（应用化学专业论文）乙基香兰素合成工艺的研究.pdf

乙基香兰素合成工艺的研究 摘 要 乙基香兰素是世界上最重要的合成香料之一，在食品、药品、日用化妆品 行业的生产中有着广泛的应用，具有很高的经济附加值和研究价值。 本文介绍了以邻苯二酚和溴乙烷为原料，在无水乙醇为溶剂，聚乙二醇 1 5 4 0 为催化剂下单醚化反应，生成乙基香兰素中间体邻乙氧基苯酚，产物的收 率为8 8 7 。探索出较佳的工艺条件为：物料邻苯二酚，溴乙烷与氢氧化钠的 摩尔比为1 ：1 2 ：i 1 ，无水乙醇用量为6 0 札，催化剂聚乙二醇1 5 4 0 用量为 1 0g ，反应温度6 5 ，反应时间3 5 h ，反应完成后调节其p h 值至3 。 第二步使用自制的邻乙氧基苯酚，在三氯甲烷存在下，以三乙胺为相转移 催化剂，通过类r e i m e r - t i e m a n n 反应合成乙基香兰素，最终产物的收率为 5 7 1 。探索出较佳的工艺条件为：在邻乙氧基苯酚，三氯甲烷与氢氧化钠的摩 尔比为1 ：1 4 ：( 3 0 4 0 ) ，反应温度4 5 c ，反应时间5 0 h ，相转移催化剂 三乙胺的用量为0 0 3m o l ( 以邻乙氧基苯酚计) ，反应介质为9 5 乙醇：无水 乙醇= 3 ：7 ( 体积比) 。 关键词：邻乙氧基苯酚；乙基香兰素；合成； s t u d yo ns y n t h e s i st e c h n o l o g yo fe t h y l v a n i l l i n a b s t r a e t e t h y lv a n i l l i ni so n eo ft h em o s ti m p o r t a n ts y n t h e t i cf l a v o ri nt h ew o r l d ，i ti s e x t e n s i v ea p p l i e di nt h ep r o d u c t i o no ff o o d s t u f f ，l e e c h d o m ，d a i l yc o s m e t i ca n ds o o n ，i ta l s op o s s e s s e sv e r yh i g hv a l u eo fe c o n o m i ca d d i t i o na n di n v e s t i g a t i o n i nt h i sp a p e r ，o - e t h o x y p h e n o li ss y n t h e s i z e df r o mc a t e c h o la n db r o m o e t h a n e ， w i t ha l k a l e s c e n c yi nt h es o l v e n to fe t h a n 0 1 p o l y e t h y l e n eg l y c o l15 4 0i su s e df o r c a t a l y s t t h ey i e l do f o - e t h o x y p h e n o li s8 8 7 t h ef e a s i b l ec o n d i t i o n sa r e ：t h em o l r a t i o f o rc a t e c h o l ，b r o m o e t h a n ea n ds o d i u m h y d r o x i d e i s l ：1 ，2 ：1 1 ；e t h a n o l ，6 0 m l ； p o l y e t h y l e n eg l y c o l1 5 4 0 ，1 o g ；t e m p e r a t u r e ，6 5 ( 2 ；r e a c t i o nt i m e ，3 5 h ；e n dp o i n tp h ， 3 e t h y lv a n i l l i ni ss y n t h e s i z e df r o mo - e t h o x y p h e n o lw h i c hh o m e m a d e d ，w i t ht h e c h l o r o f o r ma n dt r i e t h y l a m i n ei su s e df o rp h a s et r a n s f e rc a t a l y s tb ya b n o r m a l r e i m e r - t i e m a n nr e a c t i o n t h ey i e l di s5 7 1 t h ef e a s i b l ec o n d i t i o n sa r e ：t h em o l r a t i of o rt h eo - e t h o x y p h e n o l ，c h l o r o f o r ma n ds o d i u mh y d r o x i d ei s1 ：1 4 ：( 3 0 4 o ) ； t e m p e r a t u r e ，4 5 c ；r e a c t i o nt i m e ，5 o h ；t r i e t h y l a m i n e ，o 0 3 m o l ( a c c o r d i n g t o o o e t h o x y p h e n 0 1 ) ；r e a c t i o nm e d i u m ：9 5 e t h a n o la n da b s o l u t ee t h y la l c o h o li s 3 ：7 ( v o l u m er a t i o ) k e yw o r d ：0 一e t h o x y p h e n o l ；e t h y lv a n i l l i n ) s y n t h e s i s 图l 一1 图2 1 图2 2 图2 3 图2 4 图2 5 图2 6 图2 7 图3 1 图3 2 图3 3 图3 4 图3 5 图3 6 图3 7 图3 - 8 图3 9 图3 一l o 插图清单 乙基香兰素合成流程1 1 邻乙氧基苯酚的生成机理1 4 反应温度对邻乙氧基苯酚收率的影响1 6 反应时间对邻乙氧基苯酚收率的影响1 7 反应原料配比对邻乙氧基苯酚收率的影响1 8 氢氧化钠用量对邻乙氧基苯酚收率的影响1 9 催化剂用量对邻乙氧基苯酚收率的影响2 l 邻乙氧基苯酚的红外谱图2 2 邻乙氧基苯酚氧负离子的生成机理2 5 三乙胺存在下二氯卡宾的生成机理2 5 乙基香兰素的生成机理2 6 反应温度对乙基香兰素收率的影响2 7 反应时间对乙基香兰素收率的影响2 8 原料配比对乙基香兰素收率的影响2 9 氢氧化钠用量对乙基香兰素收率的影响3 0 三乙胺用量对乙基香兰素收率的影响3 l 2 ，4 一二硝基苯腙的生成机理3 3 乙基香兰素的红外谱图3 4 表格清单 主要药品的介绍1 3 主要仪器的介绍1 3 氮气氛保护对收率的影响1 5 反应温度对收率的影响”1 6 反应时间对收率的影响一1 7 反应原料配比对收率的影响1 8 氢氧化钠用量对收率的影响1 9 溶剂无水乙醇用量对反应的影响2 0 催化剂聚乙二醇1 5 4 0 用量对收率的影响一2 0 较佳工艺条件下的平行试验“2 l 主要药品的介绍2 4 主要仪器的介绍2 5 反应湿度对收率的影响2 7 反应时间对收率的影响2 8 反应原料配比对收率的影响3 9 氢氧化钠用量对收率的影响3 0 相转移催化剂三乙胺用量对收率的影响3 l 较佳工艺条件下的平行试验一3 2 产物熔点的测定3 3 l 2 3 4 5 6 7 8 9 1 l 2 3 4 5 6 7 8 9扣弘卜卜扣卜卜卜扣扣卜卜p卜卜卜卜卜卜 表表表表表表表表表表表表表表表表表表表 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得 金日i 王些盔堂 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：3 矧鼬掮、签字日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解金a i 至些太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权金目墨王些盘堂可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：；彀锅凉 签字日期：? ，9 年易月，日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址； 导师签名： 些喜里 签字日期：a 年月f 日 电话： 邮编： 致谢 本论文是在柴多里副教授悉心指导下完成的。值此论文完成之际，我要向 我的导师致以最诚挚的敬意和最衷心的感谢l 在近三年的研究生学习期间，无论是在科研工作中，还是在生活中，柴老 师都给予我悉心的指导和照顾。柴老师严谨认真的治学态度和对学术孜孜追求 的精神深深影响了我。他渊博的学识和对学术问题的独到见解，对研究课题的 敏锐发现和研究方向的准确把握，都体现了很高的学术素养。 从开始收集与本论文相关资料，一直到论文的完成，柴老师都给予了我无 私的指导和帮助。在选题、开题及至完成论文的每一个阶段，他都严格把关， 并在课题的研究思路上给以具有建设性的意见。对论文的审阅也同样耐心细致， 大到论文的框架，小到一个知识点，都是一样细心批阅纠正。同时柴老师也是 我生活中的老师，他对人的平和、亲切，对学生的关心爱护，教会了我坦诚热 情的待人处事方式。 感谢杨保俊教授、吴晓静副教授在我的课题研究过程中对我的帮助和指导! 感谢基木格、伍斌、杜润平、孙晋秋、葛业峰、周磊等同学及师弟师妹在 我的论文撰写过程中给予的帮助。感谢所有关心和帮助过我的老师、同学和朋 友们。 最后还要特别感谢我的父母，是他们不辞劳苦、任劳任怨的辛勤付出给予 了我精神和物质上的支持，使我最终得以完成学业。 作者：张莉琼 2 0 0 7 年5 月 第一章绪论 1 1 引言 随着人们生活水平的不断提高，香料工业也有了长足的发展。二十世纪 五十年代初，世界香料工业中，合成香料、香精的销售额不过四亿美元，到 1 9 8 4 年总销售额达到7 8 亿美元，到1 9 9 5 年则达到9 6 亿美元，1 0 年间翻了一番， 超过了以前的3 0 年，到2 0 0 0 年则为1 2 1 亿美元 1 】。国际著名咨询公司f r e e d o n i a 最新研究报告显示，全球对香精香料的需求将以年均4 4 的速度快速增长， 到2 0 0 8 年，该市场的份额将达到1 8 6 亿美元【2 】。 合成香料开发在香料工业中的地位将越来越举足轻重，由于合成香料不 受气候和地理条件的限制，工艺稳定，产量和质量易于控制，开发品种较天 然香料快，因而发展迅速。我国合成香料是建国后发展起来的，如香兰素、 香豆素、洋茉莉醛、苯乙醇、合成樟脑等，出口在千吨以上但目前我国的 合成香料发展处于仿制阶段，科技开发投入不足，低水平投资，重复建设等 因素制约着我国香料工业的发展。加入w t o 后，中国必须走出仿制阶段，生 产出更多拥有自主产权，具有核心竞争力的合成香料【3 1 。考虑到我国是资源 大国，因此充分利用我国丰富的石油化工资源来研制开发香料新产品，丰富 和改善人民的物质和文化生活，既有经济意义，又有社会效益。 1 2 乙基香兰素的综述 1 2 1 乙基香兰素的性质和应用 乙基香兰素( e t h y l v a n i l l i n ) ，又名3 乙氧基4 羟基苯甲醛、乙基儿茶醛、 波旁醛、乙基香兰草醛、乙基香兰醛或乙基香草素。但是乙基香兰素至今没 有天然存在的报道，1 8 9 7 年首先由斯格林( s c h e r i n g ) 合成。乙基香兰素具有强 烈的香子兰香气，香气强度为香兰素的3 4 倍，为白色或浅黄色针状结晶， 分子式为c 8 h i 0 0 2 ，分子量为1 3 8 1 6 6 2 ，沸点2 8 5 ，熔点7 7 7 8 ，相对密度 1 0 9 ( 2 5 ) ，闪点9 1 。微溶于水，水溶液呈弱酸性，易溶于乙醇、氯仿、 乙醚、甘油等有机溶剂中以及苛性碱溶液中，基本上无毒害，但其蒸汽对皮 肤及粘膜有局部刺激作用，大鼠经口l d s 0 为1 5 9 0 2 0 0 0 m g k g ”。 乙基香兰素因其香气柔和幽雅，深受调香师的喜爱，广泛应用于食品、 日用化妆品、医药等行业的生产中，可作为定香剂、变味剂和调味剂，尤其大 量用于香精中。如香水、香精、化妆品、香皂、香烟、糕点，糖果、饮料以 及烘烤食品等行业的生产中。但是，通过动物实验证明，干品进入血液后， 具有毒性，所以不能用于调制食品香精。主要用于配制香草、巧克力、汽水 和冰淇淋等型香精。按f a o w h o ( 1 9 8 3 ) 规定：乙基香兰素可用于婴儿罐头食 品和婴幼儿谷类加工制面，最高允许用量为7 0 m g k g ( 指粮食食品) ；t g 用于加 工可可粉和含糖可可粉、巧克力、可可液块、可可饼、可可涂层制品和奶油， 用量以加工需要量为宜。同时f e m a ( 食用香料制造者协会) 规定其一般用量： 软饮料2 0 t r l g k g 、冷饮4 7 m g k g ，糖果6 7 m g k g 、焙烤食品6 3 m g k g 、布丁类 7 4 m g k g 、胶姆糖1 1 0 m k g 、酒类1 0 0 m g k g ，调味品2 5 0 m g k g 、香兰汁 2 8 0 0 0 m g k g ，糖霜和裱花层1 4 0 2 0 0 m g k g 。此外在调配各种化妆香精时，常将 乙基香兰素用于白玫瑰、檀香、香石竹、香草、果子唇膏和甜花果等香型香 精的配方中。另外，乙基香兰素还用于烟用香精配方中【5 ，6 】。 从化学结构分析，乙基香兰素含有醛基、酚羟基、醚基和苯环，可发生 醛基反应、酚羟基反应和芳环反应。同时，由于各官能团的相互制约，存在 一些特殊的性能。例如，乙基香兰素的水溶液呈弱酸性；乙基香兰素遇光或长 期置于空气中时，可逐渐被氧化。但由于乙基香兰素不能发生安息香缩合， 所以具有较大的稳定性。因此乙基香兰素除了做香料外还是重要的化学中间 体，可用其合成心血管病治疗药物l 多巴胺，心脏治疗药物粟碱，调味剂( 乙 基姜油酮) 、药物赋香剂香草胺等。 目前，国外主要以邻乙氧基苯酚和乙醛酸缩合生成3 氧基一4 一羟基扁桃酸 盐，再经高温氧化、水解脱羟基的方法。国内主要以邻乙氧基苯酚、对亚硝 基n ，n 一二甲基苯胺和甲醛缩合的方法生产乙基香兰素。世界乙基香兰素生 产企业主要集中在法国罗地亚公司、挪威鲍利葛、美国孟山都公司及日本盐 野香料公司，其中罗地亚公司是全球最大的生产商。我国乙基香兰素研发和 生产始于上世纪9 0 年代初，吉化集团公司助剂厂是我国最早开发和生产乙基 香兰素的企业，生产能力超过1 0 0 0 吨年，并建成了采用乙醛酸为主要原料的 年产2 0 0 吨乙基香兰素的生产装置，生产出合格产品。迄今浙江省嘉兴市华杰 精细化工有限公司是我国最大的乙基香兰素生产企业【7 j 。 1 2 2 国内外乙基香兰素的合成方法 随着对乙基香兰素的研究和生产的扩大，合成原料的多样化为制备乙基 香兰素提供了基础，已开发出多种不同的合成路线，主要为：半合成法，全 合成法和生物合成法。 1 2 2 1 半合成法 1 ) 原儿茶醛法 c h o 0 h ! 堡里兰譬 ( c h 3 c h 9 2 s 0 4 c h 0 2 c h 3 + c h o o h o c h 2 c h 3 以原儿茶醛为原料，与卤代乙烷或硫酸二乙酯在加压条件下反应生成乙 基香兰素。此法由于有异乙基香兰素的生成，不易分离，产率较低，现已淘 2 汰。 2 ) 黄樟油素法 k o h o 】 k o h l r o h - 卜- - - - 卜- - - - - c h o 0 h + c h o 由黄樟油提取黄樟油素，再将黄樟油素与氢氧化钠的醇溶液在高压釜内 加热，破坏其双环后，以乙基硫酸钠与生成物的5 0 的氢氧化钾溶液在 1 5 0 1 5 4 1 2 加热进行醚化；醚化后的酚类混合物溶于乙醇、加入硫酸回流加热 水解后得到最终产物为乙基香兰素和异乙基香兰素的混合物。虽然我国有丰 富的黄樟油来源，但由于黄樟油素对人体有较大的毒害，美国f d a 已禁止以黄 樟油素为原料生产的乙基香兰素作为食品添加剂用于食品中。此外该法合成 路线长，工艺复杂，反应条件苛刻，产品收率低，也己被淘汰h j 。 3 ) 邻乙氧基苯酚法 ( 1 ) 邻乙氧基苯酚与甲醛作用 邻乙氧基苯酚与甲醛作用可以分为如下两种路线： 路线1 ： h 3 c , n c h 3 一c h 。+ 0 唑 i n o h 5 影b 冰h ，铋c h 采用“一锅法”把邻乙氧基苯酚、甲醛、对亚硝基n ，n 二甲基苯胺、乌 洛托品加入同一容器中连续反应，再水解得乙基香兰素。此法原料易得，收 3 札伽札一 也 班 ，岛扒 率较高，工艺也较为成熟，但反应所用的甲醛为水溶液，反应不彻底，污染 极其严重，对设备造成了强腐蚀，在工业化生产中，国外早已淘汰，而我国仍 有部分厂家使用。 路线2 ： 捷克斯洛伐克的c e r v e n yl 等报道 1 0 】，先将邻乙氧基苯酚和甲醛在 1 5 h c l 中缩合成3 乙氧基，4 一羟基苯甲醇，再把间硝基苯磺酸在a l 和1 5 h c l 存在的条件下还原成问苯肼磺酸，最后间苯肼磺酸和3 乙氧基一4 - 羟基苯甲醇 再缩合水解即可得乙基香兰素。 h o c h 2 1 5 h a h c h o 。 1 5 h a - - - - - a 1 + h o c h 2 n h n h 2 6 h c h o 6 1 o c h 2 c h 3 o h 该路线工艺复杂，三废污染严重，产品收率不高，并无工业生产的报道 印度的s u n k u v 等对把该路线中1 5 h c i 换成5 0 h 2 s 0 4 的工艺条件进行了研 究【l l 】。 ( 2 ) 邻乙氧基苯酚与乙醛酸作用 酽3 二h 瓦c h ， o h c h 0 o h 以邻乙氧基苯酚和水合乙醛酸为原料，在3 5 4 5 c 碱性条件下缩合生成3 - 乙氧基4 羟基扁桃酸，将产物酸化后用溶剂萃取出未反应的邻乙氧基苯酚， 加入氢氧化钠溶液及氧化铜，加热至1 0 0 1 2 氧化裂化反应后将氧化产物中和， 用有机溶剂萃取乙基香兰素，减压蒸馏，重结晶得到产品乙基香兰素。本方 法的开发是始t 6 0 年代，目前国内生产厂家主要采用此工艺合成路线。此工 4 龟h 她q 萨n 伊 艺中将缩合反应中未反应的邻乙氧基苯酚化处理后可回收利用，但收率不高， 需要的配套设施较多，使得生产成本有所增加【l 。 据国内文献报道【1 3 】，以邻乙氧基苯酚、乙醛酸为原料有机电解合成乙基 香兰素产率高达9 6 。其乐木格等研究发现【1 4 】在电解温度为6 0 1 2 ，电流密度为 1 5 a m 2 ，氢氧化钠浓度为6 时电解6 小时，3 乙氧基4 羟基扁桃酸的电解氧化 反应可得到乙基香兰素收率为9 0 0 。电化学合成在减少污染，开发新产品， 提高产品产率方面有较大的意义。但能耗大、生产规模受限，在应用上还有 待迸一步开发研究。 ( 3 ) 邻乙氧基苯酚与三氯乙醛作用 o h o h 2 c h 3 c u o - - - - - - 疋h _ o h c h 0 0 h 首先邻乙氧基苯酚和三氯乙醛在k 2 c 0 3 ，或n a 2 c 0 3 溶液中缩合得到3 一乙氧 基4 羟基苯基三氯甲基甲醛，经碱氢氧化钠或者n a 2 c 0 3 加热水解后、再用氧 化铜氧化可获得乙基香兰素。文献报道【3 1 以三乙胺作溶剂，邻乙氧基苯酚与 三氯乙醛于室温下反应1 7 小时能得乙基香兰素，收率可达5 4 5 。如用n 2 保护， 用d m f 做溶剂，3 乙氧基。4 羟基苯基三氧甲基甲醇在n a o h 存在下制得乙基香 兰素，收率可达7 4 。该法污染虽少，但反应周期长，成本较高、产品提纯 较难，不适应大规模生产。 ( 4 ) 邻乙氧基苯酚与二氯卡宾作用 c h c l 3 + n a o h + ：c c l 2 + n a c i + h 2 0 c h o 2 c h 3 0 h 0 h 氯仿在氢氧化钠存在下生成的二氯卡宾中闻物和邻乙氧基苯酚作用，再 心h + 酽 阻k h 水解制得乙基香兰素。该法的研究较多，报道也较多，仍处于研究阶段，尚 未形成工业化生产【15 1 。 1 2 2 2 全合成法 1 ) 对羟基苯甲醛法 c h o l 八b r 2 u l o h c h o 0 h c h o i 钒c 心吗 o h 对羟基苯甲醛一溴化后，再与乙醇钠进行乙氧基化制备乙基香兰素，是 9 0 年代研发的合成方法；工艺路线简单，反应条件温和，产品收率高，三废 污染d d l 6 1 。有文献报道 】，控制反应温度在4 l o ，对羟基苯甲醛与溴物质 的量比为l ：1 4 时能获得较高的产率。但由于对羟基苯甲醛的市场价格较高， 仍存在着如何降低生产成本的问题。 2 ) 对甲苯酚法 i c h 3 i a c 1 2 v i o h o h0 h 【o 】 - - - 卜 2 c h 3 o h 2 c h 3 该法曾有两条合成路线，目前主要是对甲苯酚的一氯代后再进行乙氧基 化反应、催化氧化后生成乙基香兰素。潘显道等报道【1 8 】以对甲苯酚为原料， 先氧化成苯甲醛，再溴化后得甲氧基化合成香兰素，若乙氧基化则可以合成 乙基香兰素，收率达9 3 。胡慵等报道【1 9 】以对甲苯酚为原料，在乙醇钠溶液 存在的条件下加入钴盐催化剂，通入氧气氧化甲基为醛基合成乙基香兰素， 产率5 5 7 5 。此法反应条件苛刻，产品收率偏低。 3 ) 邻苯二酚法 o h h l l 乡+ c 2 h 5 p e g n a o h , c 6 h 6 o c h 2 c h 3 拶h n a o h + c h c k - - - - - - - - - - - - c h 3 c h 2 0 h c h o 2 c h 3 o h 邻苯二酚法是近几年开发的新方法，由于该法使用了相转移催化技术， 6 从而极大的提高了乙基香兰素的产率。在我国生产邻苯二酚的工艺条件日趋 成熟、邻苯二酚的产量增加、价格下跌，使得邻苯二酚价廉易得，从而扩大 了采用邻苯二酚法生产乙基香兰素的生产空间 2 0 】。李英春等报道【2 1 】以邻苯二 酚为原料，聚乙二醇作为相转移催化剂合成邻乙氧基苯酚，四丁基溴化铵相转 移催化合成乙基香兰素，邻乙氧基苯酚最高收率可达7 5 5 ，乙基香兰素最高 收率可达7 0 。 1 2 2 3 生物合成法 随着国内外2 2 ，2 3 】对香兰素的生物技术法研究日趋完善，包括：1 、微生物 发酵法；2 、植物细胞培养法；3 、酶法，为乙基香兰素的生产开辟了一条全 新的方法。生物合成法有着清洁性，安全性、天然性等诸多优点，具有广阔 的应用前景。但由于生物合成技术对空气除菌系统、培养基灭菌系统、反应 设备、后处理提纯操作和提纯设备有着严格的无菌要求，必要时还须采用一 些特殊的工艺措施，使其与化学合成方法相比，对反应条件和设备要求更为 苛刻，单元操作更为复杂 2 4 , 2 5 。 1 3 邻乙氧基苯酚的综述 1 3 1 邻乙氧基苯酚的性质和应用 邻乙氧基苯酚( o - e t h o x y p h e n 0 1 ) ，又名邻羟基苯乙醚、乙基愈创木酚， 为无色或淡黄色的透明液体。分子式为c 8 h 1 0 0 2 , 分子量为1 3 8 1 6 6 2 ，沸点 2 1 6 2 1 7 ，熔点2 0 2 5 ，相对密度1 0 9 ( 2 5 ) ，闪点9 1 【2 6 ，”】。 邻乙氧基苯酚是重要的精细化工中间体，作为原料被用于合成香料乙基 香兰素和丁香酚；邻乙氧基苯酚和莰烯缩合制各珍贵香料檀香8 0 3 【2 ”，以及 其它医药，农药，染料的合成。目前国内仅有吉林上海、江苏、山东等几家 化工厂生产，仍不能满足日益增长的市场需求，因此其合成工艺的研究开发 具有重要意义【2 。 1 3 2 国内外邻乙氧基苯酚的合成方法 目前国内外邻乙氧基苯酚的合成路线按其合成原料划分主要有邻硝基苯 酚法，邻硝基氯苯法，邻氨基苯乙醚法，环己酮法，邻氯苯酚法以及邻苯二 酚法。 1 3 2 1 邻硝基苯酚法 以邻硝基苯酚和溴乙烷为原料，以苄基三乙基溴化胺为相转移催化剂， 经8 0 ( 2 下反应3 4 h 醚化、硫化钠还原、亚硝酸钠盐酸重氮化、最后水解制 得。该法合成路线长，工艺条件复杂，污染严重。 拶。萼 7孑嚣每酽 1 3 2 2 邻硝基氯苯法 以邻硝基氯苯和乙醇为原料，与氢氧化钠一起在0 7 6 m p a ，1 4 5 1 5 0 下反 应3 小时得到邻硝基苯乙醚，产率为9 0 1 。然后用铁粉盐酸还原得邻乙氧 基苯胺。产率9 4 2 。所得产物用亚硝酸钠和硫酸重氮化后在硫酸铜存在下水 解得到邻乙氧基苯酚。此法对温度压力要求较高，收率较低( 约5 0 ) 。目前 我国一些工厂通过优化水解液的组成，减少初始水解液中的水量，适当提高 酸度，水解前稀释重氮液等措施，改进了邻乙氧基苯酚的合成工艺，使产品 收率达到7 3 以上。而近年来微波技术的应用使其产率可提高至6 9 8 2 p 。 1 3 2 3 邻氨基苯乙醚法 韩金勇等3 1 1 以邻氨基苯乙醚为原料，经亚硝酸钠硫酸重氮化，硫酸铜微 沸水解、萃取、蒸馏等制备邻乙氧基苯酚，该法原料价廉易得，但产率不高， 三废多。 h 2 s 0 4 堕兰- 竺! 垒g 微沸 n 2 t + h 2 s 0 4 1 3 2 4 环己酮法 以环己酮为原料，先氯化得到2 ，2 ，6 三氯环己酮，然后乙氧基化、芳 构化反应可得邻乙氧基苯酚，收率6 0 左右。该法原料易得，成本较低，但产 物后处理复杂，分离提纯困难。 比如+ 巳州 酽酽 6 崛一 c l n a 2 c 0 3 ，+ c 2 h 5 0 h 卜 c l h c l c 1 + 3 h c l 1 3 2 5 邻氯苯酚法 以邻氯苯酚与乙醇为原料，在氢氧化钠和相转移催化剂存在下反应制得 邻乙氧基苯酚。如果在派热克斯试管中加入邻氯苯酚、氢氧化钠、乙醇和 p e g 4 0 0 后把试管密封，外套聚四氟乙烯，然后置于7 0 0 w 家用微波炉中加 热，邻乙氧基苯酚的产率可从6 9 提高到8 2 。虽然微波有机合成至今有十几 年的时间，但对微波反应过程的研究，反应机理的探讨只是起步阶段，仍有 更多的工作需要深入开展。 o h c 2 h 5 0 h + n a o h 翌竺生 微波 1 3 2 6 邻苯二酚法 以邻苯二酚为原料合成法又分为邻苯二酚、硫酸二乙酯法；邻苯二酚单 醚化法( 乙醇，卤代烷) ；邻苯二酚相转移催化法。 1 ) 邻苯二酚、硫酸二乙酯法 c h 3 c h 2 ) 2 s 0 4 + 2 n a o h 。_ _ _ _ - 2 a 2 s 0 4 + 2 h 2 0 以邻苯二酚、硫酸二乙酯为原科，无水乙醇为溶剂在相转移催化剂存在 的条件下发生霄i 1 1 i a m s o n 反应制备邻乙氧基苯酚。此法收率高 3 2 , 3 3 】，但硫酸 二乙酯价格高，毒性大，不适合大规模生产。 2 ) 邻苯二酚单醚化法 ( 1 ) 乙醇法 以乙醇为醚化剂，首先要制备特定组成或特定形状的催化剂，再把这种 催化剂装入管式反应器中，于2 8 0 高温下按照一定流速通入一定比例的邻苯 二酚和乙醇的混合物反应制得邻乙氧基苯酚。 9 良凰。嘹酽印 目前该法的研究主要集中在对催化剂的研究上，虽然操作方便但仍存在 着催化剂失活等问题，距离工业生产仍有很长的研究路途【3 4 6 1 。吉林大学化 工学院李雪梅等制备了a 1 p t i s i o 体系催化剂【 一4 0 1 ，邻苯二酚转化率和目 标产物收率分别可达到9 6 和9 0 ；采用不均匀沉淀法制备了二元组分a l l p l 3 0 ， 三元组分a l l p l 3 0 s i o 1 7 ，四元组分a i i p l 3 0 t i 0 3 0 s i o 1 7 三个催化剂研究表明，在 a i i p i 3 0 t i o 3 0 s i o1 7 催化剂上，邻苯二酚转化率和目的产物收率分别约为9 4 和 8 4 ”i 】；制备了以木质炭、二氧化钛等为载体的负载型磷酸催化荆，考察发现 在最佳反应条件下，邻苯二酚的转化率可达9 3 ，目标产物的选择性可达 8 6 【4 ”。通过对煤质炭负载杂多酸催化剂对邻苯二酚和乙醇的。一乙基化反应 的催化性能的研究发现相同负载量的k e g g i n 型磷钨酸催化剂的活性远高于硅 钨酸和d a w s o n 型磷钨酸；在负载杂多酸催化剂的表面对邻乙氧基苯酚的选择 性吸附明显高于磷酸催化剂 4 3 1 。 ( 2 ) 氯乙烷法 该法是向高压釜内加入邻苯二酚，并按一定比例加入氯乙烷、硫酸铵、 氢氧化钠、碳酸钠等，于1 5 0 ，4 3 m p a 压力下反应1 5 h 合成邻乙氧基苯酚。 由于反应在两相或多相中进行，加入了催化剂作为相转移催化剂，也有报道 认为该法为相转移催化法【4 4 枷】。 积鹄喏酽帕 氯乙烷单乙基化法选择性高，但要在较高的温度和压力下进行，存在条 件复杂、反应苛刻，设备腐蚀严重、污染环境等缺点。 ( 3 ) 相转移催化法【4 7 “4 9 1 ( 溴乙烷) 以邻苯二酚和溴乙烷为原料，在氢氧化钠溶液及催化剂存在下，于6 0 ( 2 下反应5 h 制备邻乙氧基苯酚。 o h 够鹄b ，等 o c h 2 c h 3 拶h + 印 此法原料易得，产率高，污染少，后处理简单，主要研究是催化剂和碱对反 1 0 应的影响，催化剂有三乙醇胺、三乙胺、季铵盐和p e g ，使用的碱有氢氧化钠、 碳酸钠或者混合碱。因有部分副产物1 ，2 - 二乙氧基苯生成，还需要进一步改 进。 以上各种合成邻乙氧基苯酚的方法各有优缺点，相对来说，邻苯二酚法 中的相转移催化法转化率高，选择性较好，且制备工艺简单，本课题即是在 相转移催化法的基础上，以邻苯二酚和溴乙烷为原料，在碱性条件及单一溶 剂乙醇中合成了邻乙氧基苯酚。 1 4 课题研究的目的和内容 合成香料具有不受地域，时间等自然条件的限制，质量稳定，生产规模 可由生产者控制，价格与天然香料相比低廉得多等优势，在香料工业生产中 占据了越来越重要的地位。作为合成香料重要组成之一的乙基香兰素，近几 年全球市场每年对其的需求量约以4 的速度增长。由于乙基香兰素具有与香 兰素同样的定香、留香和直接用于添加的作用，但其香气比香兰素强3 4 倍， 在食品、饮料、酒类等行业应用时，其添加量只是香兰素的三分之一以下， 而乙基香兰素的价格只有香兰素价格的2 4 倍左右，所以，乙基香兰素的使 用量少，可以减少成本。因此乙基香兰素正受到国际香料行业的推崇，作为 香料方面的应用，乙基香兰素取代香兰素势在必行，特别是2 0 0 3 年欧盟出台 的在欧盟范围内限制香兰素添加剂的使用剂量的政策，为乙基香兰素替代香 兰素提供了一个良好的生产发展契机【5 们。但我国生产的乙基香兰素在国际市 场售价偏低，所以国内生产企业应该注重开发新的合成路线，优化工艺条件， 减少污染，在增加产量的同时，提高产品质量，降低生产成本，开拓国内外 市场，提高我国乙基香兰素的产品竞争力。 本文进行的即是以邻苯二酚为原料合成邻乙氧基苯酚后，再醛基化合成 乙基香兰素的研究。合成流程图如图1 - 1 。 图1 - 1乙基香兰素合成流程 该合成工艺是在单一溶剂乙醇中进行，采用的原料毒性小，价格低，收 率高。并对合成的邻乙氧基苯酚的主要影响因素如反应温度、反应时间、反 应原料配比、氢氧化钠用量、溶剂无水乙醇用量的选择进行了讨论；优化了 乙基香兰素的合成条件如反应温度、反应时间、氢氧化钠用量、相转移催化 剂三乙胺的用量、反应中反应介质及后处理方式的选择。 1 5 本章小结 本章简要阐述了全球香料工业的发展历史和现状，乙基香兰素的性质和 应用，国内外乙基香兰素的合成方法( 全合成法，半合成法和生物合成法) ， 邻乙氧基苯酚的性质和应用，国内外邻乙氧基苯酚的合成方法( 邻硝基苯酚 法，邻硝基氯苯法，邻氨基苯乙醚法，环己酮法，邻氯苯酚法以及邻苯二酚 法) ，概述了世界乙基香兰素生产状况和发展前景，指出了在我国研究开发香 料乙基香兰素的重要性和迫切性，并介绍了本论文的研究目的和研究内容。 1 2 第二章邻乙氧基苯酚的合成 2 1 引言 邻乙氧基苯酚作为一种重要的精细化工品，不仅可以合成珍贵香料乙基 香兰素，丁香酚，檀香8 0 3 等，还可以用来合成医药，农药，染料等下游化工 产品。国内目前仅有吉林上海、江苏、山东等几家化工厂生产。其合成方法 有邻硝基苯酚法，邻硝基氯苯法，邻氨基苯乙醚法，环己酮法，邻氯苯酚法 以及邻苯二酚法。其中邻苯二酚法中的相转移催化法的转化率较高，选择性 较好，且制备工艺简单。因此本文中是以邻苯二酚和溴乙烷为原料，在碱性 条件及单一溶剂乙醇中合成了邻乙氧基苯酚。 2 2 主要药品和仪器的介绍 表2 1 主要药品的介绍 编号药品名称级别产地 l 溴乙烷分析纯上海凌峰化学试剂有限公司 氢氧化钠 无水乙醇 环己烷 邻苯二酚 聚乙二醇1 5 4 0 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 广东汕头市西陇化工厂 中国宿州化学试剂有限公司 天津市博迪化工有限公司 天津光复精细化工研究所 济南汇丰达化工公司 ls h b 型循环水式多用真空泵 2h h - s 恒温水浴锅 3 s p e c t r u mi 0 0 型红外光谱仪 郑州长城科工贸有限公司 江苏国胜实验仪器厂 美国p e 公司 2 3 实验部分 2 3 i 反应原理 以邻苯二酚和溴乙烷为原料，在无水乙醇为单一溶剂，聚乙二醇1 5 4 0 为 催化剂下反应生成邻乙氧基苯酚。溴乙烷与酚钠作用生成醚，是一种s s 2 反 应机理，郎溴乙烷中溴原子的电负性较强，c b r 键的价电子偏向溴原子，使 碳原子上带正电荷，容易受到亲核试剂的进攻，发生s n 2 取代反应【5 1 】。从动 力学角度看，0 h 一的亲核性比a r 0 一强，使得溴乙烷容易发生水解反应。而溴乙 烷水解速度取决于溴乙烷和氢氧根离子的浓度，在动力学上认为是二级反应， 表示为：水解反应速度= k c ：h 。a r 0 n 一 。其中氢氧根离子的浓度很小，因此 溴乙烷的水解速度很慢。反应初始阶段邻苯二酚钠盐中的芳香烷氧负离子 ( a r 0 ) 和n a + 正离子构成离子对，使其亲核性减弱，但当反应中加入催化荆聚 乙二醇1 5 4 0 后，聚乙二醇1 5 4 0 与n a + 离子形成牢固的配价键，导致芳香烷 氧负离子( a r 0 一) 的电子偏移成为“裸离子”，亲核能力显著增强，从而溴乙烷 发生s n 2 亲核取代反应生成邻乙氧基苯酚【5 2 1 。 h 4 - n a o h 墅! ! ! 旦 2 3 2 实验方法 n a 图2 1邻乙氧基苯酚的生成机理 + b f 2 h 5 氮气保护下，在装有搅拌器，回流冷凝管，温度计的2 5 0 m l 三口烧瓶中 加入适量的邻苯二酚、氢氧化钠、聚乙二醇1 5 4 0 和无水乙醇，水浴加热并搅 拌至固体完全溶解后，缓慢滴加溴乙烷( 约l h 滴完) ，在此温度下继续反应 一定时间后，调p h 值至酸性，冰浴冷却后过滤除去固体物，减压浓缩，用9 0 m l 环己烷分三次萃取反应液。萃取液转至蒸馏装置蒸去溶剂乙醇后即得到产物 ( 淡黄色液体) 。 1 4 2 4 结果和讨论 邻乙氧基苯酚的收率容易受到原料邻苯二酚被氧化、酚钠形成的快慢、 反应过程中反应物配比、反应温度和时间、催化剂等因素的影响。下面就氮 气保护、溴乙烷的加入方式、反应温度、反应时间、反应原料配比、氢氧化 钠用量、溶剂无水乙醇用量、催化剂聚乙二醇1 5 4 0 用量对反应的影响进行了 考察。 2 4 1 氮气保护对反应的影响 在邻苯二酚，溴乙烷与氢氧化钠的摩尔比为1 ：1 0 5 ：1 0 5 ，反应的温度 为6 0 ，反应时间2 h 的情况下，得到的结果如表2 3 示： 表2 - 3氮气保护对收率的影响 本章中邻乙氧基苯酚收率以邻苯二酚计 空气中的氧对醚化反应的影响十分严重，由上表可见，反应在没有氮气 的保护下，空气中的氧在室温条件下就能使多元酚迅速氧化，溶剂中溶解的微 量氧也可造成体系明显变化，甚至氮气中的极微量氧气也对反应造成不利影 响，使得邻乙氧基苯酚收率明显受到影响。在本实验中，反应均在氮气保护 下进行。 2 4 2 溴乙烷的加入方式对反应的影响 在邻苯二酚和氢氧化钠反应一段时间生成酚钠后，溴乙烷的加入方式有 两种，可以一次性直接加入，也可以采用缓慢滴加的方式。从理论上说，缓 慢滴加的方式可以使酚钠在整个反应过程中保持着大过量，能抑制二元取代 物的生成。同时由于溴乙烷的沸点只有3 8 4 c ，温度较高时一次性直接加入 会使溴乙烷蒸发，产生大量的蒸汽，不利于溴乙烷与乙醇液相中的酚钠接触 进行反应。实验中发现在相同条件下，采用缓慢滴加的方式时，产品的收率 比一次性直接加入要好，在本实验过程中，对溴乙烷加入方式均采用缓慢滴 加的方式。 2 4 3 反应温度对反应的影响 温度是影响化学反应的一个重要因素，本实验中在邻苯二酚，溴乙烷与 1 5 氢氧化钠的摩尔比为1 ：1 0 5 ：1 0 5 ，反应时间2 h 的情况下，改变反应的 温度，得到的结果如表2 - 4 示： 表2 4 反应温度对收率的影响 该反应中如果温度过低，影响反应速率；而温度过高会加剧酚类被氧化 等副反应的作用。由图2 - 2 也可见，提高反应温度可增加邻乙氧基苯酚的收 率。温度超过6 5 c 时增加的幅度明显变小。故反应温度在6 5 c 时较为适宜。 8 。 7 。 窑。 糌 墓5 0 翥4 。 薜 墓3 0 2 0 1 0 图2 2 反应温度对邻乙氧基苯酚收率的影响 2 4 4 反应时间对反应的影响 反应时间直接影响原料的充分反应程度，对产物的收率有重要的影响。 本实验中在邻苯二酚，溴乙烷与氢氧化钠的摩尔比为1 ：1 0 5 ：1 0 5 ，反应温 度6 5 的情况下，不同反应时间的结果如表2 - 5 示： 1 6 表2 5反应时间对收率的影响 由以上可见，反应时间延长邻乙氧基苯酚的收率增加，当超过3 h 后收率 的增加幅度明显变小，可能是反应趋于终点的原因。由图2 3 可知，反应时 间在3 3 5h 时较适宜。 8 8 8 6 g 褂8 4 罄 蛊 精8 2 墒 恶s o 嚣 7 8 7 6 3 0 t ( h ) 图2 3反应时间对邻乙氧基苯酚收率的影响 2 4 5 反应原料配比对反应的影响 反应物料的浓度是影响化学平衡的主要因素之一。因此，要将物料摩尔 比选在一个比较合适的范围。本实验中在氢氧化钠用量为l m o l ，反应温度6 5 ，反应时间3 5h 的情况下，改变邻苯二酚，溴乙烷的摩尔比，得到的结 果如表2 - 6 示： 1 7 表2 - 6反应原料配比对收率的影响 由以上可见，邻乙氧基苯酚的收率随反应原料的配比的减少而增加，当超 过1 ：1 2 后收率开始下降。从合成邻乙氧基苯酚的反应原理可知道，其合成 反应除单醚化反应外，还有双醚化等副反应产生，且溴乙烷具有很强的挥发 性，导致邻乙氧基苯酚的收率增加一定程度后又开始下降，故反应过程中溴 乙烷须适当过量。由图2 - 4 可知，反应原料配比为1 ：1 2 时收率最佳，配比 减少或增加时收率均有下降。 图2 - 4 反应原料配比对邻乙氧基苯酚收率的影响 2 4 6 氢氧化钠用量对反应的影响 在邻苯二酚和溴乙烷的摩尔比为1 ：1 2 ，反应温度6 5 ，反应时间3 5h 的情况下，改变氨氧化钠用量，得到的结果如表2 - 7 示： 1 8 ：g ；2 加 晒 跖 邑静掣蛊将郴薜f2幕 表2 7 氢氧化钠用量对收率的影响 在该反应中，氢氧化钠将邻苯二酚转为单钠盐后与溴乙烷发生w i l l i a m s o n 单醚化反应，同时也发生副反应如生成二钠盐和水解反应。适当控制反应条 件，可以