（应用化学专业论文）交叉偶联反应及其在分子内14芳香自由基转移研究中的应用.pdf

人迎理i ：人学硕十学位论文 摘要 交叉猖联反应是目前有机合成化学研究的热点之。本文合成了n 一丁基一4 一溴一5 一 硝基一1 ，8 一萘酰哑胺及其衍生物c u b f l 1 2 和c u r f l 3 系列化合物，并设计合成了c u b f l 的n 一甲基化产物c u b f d 鞠n 一丁基一4 一溴一l ，8 一蔟酰亚胺的衍生物c u b f s 。 选取活性较低的毗咯n 一芳基化反应作为模型反应，首次将上述1 7 种萘酰亚胺衍生 物作为毅型配体应用于铜催化的c - h 交叉偶联反应，考察了碱、反应濑度、投料比例及 配体结构等因素对反应收率的影响，筛选出两个效果最佳的催化体系 c u ：o c u b f l ( c u r f 3 ) c s 。c o 。c h 。c n 。在反应条件相同时，与未添加配体时4 0 的产率相比， 添加配体的反应产率均达到4 7 n 3 , 上，其中配体c u b f l 和c u r f 3 辅助催化体系产率分别 达9 7 。3 和9 4 ，5 。实验结果表明，在低催化剂耗月薰下，添加配体c u b f l 或c u r f 3 的 体系均可较高效温和地催化目 c 略n 一芳慕化反应的发生，且相眈文献报道配体用量降幅达 5 0 。c u b f i 或c u r f 3 配体具有制各容易，高效，稳定性好等特点，催化交叉偶联反应条 件温和，易于控制，催化剂c u 。0 廉价盟稳定，该体系具有潜在的实际应用价值。 利用交叉偶联反应，设计合成了联苯重氮赫底物l a l c ，根据桑德迈尔碘化反应结 聚的比较，首次提出了碘诱导的分子内l ，4 一芳香自由藻转移桃理一一六元环过渡念，并 探讨了分子内1 ，4 一芳香自由基转移现象存在的可能性。由实验结果推测：仅当分子墨有 效的平丽状态时，分子内1 ，4 一芳香自幽基的转移爿可能发生，即底物结构极有可能疑分 予内1 ，4 芳香自由基转移反应的关键因素。 关键词；交叉偶联；分子内；1 ，4 - 芳香自由基转移 李楠：交叉偶联反应及其在分子内l ，4 - 芳香自由基转移研究中的戍_ l j c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o na n di t sa p p l i c a t i o ni nr e s e a r c ho fi n t r a m o l e c u l a r 1 ，4 - a r o m a t i cr a d i c a lt r a n s f e r a b s t r a c t c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nh a sr e c e n t l yb e c o m eo n eo ft h er e s e a r c hf o c u s e si no r g a n i c s y n t h e t i cc h e m i s t r y as e r i e so f n - b u t y l - 4 b r o m o - 5 - n i t r o - 1 8 - n a p h t h a l i m i d e a n di t s d e r i v a t i v e sc u b f l 一1 2a n dc u r f l 一3h a v eb e e ns y n t h e s i s e d t h ed e s i g na n ds y n t h e s i so f c u b f da n dc u b f sa n dt h e i ra p p l i c a t i o ni nc u 2 0 - c a t a l y s e dn a r y l a t i o nr e a c t i o nh a v ea l s o b e e nd e v e l o p e di nt h i sp a p e r n a r y l a t i o nr e a c t i o nb e t w e e np y r r o l ea n di o d o b e n z e n e ，w h i c h h a p p e n e dd i f f i c u l t l y i nc a s eo f1 0 wa c t i v i t i e s w a ss e l e c t e da sm o d e lr e a c t i o n t h e1 7 d e r i v a t i v e sh a v eb e e na p p l i e dt oc - nc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o na sc ul i g a n dc r e a t i v e l ya n dt h e e f f e c to fb a s e ，t e m p e r a t u r e ，s u b s t r a t ed o s a g ea n ds t r u c t u r eo fl i g a n d so np r o d u c ty i e l dh a s b e e ns t u d i e dw i t ht h eb e s tc a t a l y t i cs y s t e mo p t i m i z e da sc u 2 0 c u b f i ( c u r f 3 ) c s 2 c 0 3 ， c h l c n a l lt h er e a c t i o n sw i t ha d d i t i v el i g a n dh a v eo b t a i n e day i e l da b o v e4 7 b e t w e e n 4 8 6 0 h e s p e c i a l l yw i t hc u b f l s9 7 3 a n dc u r f 3 s9 4 5 u n d e r8 0 f o r5 5 h f i n a lr e s u l t s s h o wt h a tn a r y l a t i o nr e a c t i o no fp y r r o l ec o u l db ep r o m o t e de f f i c i e n t l yi nt h ep r e s e n c eo f c a t a l y t i cs y s t e mw i t hl i g a n dc u b f 1o rc u r f 3a tal o wl o a d i n go fc u 2 0a sc a t a l y s tp r e c u r s o r 。 a n da l s ow i t ha5 0 c u t d o w ni nl i g a n du s a g ec o m p a r e dw i t ht h ed o c u m e n t t h eu s eo f h i 曲l ye f f i c i e n ta n dr e a d i l ya v a i l a b l el i g a n d sc u b f la n dc u r f 3w i t hg o o ds t a b i l i t ya sw e l la s m i l dc o n d i t i o n sa n dl o wl o a d i n go fc h e a p e rc a t a l y s tc u 2 0m a k e st h e s ec a t a l y t i cp r o t o c o l s p o s s e s sp o t e n t i a lp r a c t i c a lv a l u e as e r i e so f b i p h e n y ld i a z o n i u ms a l t sl a - l ch a v ea l s ob e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i s e dw i t h c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nh e r e an o v e lc o n j e c t u r ef o ri o d i n ei n d u c e d1 、4 - a r o m a t i cr a d i c a l t r a n s f e ri ni o d o d e d i a z o n i a t i o no f 1 b h a sb e e np u tf o r w a r dw i t ht h er e a c t i o nm e c h a n i s m s u g g e s t e da sa s i xm e m b e rr i n g t r a n s i t i o ns t a t ea c c o r d i n gt ot h es a n d m e y e rr e a c t i o nr e s u l t ， a sw e l ia st h ed i s c u s s i o no fp o s s i b l ee x i s t e n c eo fi n t r a m o t e c u l a r1 ，4 a r o m a t i cr a d i c a l t r a n s f e r t h ep r o p o s i n go ft r a n s f e rp o s s i b i l i t ym a yl i ei nt h em o l e c u l ep l a n a rc o n f i g u r a t i o ni s u n d e rh i g h l i g h ta n dt h ep o t e n t i a lc o n t r o l l i n gf a c t o ra ss u b s t r a t es t r u c t u r eh a sb e e np o i n t e do u t k e yw o r d s ：c r o s s - c o u p l i n g ；i n t r a m o l e c u l a r ：1 ，4 - a r o m a t i cr a d i c a lt r a n s f e r 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文申特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 3 - 大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：缝日期：塑皇! ：一莎 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和惜阙。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名： 导师签名： 刚年舌月矗萨圜。11。1。 一勿荔一缚 犬连理i ：人学硕十学t i 7 = 论文 引言 亲电性不饱和碳( s p 或s p 2 ) 与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原予经过某些过渡金属 的催化可以直接成键。这种交叉偶联反应( c r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n ) 是现代有机合成中 重要的手段之一，它使我们能够有效地合成一系列芳基以及烯烃、炔烃化合物，因而在 染料、医药，农药、r 用化学品以及高聚物的制备中有着广泛的应用【l 埘。 在诸多碳( s p 或s p 2 ) 碳和碳( s p 或s p 2 ) 杂交叉偶联反应中，过渡金属的催化起 着关键的作用。除了经典的c u 催化u l l m a n n 反应之外，早期f e ，c o ，n i ，c u ，a g 等 多种过渡金属盐曾应用于k h a r a s c h l 3 1 与k o c h i 等( 4 l 的研究中。自从c o r r i u t 5 l 和 k u m a d a l 6 j 1 9 7 2 年的报道以来，催化反应机理的研究也逐渐增多l7 - 9 1 。此后，n i 和p d 的 催化偶联也受到越来越多的注意，并涌现出诸如s t i l l e ，n e g i s h i ，s u z u k i 等一系列的人 名反应。同时，c - n 、c - 0 、c p 以及c s 等碳( s p 2 ) 杂偶联反应也得到了长足的发展。 经过大量系统的研究，n i 、p d 及c u 催化的交叉偶联反应最终发展成为现代有机合 成不可缺少的关键方法。然而n i 和p d 自身的诸多问题都限制了它们在工业大规模及很 多场合( 例如药物合成) 中的应用。为寻找廉价且低毒的有效催化剂，人们丌始重耨思 考能否在u l l m a n n 及o o l d b e r g 反应的基础上进行改进，使经典的反应焕发出新的青春与 活力。因此，寻求合适的配体和更加温和的反应条件，对铜催化交叉偶联反应突破应用 瓶颈，充分发挥自身独特的优势和巨大的应用潜力起着至关重要的作用。 作为一种自由基反应，分子内1 ，4 - 芳香自由基转移反应对自由基化学的发展有着重 要的意义。重氮盐化学发现一百多年来，在有机合成中已得到非常广泛的应用。然而近 几年才有芳香自由基诱导的分子内l ，5 芳香氢转移现象的报道 1 0 , 1 i l 。虽然c i o s l o w s k i t 2 l 等的理论计算分析认为，在联芳基体系内也能发生分子内l ，4 芳香自由基转移反应，但 是还没有实例报道。目前联芳基化合物的合成主要依赖于交叉偶联反应，可见，分子内 1 4 芳香自由基转移研究也是交叉偶联反应的一个应用。 本论文主要针对铜催化c - n 交叉偶联反应目前存在的问题进行研究，寻求新型铜配 体辅助的最佳催化体系。应用交叉偶联反应，合成所需的芳香重氮赫底物，然后通过桑 德边尔取代或普朔尔环化反应，探讨分子内l ；4 - 芳香自由基转移的情况，具有良好的理 论和实际意义。 李楠：交义偶联反廊及其在分子内1 ，4 - 芳香臼由墓转移研究中的应用 1文献综述 近年来医药、生命科学和有机合成领域的应用需求，碳碳和碳杂交叉偶联反应的 改进更同益成为吸引人们关注的研究热点。碳碳偶联的亲电性碳原子可以来自于芳环， 也可以来自于烯烃。亲核性碳原子则通常来自于c c 双键( h e c k 反应) 、c c 叁键 ( s o n o g a s h i r a 反应) 、c m g 键( k u m a d a - c o r r i u 反应) 、c - z n 键( n e g i s h i 反应) 、 c s n 键( s t i l l e 反应) 以及c b 键( s u z u k i 反应) 。碳杂偶联则以c - n 、c o 、c p 及 c s 键的形成最为引人关注。目| j ，交叉偶联反应已经逐渐发展成为了一类应用范围越 来越广且包含众多人名反应的巨大反应体系。下面分别就c - n 和c - c 这两类常用的交 叉偶联反应的研究进展进行综述。 1 1c - n 交叉偶联反应 含氮杂环化合物在自然界中分布极为广泛，是合成药物及天然产物极为重要的结构 单元，其中含芳杂环结构的化合物占有相当大的比例，而n 芳基杂环化合物又表现出多种 生物活性。因此，杂环化合物的n - 芳基化反应成了研究的焦点。 u l l m a n n 及g o l d b e r g 反应是工业上大规模应用的合成芳胺类化合物的传统方法 t 3 , 1 4 l ，然而它往往需要2 0 0 以上的高温、强碱以及化学计量的铜盐作催化剂。由于其 苛刻的反应条件，使得所使用的底物范围受到了一定的限制。为了克服这些缺点，化学 工作者们进行了积极的研究与探索，先后开发了p d 、n i 等催化体系催化c n 成键反应， 特别是p d 催化体系由于其自身的特点而取得了较大的成功1 1 5 枷j 。然而，p d 比较昂贵的 价格及其对环境的影响限制了其在工业上的大规模应用，n i 较强的毒性则阻碍了其在很 多场合中( 例如药物合成) 的应用。 与p d 和n i 相比，c u 是一种廉价且低毒的金属，其催化体系成本较低，在实际应 用中更显示出巨大的前景。因此，怎样利用廉价的c u 催化剂并在温和的反应条件下进 行c n 成键反应受到了人们的广泛关注，最近l o 年来已经成为有机合成化学领域的一 个研究热点并取得了重大突破。 研究发现，在有效的铜催化体系下，某些含n h 化合物的n 芳基化反应已经能够 在1 0 0 左右比较温和的反应条件下进行，并取得了优良的产率。有机化学工作者先后 研究、开发了以c u i ，c u 2 0 ，c u ( o a e h ，( c u o t 0 2 等为催化剂，像啡咯啉、邻二胺等氮 氮配位，邻二醇等氧氧配位，氨基酸、邻胺醇( 酚) 等氮氧配位以及磷配位的c - n 交叉 偶联反应，均取得了较好的结果。当然，还有部分反应通过设计适当的反应条件，使 大连理 大学硕士学位论文 c n 偶联反应在无配体的状态下进行，也取得了一定的成果。下面按铜催化剂的不同类 型，简要介绍一下铜催化的c - n 交叉偶联反应的进展情况。 1 1 1 以c u i 为催化剂 b u c h w a l d ，t r e h a n ，马大为等以c u l 为催化剂，以二胺，二醇，氨基酸，双齿膦类 为配体研究了c - n 交叉偶联反应，下面按配体的不同对该反应作进一步介绍。 ( 1 ) 氨基酸自催化 1 9 9 8 年。马大为等【2 lj 在进行c u ( 1 ) 催化的芳卤与手性缬氨酸偶联反应时，发现底物 氨基酸对反应自身具有促进作用。在c u i 作催化剂，k 2 c 0 3 作碱和d m a 为溶剂时，不 同的的舡氨基酸的芳基化反应可在一个较低的温度( 7 5 9 0 c ) 有效地进行。作者发现a 氨基酸的存在可以加速反应的进行，他们认为洳氨基酸和铜形成了配位的中间体，从而 反应的机理包括霄化合物的形成和分子内的取代反应。2 0 0 1 年，马大为等又将上述催化 体系应用到p 一氨基酸的芳基化中 2 2 1 ，同样取得了很好的结果。他们发现，b 氨基酸也可 以加速反应的进行，其机理类似于小氨基酸的芳基化过程。利用这一反应，他们成功地 合成了s b 2 1 4 8 5 7 。 ， 马大为等【2 3 2 4 1 在4 0 9 0 c 的温和条件下，以d m s o 为溶剂，k e c 0 3 作添加剂，利用 n 甲基甘氨酸和l 脯氨酸的铜( i ) 催化芳碘和芳溴的芳基化反应，得到了较高分离收率。 l u i 等人1 2 5 j 将甘氨酸用于c u l 催化芳碘的g o l d b e r g 反应中，催化剂静体用量5 m 0 1 ，配 体氨基酸用量2 0 m 0 1 ，得到了优良的收率。2 0 0 5 年，t w i e g 等 2 6 1 利用2 - 二甲氨基乙醇 与碘化亚铜( 1 0 m 0 1 ) 原位催化氨基酸与溴代芳烃、碘代芳烃的偶联反应，以一水合 磷酸钾作添加剂，反应在水中进行，8 0 9 0 下反应2 4 4 8 h ，得到了中等至优良的分 离收率。这个方法成功地合成了利用其它方法不能合成的亲水性化合物。 ( 2 ) 邻环己二胺类或乙二胺类 邻环已二胺类或乙二胺类有机物作为简单、易得的双齿配体，能与铜( i ) 配位形成螯 合物，b u c h w a l d 小组研究发现它们在交叉偶联反应中是一类优良的催化剂，并认为该 方法是对传统的钯催化方法的很好的补充。2 0 0 1 年。该小组利用配体h ( 图1 2 ) 与碘化亚 铜催化体系催化碘代芳烃与酰胺的胺化反应【2 ”( s c h e m e l 1 ) ( s c h e m e1 1 ) ，静瓣￥1 李楠：交叉偶联反戌及其在分子内1 ，4 - 芳香白由基转移研究中的鹿_ 【 j 厂、 h 2 n n h 2 几 h 2 nn h b u a 几n几几几 h 2 n n h m eh 2 n n m e 2m e h nn m e 2 m e 2 nn m e 2m e 2 nn h m e b cd ef q ：c ! = ：q ：跞m 唯l 吖w , , n 州h p r j i 璺| 1 1 邻环己_ 二胺类或乙二胺类配体 f i g 1 1l i g a n d so f o - d i a m i n o c y c l o h e x a n e o r e t h y l e n e d i a m i n e 同时，他们将催化剂用于碘代芳烃与杂环化合物的n 芳基化反应，也到了理想的 结果。接下来，b u c h w a l d 小组1 2 8 又系统地研究了配体a - m ( 图1 1 ) 的碘化亚铜催化体系 对芳卤胺化的影响。发现配体d 和配体k 很优良的配体，b 和g 在某种情况下也是较好 的配体。使用k 3 p 0 4 、k 2 c 0 3 、c s 2 c 0 3 作为碱，芳碘、芳溴，甚至在某些情况下芳氯也 能很好地发生偶联反应。许多宫能团在反应中都没有发生变化，特别某些对钯催化比较 敏感的官能团。该研究小组1 2 9 1 于2 0 0 2 年又将配体a m 的碘化亚铜催化体系用于吲哚类 化合物的芳基化反应( s c h e m e1 2 ) 。研究表明配体k 的消旋体是优良的配体，其铜配 合物催化的偶联反应可顺利进行，大部分产率在9 0 以上。 ( s c h e m e1 2 ) n 芳基杂环类化合物大多数都具有一定的生物活性，是重要的有机化合物，广泛应 用在医药中。2 0 0 4 年，b u c h w a l d 小组【3 0 l 将配体k ( 图1 1 ) 的碘化亚铜催化体系用于催化 像吡咯、吡唑、吲哚、眯哗和三哗等富屯子的含氮杂环化合物的n 芳基化反应中 ( s c h e m e l 3 1 7 ) ，取得了比较好的结果。 x 刚 ( x = 研i ) x 6 剐 ( x = b r i ) r 2 c u l ( s m 0 1 ) r 2r 1 + 一景餐爨旬 协胁。1 1 1 0 2 4 “ ( s c h e m e1 3 ) ( s c h e m e1 4 ) d扩器 皎 。b 一 时囝 瞄回蠡 酽露 大连理工大学硕士学位论文 崭r r 叼z 嚣c u t ( $ m 0 1 ) 酽霞d + 随( s c h e m e1 5 ) i 6 “州 c u f f s ，o r n 0 1 ) f 训k ( 1 0 - 2 0 m o i ) ( s c h e m e1 6 ) t r e h a n 等【3 1 1 采用b u c h w a l d 的方法，将配体h 的对映体n 用于嚼唑烷酮类化合物与 溴代芳烃的n - 芳基化反应( s c h e m e i 8 ) ，得到了芳基取代的嚼唑烷酮类化台物。位阻 较大的底物仍能得到很好的结果，反应条件能忍受氰基、羟基等敏感基团( 表1 1 ) 。 8 e r + 焱啬8一带 表1 1 取代嗯唑烷酮与芳基溴的偶联反应 t a b i i c o u p l i n go f ；a r i o u ss u b s t i t u t e do x a z o l i d i n o n e sw i t ha r y lb r o m i d e s 脓 时。 瓣 觥6 李楠：交义偶联反应及其在分子内l ，4 - 芳香自由基转移研究中的廊坩 ( 3 ) 二醇类配体 含有氧原子的双齿有机配体是一类比较好的配体。氧作为硬碱，它们能够与许多作 为硬酸的会属中心配位，形成稳定的配合物。而双齿氧配体与软酸c u ( i ) 配位形成的配 合物由于其稳定性适中，具有其独到的催化性能。b u c h w a l d 等【3 2 1 考察了二醇类配体 a - k ( 图1 2 ) 在c u l 存在下对碘代芳烃与脂肪胺类化合物偶联反应的影响。研究发现，其 中配体a 是最优良的配体，大部分的产率都在8 0 以上，有一些达到了9 0 以上的优良 产率。该催化体系的最大特点是所催化的反应可以在空气氛围中进行。 h n hh n m e h o 、 删 - b c 。r 。r n 一叩“。叫 图1 2 _ 二醇类配体 f i g 1 2 l i g a n d so f d i o lf a m i l y 。 虽然含有咪唑【l ，2 - a l p $ 啶核心的某些有机物具有生物活性，但该类物质的合成方法 受到了一定的限制。e n g u e h a r d 等3 3 1 将上述催化系统用于6 碘2 ( 4 氟苯基) 眯唑f 1 ，2 a 】 吡啶的胺化反应( s c h e m e1 9 ) ，合成了一系列的含有咪唑【l ，2 叫吡啶核心的化合物， 分离收率大部分在中等偏上的水平。 q 扣r + h n r l r 2 蔫羚脚肿& 胁乩。， 2 0 0 3 年，b u c h w a l d 等【3 4 】将配体a - i ( 图1 3 ) 用于铜( i ) 催化的一级胺与溴代芳烃的 胺化反应，c u l 用量为5 m 0 1 ，配体用量2 0 m 0 1 ，磷酸钾作为碱，d m f 作溶剂，9 0 ( 3 反应1 8 2 2 h 。筛选发现配体h 的效果最好，最高分离收率得到了9 5 。反应条件能忍 受氨基、羟基等敏感基团，同时发现，该催化系统对分子内的偶联反应也有一定的效果。 胺化反应也可在无溶剂的条件下进行，反应的效果仍然较好。 r 。甘 争争“g 斗“r 一只666 丫。喇x 洲 足r 一。熙咚u e 2 n 钆太of p “喇7 e o 旷埯2 。慨e 弋。鼍筹4 n l ( 篱c o d ) 挚( 卜 一。e = v b u t a m l 6 0 7 2 b 盹q ， 大连理= 大学硕士学位论文 1 2 2 其它的交叉偶联反应 y a m a n a k a 及其合作者脚1 报道了4 一氯一3 一硝基吡啶与z l 一乙氧基一2 三丁基 锡基乙烯的s t i l l e 偶联，最终台成了i 一氢吡啶并吡咯。 茁一。8 4 【p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 j l e q m ve t 4 n c t m e c n r e f l u x矽& 乩。， h a t a n a k a 及其合作者【5 4 l 报道了烯基氯硅烷也能够发生h i y a m a 反应，采用 p d c l 2 ( p e t j h 为催化剂，t b a f 作为氟盐的来源，当然也可以采用n a o h 作为碱，但是需 要量较大。 p c ：。帅。帆桊蒜 飞 一呲 2 0 0 1 年，d a i 和f u t s s l 提出了第一个代表性的低活性氯代芳烃的n e g i s h i 偶联反应方 法。他们采用市售的p d p ( n b u ) 3 2 作为催化剂。反应结果显示催化剂对硝基，烷氧基等 取代的有机锌试剂也有效，氯代苯硫酚，氯代吡啶类是合适的反应底物，反应的t o f 值达到了3 0 0 0 以上。 p a + 鼢乜涨。 关于k u m a d a 偶联反应的例子较少，k n o e h e l 及其合作：者- 1 5 6 1 报道了氯吡啶的衍生物 与格氏试剂在t h f 中，4 0 * ( 2 发生了高产率的偶联反应，氯对位酯基的存在说明在低温 下一些不饱和羰基取代基对k u m a d a 反应影响较小。 即如口a + 咖卧票哗口阳即如口a + 咖卧斋哗仓阳 9 2 ( s c h e m e1 t2 6 ) 李楠：交义偶联反应及其在分子内1 ，4 - 芳香自由基转移研究中的应用 2 0 0 1 年，h a s s a n 8 等1 9 5 1 报道了取代碘苯与取代溴苯进行的不对称交叉偶联反应，在 1 3 0 c ，对二甲苯作为溶剂的条件下，取得了目前为止比较可观的收率( 分离产率 1 0 5 3 ) ，不过反应耗时较长。 8 r - o 硝丽p d ( o “a c 竹j 2 压t l b 帆0 4 n 伽b u t m r ( s c h e m e1 2 7 ) 1 2 3h e c k 反应研究进展 i - i e c k 反应是由金属p d ，n i 催化的烯烃的芳基化反应，一般认为，它是在2 0 世纪 7 0 年代仞由m i z o r o k i 与h e c k 各自发现的，所以又称为m i z o r o k i h e c k 反应。第一例i - l e e k 反应即是由m i z o r o k i 及其合作者以钯为催化剂在醋酸钾存在下进行的丙烯酸甲酯的芳 基化反应【6 6 l 。不久，h e c k 报道了更温和的条件下的烯烃芳基化反应，在三讵丁基胺存 在下，醋酸钯催化碘苯与丙烯酸甲酯生成收率为8 l 的反式肉桂酸甲酯1 6 7 l 。 g 。+ 矿c o o 一旷一 徽嚣簖j 臻伯删8 惕 2 0 世纪8 0 年代s p e n c e r 及其合作者做了很多开创性的工作1 6 1 1 1 。1 9 8 3 年，s p e n c e r 等发现在极性溶剂中( d m f ，h p m a ，d m a ，n m p ) ，在磷配体及n a o a c 存在下， 只需要投入很少的钯催化剂反应就可以获得很高的t o n 值。 继h e e k ，s p e n c e r 等人的歼创性的工作之后，近3 0 年来，h e c k 反应得到了长足 的进步。尤其相比而占利用活性较低的芳香氯代物参与的h o c k 反应取得了很大的进展。 2 0 0 0 年，c a v e l l l 6 9 合成了一种带吡啶侧臂的氮卡宾钯配合物，并成功应用在丙烯酸正丁 酯与对氯苯甲醛的h e c k 反应中，反应使用n p r 4 n b r 为助催化剂，利用气相色谱测得产 率为7 5 。2 0 0 1 年c r a b t r e e i m 】报道了新型离子型双氮杂环卡宾钯配合物催化的苯乙烯 的h e e k 反应，在n b m n b r ，n a 0 a c 存在下d m a 中回流得到收率7 5 的反式产物。 综上所述，c u 催化的c - n 交叉偶联反应适用范围较广，而且反应成本低廉。尽管 在某些反应中仍然存在着效率较低、反应条件不够温和等缺点，然而只要经过深入研究， c u 催化的交叉偶联反应还是能够达到p d 和n j 催化的效果。目前，c c 交叉偶联反应 主要采用p d 催化剂，而c u 催化的c c 交叉偶联反应取得的进展还比较少，但是鉴于 大连理工大学硕士学位论文 c u 盐具有廉价、稳定以及低毒的优点，相信随着研究的深入，突破应用瓶颈的c u 催化 交叉偶联反应必将会在有机合成中得到广泛的应用。 目前关于c u 催化交叉偶联反应的几个关键问题包括：( 1 ) 如何进一步优化c u 催 化反应的效率，并使之能够满足工业生产的要求# ( 2 ) 如何进一步寻找适合c u 催化的 配体，发现新颖的反应通道；( 3 ) 如何实现反应中的化学和立体选择性，并能够完成 多步连串反应：( 4 ) 如何理解c u 催化交叉偶联反应的机理。解决这些问题不仅在基础 研究中有重要的意义，而且在开发应用中有着诱人的前景。 1 3 交叉偶联反应的应用分子内i ，4 一芳香自由基转移研究 分子内l ，4 芳香自由基转移反应是一种自由基反应，它属于基础化学反应机理的探 索性研究重氮盐化学发现一百多年来，在有机合成中已得到非常广泛的应用。然而近 几年才有芳香自由基诱导的分子内l ，5 芳香氢转移现象的报道【1 0 t t 】虽然c i o s l o w s k i t l 2 】 等的理论计算分析认为，也能发生分子内l ，4 芳香自由基转移，但是目前还没有实傍j 报 道。 毽豁铸警=弘s 。 蟹噶- = 皤 蛰铲g 。罄键一鬈 图1 8 衍生于苯 d 并菲、联苯、苯并菲、菲和舵的无禁阻自由基的氢转移 f i g 1 8h y d r o g e ns h i f t si nt h e d e c o n g e s t e d r a d i c a l , id e r i v e df r o m ( a ) b e n z o c p h e n a n t h r e n e ， ( b ) s p h e n y i ( c ) 矾p h e n y l e n e ，( d ) p h e n a n t h r e n e , a n d ( c ) p e r y l e n e 近年来，芳香自由基诱导的分子内1 , 5 芳香氢转移反应已逐渐被人们所认知，相关 工作表明芳香氢转移的机理也是自由基反应机理。随着此类研究的发展，交叉偶联反应 已经成为制备反应底物的重要方法由于理论分析分子内l 。4 芳香自由基转移应该在芳 环问进行，而芳芳键的构建通常仅在比较苛刻的条件下进行，因此，联芳基底物的制 备便成为研究工作前期的重点。可见，分子内1 ，4 芳香自由基转移研究也是交叉偶联反 应的一个应用 李楠：交义偶联反虎及其在分子内l ，4 - 3 香自由基转移研究中的戍_ h j 1 3 1 重氮盐均裂生成芳香自由基的方法 对于自由基反应，重氮盐的分解是得到芳香自由基的最基本，也是最方便的方法。 重氮盐在受热、催化剂等存在下很容易发生放氮反应，生成芳香自由基和一分子氮气。 ( 1 ) 电极还原法 在电极表面还原重氮盐是使其均裂的最直接的方法。重氮盐获得一个电子形成一个 极其不稳定的二氮烯基自由基，该自由基随后放出一分子氮气，生成相应的芳香自由基 ( 如s c h e m e1 2 9 ) 7 1 , 7 2 1 。通过电化学的研究可以得知重氮盐很容易被还原，进一步的 研究表明，当芳环上有吸电取代基时重氮盐更容易被还原，供电基时则钝化重氮盐，可 能是吸电取代基稳定了二氮烯自由基，而供电基稳定了重氮盐的存在【7 3 ，7 4 1 。 e a r n + 羞n ；= = = a r n n + a r + n 2 ( s c h e m e1 2 9 ) ( 2 ) 辐射裂解法 重氮盐也可以通过辐射技术( y 射线) 束提供电子1 7 5 】。例如通过会属辐射源发射y 射线使得水溶液中有溶剂化的电子生成，重氮赫捕获该电子生成芳香自由基和氮气，此 时如果有还原剂( 能提供氢的化合物r h 2 ) 存在，芳香自由基就会夺取氢，生成芳烃， 而r h 2 则生成新的自由基r h ，该自由基继续诱发重氮盐的均裂，从而引起了自由基链 式反应( 如s c h e m e1 3 0 ) 。该反应的最终结果就是发生了重氮盐的氢化放氮反应( 如 s c h e m ei 3 1 ) 。 h 2 0 二- c 。舶+ h o + h + h 2 + h 2 0 2 c + a r n 2 + + a r n 2 +a r + n 2 a r + r h 2 + a r h4 - r h r h+ a r n 2 + 呻a r + n 2 +r，h + a r n 2 + + r h 2 + a r+n2+r+h+ ( s c h e m e1 3 0 ) ( s c h e m el3 1 ) ( 3 ) 光诱导的电子转移法f 7 2 1 该方法是重氮盐通过光化学分解生成芳香自由基。该过程是通过光的激发，在电子 供体( x ) 和重氮正离子之间发生了电子转移( 如s c h e m e1 3 2 ) 。如果该反应是在醇 大连理l 大学硕+ 学位论文 溶液中进行的，则芳香自由基就很容易生成芳烃。需要注意的是，当电子供体是c r 或 者b f 4 - 时，则会发生光诱导的均裂的席曼反应，生成氯代或氟代芳烃。 a r e ；x - 上a r + n 2 + x ( 4 ) 金属阳离子还原法 金属阳离子催化还原是最被人熟知的重氮盐脱氮方法，其中亚铜离子的就是最常用 的还原剂，因为它有向重氮盐讵离子释放出一个电子的合适的氧化还原电位。另外对其 他余属离子来说，在其低价的还原状态下稳定性都比较差，大多数需要随用随配，当然， 对亚铜来说，在实验过程中也容易发生直接氧化现象，有时也需要运用新制的亚铜熊。 ( 5 ) 阴离子诱导的重氮盐脱氮反应 阴离子诱导的重氮盐脱氮反应和阳离子诱导的很相似，它也是基于给电子的阴离子 的氧化还原电位。阴离子与重氦盐正离子的作用可以是直接的电荷转移，也可以是通过 共价加合后的电荷转移，这取决于作为亲核试剂的阴离子的氧化电位和它所在的溶剂特 性，事实上在低介电常数溶剂中更容易形成共价加合物。i 是常用的阴离子诱导剂，因 为他的标准氧化还原电位是l ，3v ，所以它直接释放出个电子到重氮靛j 下离子的反应 很容易发生。一旦形成的二氮烯自由基碎裂并释放出a r ，该自由基就可能和i ，1 2 或1 3 。 发生偶联反应生成碘代芳香烃。过程如下 7 6 7 7 j ： a r n 2 + + i a t 十n 2 + i 2 r + 1 2 0i ， a r +r 啼a r i a r +1 2 一a r i + r a r + b _ 州+ 矿 a r n 2 + ；驴+ a t + n 2 + 1 2 ( s c h e m e l 3 3 ) ( 6 ) 溶剂诱导的重氮盐脱氮反应 事实上，一些溶剂能和重氦盐有着弱的相互作用，甚至可以形成共价的重氮中日j 体， 然后在碰撞的影响下，形成均裂产物删( s c h e m e1 3 4 ) 。因此如果增加重氮栽的芳香 环上的吸电性，有利于增加重氮盐对溶剂的亲电性，有利于重氮盐的热均裂。 李楠：交叉偶联反应及其在分子内l ，4 - 芳香自由基转移研究中的应用 a r n + i n + ：e d _ a r n = ne d + _ a r - + n 2 + 。e d + ( s c h e m e l 3 4 ) 1 3 2 芳香自由基最终可能形成产物类型 芳香自由基和其他自由基一样，都是高度活泼的反应中间体，它们存在时闯极短， 很快就会转化成其它的稳定的化合物。而芳香自由基主要有以下三种转化形式： ( 1 ) 芳香自由基的夺氢反应 当有好的氢供体存在时( 在大多数情况下就是溶剂本身) ，芳香自由基很容易通过 夺取一个氢生成芳烃，其实这也就是重氮盐的氢化脱氮反应。当然，如果溶液中有氢氧 根存在时，重氮盐的羟基化脱氮反应也很容易发生。 ( 2 ) 芳香自由基和卤素阴离子的反应 当溶液中存在着卤素转移试剂( 如卤化亚铜等) ，则桑德迈尔亲核卤化就会发生。 传统的桑德迈尔反应常用卤化亚铜作为催化剂，认为它能够向重氮盐提供一个电子，然 后生成芳香自由基和c u 2 + ，而c u 2 + 又作为配体转移试剂促进生成卤代芳香烃并由最终转 化成c u + 。c u + 和c u 2 + 在该过程中的相互转化，使得只要存在少量的c u 十即可完成反应i 搠。 但需要注意的一点是，c u + 和c u 2 + 在该反应中有着本质的区别。前者是作为重氮赫的还 原剂，而后者才是良好的配体转移试剂。 ( 3 ) 芳香自由基分子内的闭环反应( 普朔尔环化) 一分子芳香自由基与另外的芳香分子反应时，一般反应速率较低，收率相应也低， 但当这种反应发生在分子内时，就大大提高了碳碳偶合的竞争力，使反应容易进行。 1 3 3 桑德迈尔取代反应和普朔尔反应 桑德迈尔取代反应是指芳香重氮盐( a r n 2 c i ) 在亚铜盐的催化下，重氮盐可被一系 列基团所取代，利用此反应可在芳环中指定的位置上插入需要的基团。重氮盐的碘代脱 氮反应更易进行，而且1 2 ，作用下常温下即可以进行【8 叭。根据卤索取代物的位置来判 断是不是发生了自由基转移反应。 普朔尔闭环反应机理如图1 9 ，重氮盐l 首先获得一个电子，形成二氮烯自由基2 ， 然后二氮烯自由基2 发生均裂，放出一分子氮气，并生成芳香自由基3 ，该自由基分子 内进攻另一苯环，生成环化合物4 。化合物4 失去一个质子和电子，生成最终的闭环产 物5 ，而生成的电子又被重氮盐i 获得，形成二氮烯自由基2 ，使该反应能够循环进行1 5 ”。 丈连理1 ：丈学硕士学位论文 5 图1 9 普朔尔c j j 环反麻机理 f i g 1 9 m e c h a n i s mo f p s c h o r rr e a c t i o n 本研究主要利用桑德迈尔取代反应和普朔尔反应中，重氮离子在c u + 或者c u ”作用 下，生成自由基后卤素取代的位置或闭环的情况，分析芳香体系内是否有分子内1 ，4 _ 自由基转移现象的存在。 1 4 本论文的意义及研究计划 近年来，由于铜催化体系成本较低和独特的优越性，对大规模工业生产有着更大的 应用前景，众多针对交叉偶联反应的研究工作都把注意力重新集中在对u l l m a n n 反应的 改进上，其中寻找合适的配体及更温和的反应条件，以降低催化剂使用量并提高反应产 率的目标已成为重中之重。f a g a n 1 3 j ，g o o d b r a n d i 。枷，b u e h w a l d t i 7 , 1 9 , 2 0 2 蜊l ，和马大为【2 。町 等人的工作均证明当某些铜配体存在时，可以在较为温和的条件下提高反应的速度。然 而，这些方法均要求使用高沸点的溶剂，如甲苯、二甲苯、d m s o 、d m f 、n m p 等， 给反