分子的一个边缘( 桶状大1 2 1 端) ，而伯羟基 都排在另一个边缘( 桶状小口端) 。位于边缘的羟基使肛c d 空腔外部具有一定 l o 第一章文献综述 的亲水性。p c d 空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键合电子对指向中 心，使空腔内具有很高的电子密度，因而表现出某些路易斯碱的性质。毗喃葡萄 糖环c 3 ，c 5 氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子，使空腔内部成为疏水性 空间。 o h h o ( a ) 图i - 5p 环糊精的分子结构表达式 f i g 1 5s t r u c t u r eo f 3 - c y c l o d e x t r i n ( a ) 吡喃葡萄糖分子( b ) 桶状外形，大口端为仲羟基，小口端为伯羟基 6 c d 在碱乃至强碱性溶液中都是稳定的，但酸可使环糊精部分水解生成葡 萄糖和系列非环麦芽糖，降低酸浓度或固定酸浓度降低反应温度都可以缓解环糊 精水解速度1 4 1 】。i b - c d 在加热至u 3 0 8 c 左右可以熔融。0 【，1 3 ，t - c d 在水中的溶解 度不同，其中p c d 反常的低( 1 8 5 9 l o o m l ) 1 4 2 1 ，可能是因为p c d 的结构是刚性的， 仲羟基形成完全的环形氢键。此外，1 3 - c d 具有良好的结晶性，不具有吸湿性， 但是容易形成各种稳定的水合物。 i b - c d * f 亲水、内疏水的特殊空腔结构决定了它具有良好的分子识别功能。 它的空腔大小适中，若客体的形状、大小与d c d 空腔相吻合，则可通过范德华 力、氢键、疏水作用等分子间的作用力，与之形成包结物，拉大待分离物质的差 别，进而实现分离。 1 4 2p - 环糊精在分离领域的应用 自c r a m e r 首先发现环糊精对光学异构体具有较好的识别作用以来，近年关 于 b - c d 在分离领域的应用报道日渐增多，比如在色谱分离、萃取分离、膜分离、 包结分离等，特别是在色谱分离应用方面【钉- 4 6 ，取得了系列成效。 ( 1 ) p 环糊精在色谱分离领域的应用： 第一章文献综述 目前1 3 - c d 主要应用于液相色谱领域，在气相色谱中应用的比较少，主要原 因是汽化环糊精需要高温，所以一般不采用气相色谱法。 在h p l c 中应用i b - c d 改进对映体分离有许多优点： 1 3 - c d 在1 9 0 n m 以上波长范围内是透明的，便于进行各种光谱分析； i b - c d 疏水空