（化学工艺专业论文）α联苯双酯的合成及工艺改进.pdf

青岛科技人学研究生学位论文 仅一联苯双酯的合成及工艺改进 摘要 近年来随着医药行业的发展，医药中间体和原料药也快速发展。a 联苯双酯 既是人工合成五味子丙素的中间产物，也是一类新型的保肝药。因此对a 联苯双 酯合成工艺进行改进，有利于甜联苯双酯大规模化生产，既能为治疗肝病和研究 新型肝病药物提供理论依据，又能为制备出新的联苯衍生物提供大量原料，从a 联苯双酯衍生物中寻找新的、疗效更好的治肝药物，为人类健康事业做出更多的 贡献。 本论文以没食子酸为起始原料，通过酯化反应、单甲醚化反应、溴化反应、 环合反应和u l l m a n 反应合成了q 联苯双酯。在论文的研究过程中主要做了两方 面的工作： ( 1 ) 筛选新的催化剂体系；选取合适的溶剂种类及其用量；考察反应温度、 时间、原料配比等因素对目标产品收率的影响；确定产品分离和纯化方法，提高 产品质量；减少损失、降低能耗、减少“三废”排放量。在上述考察因素下分别 对五步反应进行了工艺改进，并通过单因素实验和正交试验，获得了最佳的工艺 条件，在最佳条件下，五步收率分别为9 1 1 、8 3 3 、8 9 2 、7 2 o 和9 0 4 ， 总收率为4 4 1 ，比文献报道值高9 9 。 ( 2 ) 首次对由3 ，4 二羟基一5 甲氧基苯甲酸甲酯合成0 【一联苯双酯的工艺过程进 行了优化，使此三步反应符合准一步反应原则和不提纯原则，能在同一个反应器 内进行，并且此三步反应总收率大大提高。在最佳条件下，溴化反应、环合反应 和u l l m a n 反应三步总收率为6 6 1 ，比相关文献报道值高1 3 3 ，而且降低了能 耗，减少了污染，是一条绿色的工艺路线，更适合于工业化生产。 关键词：医药中间体联苯双酯合成工艺改进反应分离 青岛科技人学研究生学位论文 s y n t h e s i sa n dp r o c e s si m p r o v e m e n to fq d d b a bs t r a c t a d v a n c ei nt h ep h a r m a c e u t i c a li n d u s t r yh a sc o n t r i b u t e dt ot h ed e v e l o p m e n to f p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e sa n dr a wm a t e r i a l so fm e d i c i n ei nr e c e n ty e a r s a - d d bi s u s e dt os y n t h e s i z es c h i s a n d r i nct h a ti san e w t y p eo fl i v e rp r o t e c t i o nd r u g s i m p r o v i n g s y n t h e t i cp r o c e s so fa d d bi sc o n d u c i v et om a s sp r o d u c t i o no fa d d b ，s oi tc a nh e a l l i v e rd i s e a s e sa n db eu s e di nr e s e a r c hf o rn e wd r u g so fl i v e rd i s e a s et op r o v i d ea t h e o r e t i c a lb a s i s t h en e wp r o c e s sc a np r o v i d eal a r g en u m b e ro fr a wm a t e r i a l st ot h e p r o d u c t i o no fan e wa d d bd e r i v a t i v e st h a tc a nf i n dan e wa n db e t t e re f f i c a c i o u sl i v e r d r u g sf o rh u m a n h e a l t ht om a k eg r e a t e rc o n t r i b u t i o n 0 【- d d bw a ss y n t h e s i z e db yu s i n g g a l l i c a c i da si n i t i a l m a t e r i a l ，t h r o u g h e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n ，m o n o m e t h y le t h e rr e a c t i o n ，b r o m i n a t i o nr e a c t i o n ，c y c l i z a t i o n r e a c t i o na n du l l m a nr e a c t i o n t w om a i nw o r kw e r es t u d i e do nt h i st h e s i s ： ( 1 ) t h ef i r s tp a r to ft h ew o r ki n c l u d e d ：s e l e c t i n gt h en e wc a t a l y s t s ，t h ea p p r o p r i a t e t y p ea n da m o u n to fs o l v e n t s ，s t u d y i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，t h er a t i o o fr a wm a t e r i a l sa n do t h e rf a c t o r so nt h ey i e l d so ft a r g e tp r o d u c t s ，s e l e c t i n gt h ep r o d u c t s e p a r a t i o na n dp u r i f i c a t i o nm e t h o d s ，i m p r o v i n gp r o d u c tq u a l i t y ，r e d u c i n gl o s s e sa n d e n e r g yc o n s u m p t i o n ，r e d u c i n gt h e ”t h r e ew a s t e s ”e m i s s i o n s t h es y n t h e t i cp r o c e s sw a s i m p r o v e da f t e ri n s p e c t e dt h ea b o v em e n t i o n e df a c t o r ss e p a r a t e l yf o rt h ef i v e s t e p r e a c t i o n t h eb e s tp r o c e s sc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e db ys i n g l ef a c t o re x p e r i m e n ta n d o r t h o g o n a lt e s t u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ，t h ef i v e s t e pr e a c t i o ny i e l d sw e r e 91 1 ，8 3 3 ，8 9 2 ，7 2 o a n d9 0 4 r e s p e c t i v e l y ，a n dt h et o t a ly i e l do f4 4 1 t h e t o t a ly i e l dw a sh i g h e r9 9 t h a nt h a tw a s r e p o r t e d ( 2 ) t h es y n t h e t i cp r o c e s so fa - d d bw a so p t i m i z e db yu s i n g3 , 4 一d i h y d r o x y - 5 m e t h o x ym e t h y lb e n z o a t ea si n i t i a lm a t e r i a lf o rt h ef i r s tt i m e t h et h r e e - s t e pr e a c t i o n w a si nl i n ew i t ht h eq u a s i - s t e pr e a c t i o np r i n c i p l ea n dt h ep r i n c i p l eo f n o n p u r i f i e d s o i tc a nb ec a r r i e do u ti nt h es a m er e a c t o r ，a n dt h i st h r e e s t e pt o t a ly i e l dw a sg r e a t l yh i g h u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ，t h et h r e e s t e pr e a c t i o nt o t a l y i e l do fb r o m i n a t i o n r e a c t i o n , c y c l i z a t i o nr e a c t i o na n du l l m a nr e a c t i o nw a s6 6 1 i tw a s13 3 h i g h e r t h a nt h a tw a sr e p o r t e di nt h em i m e dl i t e r a t u r e ，a n di tr e d u c e de n e r g yc o n s u m p t i o na n d p o l l u t i o n s oi tw a sag r e e np r o c e s sr o u t ea n dm o r es u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l i z a t i o n a 一联苯双酯的合成及丁= 艺改进 k e y w o r d s ：m e d i c a li n t e r m e d i a t e ，d i m e n t h o x yd i c a r b o x y l a t eb i p h e n y l ，s y n t h e s i s ， p r o c e s si m p r o v e m e n t ，r e a c t i o n ，s e p a r a t i o n i v 青岛科技入学研究t 学伊论文 1 1 联苯类化合物概述 1文献综述 联苯结构广泛存在于具有不同结构和不同生物活性的天然产物如萜烯、木酚 素、香豆素、生物碱、肽等，它们不仅可作为药物活性化合物，还可以作为手性 试剂，因此天然的和合成的联苯类化合物已受到人们越来越多的关注【i l 。最新的 药理活性试验表明，具有联苯结构单元的化合物对于肝癌的标记物甲胎蛋白 ( a f p ) 及人免疫病毒( h i v ) 有一定的作用【2 引。本节主要概述了几种联苯类化 合物。 1 1 1 五昧子类化合物 中药五味子是天然联苯类化合物。中国传统中药五味子为木兰科( 广义) 植 物五昧子( s c h i z a n d mc h i n r e s i s ) 或华中五味子( k a d s u r aj a p o n i c a ) 的干燥成熟 果实。五味子( s c h i n e n s i s ) 为著名中药，其应用已有2 0 0 0 多年的历史，一直为 我国药典所收载，该科其它许多种属也在民间广泛应用。2 0 世纪7 0 年代初，北 京药物所植化室从北五味子果仁的乙醇提取物中分得多个有药理活性的单一木 脂素化合物并相继确定了其结构1 4 j 。其中一个新的活性物质五味子丙素对小鼠四 氯化碳引起的肝损伤具有明显的保护作用。钮心懿等【5 1 人发现五味子的醇溶部分 对中枢神经有镇定作用，经进一步分离，得到五味子甲素、五味子乙素、五味子 丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙等单体，并确定了它 们的结构属于联苯环辛烯类【6 】。五味子科木脂素成分活性多集中在联苯环辛二烯 木脂素对肝脏的作用上。其中降s g p t 效果最为明显的是五味子丙素。五味子木 脂素结构类型多、立体结构复杂，具有保肝降酶、保护中枢神经系统、抗艾滋病 毒、抗癌f 7 】等多种活性。这些具有活性的木脂素都具有联苯结构，而联苯结构对 于这类化合物具有药理活性有重要的作用。 五味子中活性成分联苯环辛二烯木脂素和人工合成的联苯类化合物被证实 在细胞和分子水平中均有抗艾滋病活性，因此，国内外对该领域的研究十分活跃。 1 1 2 双环醇片 双环醇片( b i y c l 0 1 ) ，商品名为百赛诺。其化学名称为6 一甲氧羰基一6 ，一氢 9 a 一联苯双酯的合成及工艺改进 甲基一2 ，3 ，2 ，3 一二次甲二氧基一4 ，4 一二甲氧基联苯。其分子结构式如下图所 不： u 双环醇 该药是我国第一个具有自主产权的国家一类抗肝炎新药，2 0 0 1 年9 月获得由 国家药品监督管理局颁发的新药证书，该药由中国医学院药物研究所药理学家刘 耕陶院士和药物化学家张纯贞教授合作的科研小组历经多年研制成功，在世晁多 个发达国家和地区获得发明专利保护。i 临床结果表明双环醇具有保肝降酶效果， 有一定抗肝炎病毒疗效，安全性好，口服方便，上述结果正在做进一步扩大病例 验证( 期临床) 。 1 1 3 联苯双酯 谢晶曦【8 l 等在研究五昧子丙素的全合成过程中，合成了具有显著降低血清谷 氨酸转氨酶效果的三种联苯衍生物：4 , 4 一二甲氧基一5 ，6 ，5 ，6 一二次甲二氧基一 2 ，2 ，一二甲氧羰基联苯( 即0 【一联苯双酯，简称a - - d d b ) 。在合成a - - d d b 的同 时分离得到两个异构体：6 , 6 一二甲氧基一4 ，5 ，4 ，5 一二次甲二氧基一2 ，27 一二甲 氧羰基联苯( 即p 一联苯双酯，简称 3 - - d d b ) 和6 , 4 一二甲氧基一4 ，5 ，5 ，6 一二次 e p _ - 氧基一2 ，2 一二甲氧羰基联苯( e p 丫一联苯双酯，简称丫一d d b ) 。 0 m a d d b p - - d d b t d d b c o o c h ， c o o o h 3 1 1 3 1a 一联苯双酯 a 一联苯双酯，全称4 ，4 一二甲氧基一5 ，6 ，5 ，6 一二次甲二氧基一2 ，2 一二甲氧 羰基联苯，英文名d i m e t h y l - - 4 ，4 - - d i m e t h o x y - - 5 ，6 ，5 ，6 - - d i m e t h e n e d i o x y - - b i p h e n y l - - 2 ，2 - - d i c a r b o x y l a t e ，简译为a - - d i m e t h y ld i c a r b o x y l a t eb i p h e n y l ( 简称a - - d d b ) 。a 一联苯双酯是人工合成五味子丙素的中间产物，同时由于有较低的烷 基分子式结构，这种化学结构能够有效治疗肝脏疾病，现在已证实a 一联苯双酯 l o o o o o 青岛科技人学研究生2 何论文 是生物活性较高的一类保肝药。1 9 8 1 年中国医学科学院药物研究所谢晶曦等人首 先人工合成了a 一联苯双酯并进行了工业化生产，在国内开始应用于临床，作为 治疗慢性肝炎的一种新型高效、低毒的药物，并出口韩国、埃及、越南、印尼等 多个国家。 。【一联苯双酯经药理筛选，具有显著降低血清谷丙转氨酶( s g p t ) 活性的功 能【纠，还能够控制胆红素、q 一蛋白质的增加，减轻肝损伤，改善病人的多项肝功 能指标，增强肝脏的解毒功能，抑制脂质过氧化的发生。用a 一联苯双酯药片治 疗带有肝炎病毒的病人，已经证实能够有效地控制肝癌带来的厌食、疼痛等症状。 a 一联苯双酯在无毒浓度下，对人高转移肝癌细胞株m h c c 9 7 一h 细胞的侵袭转移 有明显的抑制作用，该作用可能与其抑制v e g f 和u p a r 、n m 2 3 一h 1 基因表达有关。 研究发现，a 一联苯双酯可以诱导人癌细胞分化，有一定的抗癌活性，并对化学 毒物诱发的肝上皮细胞株w b f 3 4 4 的恶性转化有明显的抑制作用【1 0 】。综合起来 看，a 一联苯双酯有预防肝癌的发生及抑制肝癌侵袭转移的应用前景，特别是对 早期肝癌手术后或介入治疗后预防复发可能有一定作用。有专利报道伍一联苯双 酯能够作为肿瘤细胞的多药耐药逆转剂】。治疗抗精神病药物所致肝损害，a 一 联苯双酯疗效也较为显著【i2 1 。 1 1 3 2p 一联苯双酯 d 一联苯双酯，全称6 ，6 一二甲氧基一4 ，5 ，4 ，57 一二次甲二氧基一2 ，2 一二甲氧 基联苯双酯，英文名d i m e t h y l 一6 , 6 一d i m e t h o x y 一4 , 5 ，4 ，5 一d i m e t h e n ed i o x y - - b i p h e n y l - - 2 ，2 - - d i c a r b o x y l a t e ( e i 1 3 - - d d b ) 。p - - d d b 药理活性试验表明，对肝癌的 标记物甲胎蛋白( a f p ) 及人免疫病毒( h i v ) 有一定的作用，1 3 - - d d b 的联苯部 分的结构与天然产物血味子丙素的联苯基部分的结构一致，均是位阻大的两个甲 氧基处于苯基轴的邻位，其药理活性可能更高，这与分子的药理活性和分子的三 维结构的相关性有关【l3 1 。同时1 3 - - d d b 是合成具有显著降低血清谷丙转氨酶效果 的五味子丙素及对人免疫病毒( h ) 有较高抵抗活性的五味子丁酯的重要中间 体【1 4 j 。 1 1 3 3 丫一联苯双酯 丫一联苯双酯全称：6 ，4 一二甲氧基一4 ，5 ，5 ，6 一二次甲二氧基一2 ，2 一二甲氧 基联苯双酯，英文名d i m e t h y l - - 6 ，4 - - d i m e t h o x y - - 4 ，5 ，5 ，6 - - d i m e t h e n e d i o x y - - b i p h e n y l - - 2 ，2 - - d i c a r b o x y l a t e ，简译为t - - d i m e t h y ld i c a r b o x y l a t eb i p h e n y l ( 即丫一 d d b ) 。 丫一联苯双酯能减轻由四氯化碳、d 一氨基半乳糖等化学物质引起的肝损伤， a 一联苯双酯的合成及工艺改进 降低血清s g p t 和s g o t ，增强肝脏的解毒功能。有研究报道y 一联苯双酯有抗 细胞坏死的作用，对化疗药物如氨甲喋呤、5 一氟尿嘧啶等引起的中毒性肝炎有 明显的作用，且毒性极低、无致畸致突变效应i i 引。丫一联苯双酯在胃肠道内不被 破坏、且吸收很少，却表现出很强的降s g p t 作用，说明其本身生物利用度低但 生物活性很高6 。 丫一联苯双酯e , i i 田h - , 床用于治疗慢性肝炎单项转氨酶升高，病人血清转氨酶下降或 恢复j 下常并不说明病毒已被清除或肝炎病变消失，但将其酯的结构引入有抗病毒 活性的药物或基团，利用其在肝脏中的首过作用，在降酶保肝的同时能从根本上 抑制或杀死病毒，从而减少“反跳”现象，有效治疗病毒性肝炎f i 。7 1 。 1 1 3 4a 一联苯双酯衍生物 a 一联苯双酯的毒性很低、无致畸胎、致突变效应，是一种比较安全的药物。 通过对联苯双酯及其类似物构效关系的研究，k a z u h i k o k 等i l8 j 认为联苯结构 及至少有一个次甲二氧基为其活性集团，但酯基不是必要集团，而且水溶性太大 与酯溶性太多一样不利于体内的吸收、分布、转运，因此对a 一联苯双酯基本骨 架的酯基部分进行修饰，合成了一些对称的和不对称的联苯衍生物，这部分基团 也可以较有利地与其它活性成份相连接，发展成有新的其他生物活性的药物【l 训。 近年来国内外学者对a 一联苯双酯进行了大量的结构改造研究，改进结构后的a 一联苯双酯衍生物具有更多优异的药学性能。伍一联苯双酯衍生物的研究现状进 展如下： c o o r 3 c o o r 4 0 ) r d m u r a m 等t 2 州合成了化合物 o m e ( r ，r = a l k y l o r c a r b o n y l ，r e = a l k y l ，r 3 r 4 = a l k y lo rh ) ，并对其抗肝病作用进行了研究。 三 c o o r c o o r ( 2 ) 谷士杰等【2 1 】合成了化合物o r ( r = c i c 6a l k y lo rp h e n y l ， 1 2 青岛科技人学研究，上学f 声沦文 r ，= c i c 6 a l k y lo rh ) ，并研究了其对化学物质引起的肝中毒的作用及其对肝药酶 的影响，对c c h 致毒小鼠降s g p t 和s g o t 作用明显优于联苯双酯。 碳、硫代乙酰胺引起的血清转氨酶升高的降低作用及缩短由巴比妥引起的睡眠的 时间。 o r 8 ( 4 ) i w a s a k i 等1 2 3 人合成 - - u n s u b s i t i t u t e da m i n oo rh e t e r o c y c l o ，r 2 = a l k y l ，r 3 r 8 = ho ra l k e n e d i o x y ) ，并研究了其 对肝病的作用。 o m e 三 ( 5 ) w u ，wl 等f 2 4 】合成了化合物 o m e ，并研究了对肝 的保护作用。认为对四氯化碳模型小鼠的降s g p t 效果优于联苯双酯。 ( 6 ) k a w a z a n a , y o s a k 等【2 5 j 合成了化合物 ( c h 2 ) n z ( c h2 ) n a l k y l o x yo ra l k e n e d i o x y ，z = o ，x ，n r 4 ，c o ，c h o ，r 2 = l o w e ra l k y l ， a l k y l ) ，研究表明其有降低由d 氨基糖引起的s g o t 升高作用。 ( r 1 = l o w e r r 3 = ho rl o w e r a 一联苯双酯的合成及f _ i 艺改进 c h 2 x c h 2 ) ( ( 8 ) l e e k h 等人【2 7 1 合成了化合物 c o o h c o o c i - 1 2 c h 2 n h c h a 三 三 o m e c o o c h 2 c h 2 n h c h ， c 0 0 c h 2 c h 2 n h c h 3 ，研究了其抗h i v 作用，化合物中3 ，3 一二溴联苯双酯 和3 一溴联苯双酯初步显示了强大的抗h i v 活性。 ( 9 ) m o o n j o 等【2 8 】合成了化合物o r ( x = c y a n o o rh a l o g e n ，r = l o w e r a l k y l ) ，此化合物比联苯双酯的水溶性有所增加、静脉给药后的吸收和生物利用度 有所改善，但无具体药理数据报道。 ( 1 0 ) h a n ，h y u n g - m e e 等 为可注射的抗肝炎药物。 1 4 青岛科技人学“玎究生亨：俺论文 一 0o m e ( 1 1 ) g u o ，r u i y u n 等合成了化合物 为保肝药物，生物活性评测萨在进行中。 ( 1 2 ) 1 w a s a k i ，t a m e o t 3 1 1 成了化合物 o r 6r 5r 4r 3r r r = r 。 r o o c h 3 o 一 ，作 ( r 2 ( u n ) s u b s t i t u t e d a m i n o c a r b o n y l ，a m i n o t h i n o c a r b o n y l ( u n ) s u b s t i t u t e dl o w e r a l k o x y c a r b o n y l ，c n ，o h ；o n eo rt w oo fri r 6 = hir t r 6 = l o w e r a l k y l o x y ， p h e n y l ( 1 0 w e r ) a l k o x y ，o h ：r 5r 6m a y b ea l k y l d i o x y ) ，并研究了其保护肝脏及治疗 肝病作用，大鼠静脉注射4 天( 每天l o o m g k g ) 对c c l 4 引起的s g p t 升高抑制率为 9 0 9 。 ( 1 3 ) 岳洪义，李新宇1 3 2 3 3 1 等合成了 o rl 净 用。 钳1 r c o n h 2 n o r 三 c o o h c o r o m e ，r = l o w e ra l k o x y l 等一系列化合物，并研究了其保肝作 1 3 1 一联苯舣酯的合成及l ：艺改进 ( 1 4 ) c h e n ，r o n g f e n g 等【3 4 1 合成了化合物 0 j 0 9 者最好不选 用a 一联苯双酯治疗。( 3 ) 服用a 一联苯双酯治疗的患者在治疗后第2 周a s t 升高 者应停止治疗。a l t 与a s t 主要分布在肝脏的肝细胞内，其升高的程度与肝细 胞受损的程度相一致，因此是目前最常用的肝功能指标。这两种酶在肝细胞内的 分布是不同的。a l t 主要分布在肝细胞浆，a s t 主要分布在肝细胞浆和肝细胞的 线粒体中。当急性肝炎及肝细胞损伤较轻时，主要表现为a l t 升高。一些研究1 4 i j 指出，a 一联苯双酯对肝细胞有保护作用，其a 一联苯双酯降a l t 的作用机制， 不是直接对血液及肝脏a l t 有抑制作用，也不是使a l t 在血液中的失活加速， 而是使肝脏中a l t 的活性降低。 1 2 本课题研究背景、目的和意义 据统计，我国每年治疗各种病毒性肝炎所需要的医疗费用达一千亿人民币， 高额的医药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力，为此，寻求疗效更显著 的抗肝炎药物一直是函待解决的研究，如何预防和治疗肝炎成为当今重要的医学 课题。 目前，国内外在肝炎治疗上的药物品种很多，干扰素等药物价格昂贵，而且 肝炎治愈率也不够理想、副作用严重，因此中草药及其制剂一直占我国肝炎治疗 药物的相对优势地位。在降低转氨酶药物选用上，一般选择五味子、联苯双酯、 垂盆草等降酶药。随着人类“回归自然”的潮流持续升温以及我国加入w t o ， 中草药抗肝炎研究出现了前所未有的发展机遇，同时面临着与西药、“洋中药 比疗效，争市场的巨大挑战1 4 2 j 。 1 8 胃岛科技，i j 亨：饥梵生字：侮论文 由于慢性病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝细胞免疫性损伤，这一基本特点 对于抗肝炎药物的丌发，t 要在两个战线j ：推进。一方面，围绕抗病毒药物展开， 抗病毒治疗可以去除病凼：另。方面，从保】入手，改善临床症状。 在抗病毒药物方面，于肝炎病毒乒l 有逆转灵活性，能够整合人体肝细胞内 的d n a ( 脱氧核糖核酸) 。因此，抗肝炎痫毒药物研究的重点均是抑制病毒的复 制，治疗的主要目的是清除血液中的病毒f 訇子和e 抗原并产生e 抗体。另一大类 抗肝炎药属于保肝药。其主要来源于一些植物，如五味子、山豆根，水飞蓟及甘 草等，常见的制剂有水飞蓟素、甘草甜素、齐墩果酸等。它们具有一定的保护肝 细胞、降低转氨酶的作用，在临床上多用于与某些抗病毒剂联合用药。 抗病毒药物，如常用的干扰素，其抗病毒疗效确切，但有效率不高，耐久性 差，副作用也较多，需要注射给药且价格昂贵，只有极少病人能长期服用；核苷 类药物虽然短期疗效较好，但停药后反跳率高，长期治疗期问可产生病毒变异， 出现耐药性。保肝类药则对肝炎病毒没有抑制作用。临床试验表明： ，仅联苯双酯综合了双重功能，既能抗病毒，又能保肝。为我国创新药物产业 化探索自力更生新路。日f j ，j 国内外对五味于木脂素成分的研究虽然取得了一定的 进展，但是五味子木脂素结构类型多、立体结构复杂，我们的认识还不够，特别 是在药理、毒理和构效关系上的研究的深度上还不够。a 联苯双酯的成功合成从 小的方面讲减轻了肝病患者的痛苦，从大的方面讲它对坚持科技创新，建立以企 业为主体的创新药物产业化体系，推动产业化开拓民族制药振兴之路具有重要意 义。 作为肝炎治疗药物的a 联苯双酯，在临床上治疗慢性肝炎和慢性活动性肝 炎；由a 联苯双酯的结构修饰成的联苯醇酯( 双环醇) ，降s g p t 效果显著，具有 一定抗肝炎病毒效果。q 联苯双酯衍生物和类似物还具有抗艾滋病毒活性。0 【联 苯双酯和双环醇的治肝效果比五味子木脂素明显，但是结构与五味子木脂素相 比，明显简化了许多。在这些具有活性的化合物中，联苯结构对于化合物是否具 有药理活性至关重要。由于c 【联苯双酯及其衍生物对降低a l t 有显著的作用， 是比较安全的药物，因此国内外学者对0 【联苯双酯进行了大量的结构改造【4 3 j 。 综上所述，由于0 【联苯双酯既可作为药物，也可以作为合成联苯双酯衍生物 的原料，因此对0 【联苯双酯合成工艺进行改进，有利于a 联苯双酯大规模化生产， 既能为治疗肝病和研究新型肝病药物提供理论依据，又能为制备出新的联苯衍生 物( 或d d b 类似物) 提供大量原料，从a 一联苯双酯衍生物中寻找发现新的、疗效更 好的治肝药物，为人类健康事业做出更多的贡献。因此a 一联苯双酯合成工艺改进 具有重要的意义。 1 9 a 一联苯舣酯的合成及l ：艺改进 1 3 本课题的合成线路和研究内容 1 3 1 合成线路的选择 2 0 世纪7 0 年代初，刘耕陶和张纯贞教授就开始探索研究抗肝炎新药。1 9 7 4 年中国医学科学院药物研究所谢晶曦等人首先从事五味子木脂素类天然产物的 全合成和构效关系研究，完成了北五味子中新成分五味子丙素的合成研究，首先 合成了该药并进行了工业化生产。其采用铜催化进行u l l m a n 反应的方法合成i f , 一 联苯双酯，是以3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸( 又称没食子酸) 为原料，酯化得到没食子酸甲 酯，然后在硼砂溶液中单甲醚化，之后在无水丙酮中与二碘甲烷、无水碳酸钾回 流4 0 h ，得到次甲二氧衍生物，并将其溴化、最后在铜粉催化下发生u l l m a n 反应 得到c 联苯x 2 酯( a d d b ) 。在合成的0 【d d b 中，伴有少量的1 3 - d d b 和7 - d d b 生 成。这主要是由于次甲二氧衍生物在溴化时选择性不高，在生成主产物2 溴化物 的同时，还生成了6 溴化物和2 , 6 二溴化物。其主产物0 t 联苯双酯合成路线一如 下所示： o r b r d p c ，即各因素对产物收率的影响程 度由大n d , 依次为：甲醇用量 催化剂用量 反应温度 反应时间。 由正交直观分析得出合成3 ，4 ，5 三羟基苯甲酸甲酯各因素水平的最佳组合为： a 2 、b 2 、c 2 、d 3 ，于是可以确定最佳工艺条件如下：甲醇用量为3 5 m l 、浓硫 酸用量为0 6 m e 、反应温度为7 4 。c 、反应时间为5 5 h 。由实验知，在最佳条件下， 收率为9 1 1 ，比文献报道值高9 1 。 1 2 , 一联苯舣酯的合成及i ：艺改进 2 3 小结 ( 1 ) 本反应中，高的醇酸摩尔比， 少，没食子酸难以完全溶解，呈非均相， 回收醇的能耗和生产成本。 会促使反应向正方向进行。甲醇用量太 反应难于进行；甲醇用量过多，增加了 ( 2 ) 酸醇酯化反应速度一般很慢，必须使用催化剂。催化剂用量少时，不 足以起到催化的效果，收率不高。用量过多时，副反应增加，高温时尤甚，收率 反而下降且产品纯度降低。在反应中，应使用适宜用量的催化剂。 ( 3 ) 增加反应时间收率会提高，。但收率达到峰值后，再延长反应时间，收 率增加不明显，而副反应增多，影响了产品的纯度、颜色和收率。 ( 4 ) 没食子酸与甲醇的酯化温度大多在7 4 左右，温度过高、过低都对反 应不利，温度过高，酚羟基易被氧化，或者被氧化偶合成鞣花酸、黄桔酚等，还 可能发生脱羧反应而生成焦桔酸。可以通过加入溶剂( 如二氧六环) 来对沸点过高 或过低的醇调节回流温度。 ( 5 ) 通过实验得到的合成3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸甲酯的最佳实验条件为：甲醇 用量为3 5 m l ，浓硫酸用量0 6 m l ，反应温度为7 4 ，反应时间为5 5 h 。在此条 件下产品收率可达9 1 1 ，比文献报道值高9 1 。 青岛科技人争j f 究t 学何论文 3 1 实验部分 3 3 ，4 一二羟基一5 一甲氧基苯甲酸甲酯的 合成及工艺改进 3 1 1 试验药品及仪器 表3 i 试剂及规格 t a b l e3 一ir e a g e n t sa n ds p e c i f i c a t i o n s 表3 - 2 仪器及规格 t a b l e3 - 2e q u i p m e n t sa n ds p e c i f i c a t i o n s 3 i a 一联苯舣酯的合成及l ：艺改进 3 1 2 反应机理 3 , 4 一二羟基一5 一甲氧基苯甲酸甲酯，英文名称为：3 ，4 一d i h y d r o x y 一5 一m e t h o x y m e t h y lb e n z o a t e 。分子式：c 9 h i 0 0 5 ，结构式如下所示： o h h o c h 3 c o o c h a 常温下为白色晶体；熔点1 1 0 1 1 2 i 易溶于乙酸乙酯，乙酸丁酯等，溶于 热水，不溶于冷水，也不溶于三氯甲烷。 3 , 4 二羟基5 甲氧基苯甲酸甲酯的合成路线为： hoo h m e 2 s 0 4 n a oh h o 。 c o o c h 3 此反应以氢氧化钠作催化剂，硼砂作保护试剂， 应历程如下： h oo h c o o c h 3 ho +n a o h om e c o o c h 3 在8 1 0 c 下发生反应。其反 o h o 4 - + n a c o o c h 3c o o c h 3 7 h 3 熙p 、h 。0 0 。o = s = c o o c h 3+ 舻= 争 夕一 i 、j o c h 3 coo ch a 3 2 m e o m e o 青岛科技人学研究生学位论史 一宅e + 。一弘 o h o h 厂心 ) 一o + 江争哥 o h 3 c h 3 o m e + m e o - - - - - - - - - - - - 一 h o s o m e h c h ， i 3 o = s = o l c o o c h 3 c o o c h 3 ec ) 苯氧负离子在碱过量情况下继续与硫酸二甲酯发生亲核取代反应 h 3 c o o c o m e h 3 c o o c q c h 。 j e o m e + o m e o m e ( d ) 碱与硫酸二甲酯完全过量情况下生成3 ，4 ，5 一三甲氧基苯甲酸甲酯 ( a ) 、( b ) 、( c ) 、( d ) l 1 种历程为在碱性环境下5 - 甲氧基没食子酸甲酯与硫酸二 甲酯可能发生的反应途径，历程( a ) 、( b ) 是我们合成目的产物所需要的反应，历程 ( c ) 、( d ) 是生成副产物的反应，是我们所要抑制的。从这四种历程可以看出：历程 mo h c f ) h o q 联苯舣酯的合成及。l ：艺改进 ( a ) 是历程( b ) 得以进行的前提条件，所以陔反应必须以碱做催化剂。但是，催化齐l j 及硫酸二甲酯用量必须严格控制，用量过少将不利于反应的进行，用量过多就会 导致多种副产物的产生。本章将通过多次实验得到它们的最佳用量。 3 1 3 实验步骤 在装有搅拌及回流装置的三口烧瓶中，加入1 0 93 ，4 ，5 一三羟基苯甲酸甲酯和适 量的水，混悬，冷却。分次加入一定量的氢氧化钠，等固体溶解后加入硼砂作保 护试剂，搅拌1 h ，并保持反应温度在8 1 2 ，再分别缓慢滴加适量的硫酸二甲酯 和氢氧化钠溶液，约1 h 滴完。滴完后继续在8 一1 2 下搅拌1 2 h ，然后自然升温 到室温，再搅拌2 3 h 。将所得的反应液用三氯甲烷提取副产物3 ，4 ，5 。三甲氧基苯 甲酸甲酯后，萃余液用乙酸丁酯提取。提取液减压蒸馏后，放置析出产品，洗涤， 干燥后得白色固体，为3 ，4 二羟基5 甲氧基苯甲酸甲酯，测熔点为1 1 1 3 1 1 1 7 。 3 1 4 产物鉴定 实验所得的产物3 ，4 二羟基5 甲氧基苯甲酸甲酯通过红外光谱表征，其红外 光谱图如附录图l 所示：( d 3 4 1 0 3 4 ( ud h ) ：1 7 0 0 5 7 ( 共轭的c o c h 3 的1 2c = o ) ； 1 5 9 8 7 0 、1 5 2 7 2 4 ( y j 环的1 3c = c ) ；1 2 3 6 3 6 1 0 0 5 ：7 7 ( 芳香酯类的uc d ； 8 1 7 0 6 7 5 1 6 4 ( 取代芳环的6c h ，面外) ；( 查) 2 9 3 8 9 9 ( - o c h 3 的us ) 。 3 2 结果与讨论 3 , 4 二羟基5 甲氧基苯甲酸甲酯的制备分为合成实验和分离实验两部分，所 以实验总的收率受这两步中的实验因素所制约。实验部分中影响收率的因素主要 有：原料配比、催化剂用量、硼砂用量、反应温度( 冷水浴温度) 、反应时间和 溶剂用量。本章先通过单因素实验探索实验结果，得出个适宜的范围，然后通过 正交试验得出最佳的实验条件。 3 2 1 单因素实验探索实验结果 3 2 1 1 原料的选择对收率的影响 3 , 4 二羟基5 甲氧基苯甲酸甲酯是由3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸甲酯进行单甲醚化 反应合成的，醚化试剂通常有硫酸二甲酯、硫酸单甲酯、磷酸甲酯、碳酸二甲酯 等。本实验主要考察了硫酸二甲酯、碳酸二甲酯的对收率的影响，如图3 - l 所示。 青岛科技，j 学研究生学 f 7 ：论文 5 0 2 5 5 1 3 实验组 图3 一l 原料的选择对收率的影响 f i g3 一ie t t e c to f t h es e l e c t i o no fr a wm a t e , i ：jo nt h ey i e l d 碳酸二甲酯是一种良好的绿色试剂，硫酸二甲酯聋性大，但从实验收率来看， 在其他条件相同的情况下，碳酸二甲酯收率较低，而且从原材料价格来看，碳酸 二甲酯价格高，综合考虑，选择硫酸二甲酯做为反应原料。 3 2 1 2 原料配比对收率的影响 下述实验均以3 ，4 ，5 - 三羟基苯甲酸甲酯3 0 9 为基准。原料配比为硫酸二甲酯 与3 ，4 ，5 三羟基苯甲酸甲酯的物质的量之比，原料配比对收率的影响实验结果于 表3 3 所示： 表3 - 3 原料配比对收率的影响 t a b l e3 - 3e f f e c to ft h er a t i ob e t w e e nm e t h a n o la n df u m a r i ca c i do nt h ey i e l d 8 4 o 6 2 8 4 0 6 5 5 5 4 4 3 3 3 2 收率 a 一联苯舣酯的合成及i ：艺改进 从表3 3 中可以看出，原料配比对收率的影响是相当大的，生成3 ，4 一二羟基 5 甲氧基苯甲酸甲酯发生的是单甲醚化反应，醚化反应也属于可逆反应，增大原 料配比是使反应向j f 反应方向进行的关键因素。硫酸二甲酯价格便宜，反应活性 好，因此我们选用硫酸二甲酯作为过量的原料促进醚化反应的进行。当原料配比 为1 4 ：1 时，反应收率达到最大，达7 4 3 ，但并不是原料用量越多越好，硫酸二 甲酯过量后，也会导致3 ，4 ，5 一三羟基苯甲酸甲酯在整个反应体系中浓度降低而降 低反应速率，使收率下降。更重要的原因是，硫酸二甲酯过量时会与3 , 4 ，5 三羟 基苯甲酸甲酯的另外两个羟基反应生成二甲氧基苯甲酸甲酯和三甲氧基苯甲酸 甲酯等副产物，导致产品不纯。因此，适宜的原料配比范围选择为1 2 ：1 1 6 ：l 。 3 2 1 3