消化道疾病用药风险管理2018.ppt

,消化道疾病用药风险管理,本幻灯片的所有观点和见解为演讲者所有，不代表武田中国以及演讲者所属医疗机构的立场本幻灯片除明确注明的出处以外，所提供的信息和材料的相关知识产权属于演讲者本人。版权所有，未经许可不得使用,免责声明,content,01,02,03,临床多种常见药物或治疗方案会增加消化道损伤,指南推荐应用PPI治疗消化性溃疡,如何选择PPI,临床多种药物可能导致消化道溃疡及出血,临床多种疾病可能导致消化道溃疡及出血,CFDA报告的2016年所有药品不良反应/事件中胃肠系统损害比例高达25.4%,2016年报告的药品不良反应/事件中，累及系统排名前三位的是：,2016年报告的各类药品不良反应/事件中，化学药占81.5%、中药占16.9%、生物制品（不含疫苗）占1.6%。,各系统药品不良反应占比,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,在化学药品和生物制品报告的不良反应/事件中，胃肠系统损害比例高达27.2%,化学药品和生物制品报告的不良反应/事件累及系统排名前5位的分别为：,2016年国家基本药物化学药品和生物制品报告按类别统计，报告数量排名前5位的分别是抗感染药、心血管系统用药、抗肿瘤药、消化系统用药、镇痛/解热/抗炎/抗风湿/抗痛风药，占基本药物化学报告的72.2%。,各系统药品不良反应占比,皮肤及其附件损害,胃肠系统损害,全身性损害,中枢及外周神经系统损害,免疫功能紊乱和感染,在心血管系统药物中，双联抗血小板治疗已成为急性冠脉综合征和/或经皮冠状动脉介入治疗术后治疗的基石。随着抗血小板药物的广泛使用，消化道出血的发生率也在逐渐的增高。此外，抗凝剂、抗高血压药也会增加消化道损伤的发生风险2,3。,1.国家药品不良反应监测年度报告（2016年）2014Jul8;9(7):e101768.,在中成药报告的不良反应/事件中，胃肠系统损害比例高达23.4%,2016年国家基本药物中成药部分六大类中，药品不良反应/事件报告总数由多到少依次为内科用药、骨伤科用药、妇科用药、耳鼻喉科用药、外科用药、眼科用药。,监测数据显示，与单独用药比较（13.0%），中西药复方制剂合并用药涉及胃肠系统的严重药品不良反应/事件构成比更高（20.0%）。,各系统药品不良反应占比,中成药部分药品报告的不良反应/事件累及系统排名前3位的分别为：,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,在抗感染药整体报告的不良反应/事件中胃肠系统损害比例高达20.2%-43.0%,2016年抗感染药整体不良反应/事件报告中口服制剂及注射剂累及系统的前2位的分别为：,我国药品不良反应监测网络中通过口服和注射途径给药的氟喹诺酮类药品不良反应表现累及系统主要涉及：,各系统药品不良反应占比,各系统药品不良反应占比,皮肤及其附件损害,胃肠系统损害,全身性损害,中枢及外周神经系统损害,免疫功能紊乱和感染,皮肤及其附件损害,胃肠系统损害,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,口服制剂,注射剂,在精神系统用药报告的不良反应/事件中胃肠系统损害比例高达18.2%,2016年精神系统用药不良反应/事件报告中，药品不良反应/事件累及系统排名前5位分别为：,各系统药品不良反应占比,皮肤及其附件损害,胃肠系统损害,全身性损害,中枢及外周神经系统损害,免疫功能紊乱和感染,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,在解热镇痛抗炎药报告的不良反应/事件中胃肠系统损害占第一位，比例高达44.8%,2016年解热镇痛抗炎药不良反应/事件报告中，累及器官系统排名前三位的依次为：,在解热镇痛抗炎药严重不良反应/事件报告中，口服制剂累及器官系统排名前三位依次为：,解热镇痛抗炎药不良反应的突出特点是胃肠损害，占比高达44.8%，较数据库总体胃肠损害高出19.4个百分点。胃肠损害是解热镇痛抗炎药最为常见的不良反应，尤其是长期或较大剂量应用，可能导致胃肠溃疡、穿孔和出血，其中尤以阿司匹林引起的胃肠道出血病例居多,各系统药品不良反应占比,各系统药品不良反应占比,国家药品不良反应监测年度报告（2016年）,非甾体抗炎药（NSAIDs）增加消化性溃疡风险,GarcaRodrguezLA,Hernndez-DazS.AmJEpidemiol.2004;159(1):23-31.,2.9,(95%CI2.3-3.6),阿司匹林使用者相对于未使用者症状性溃疡的相对风险（RR）,4.0,(95%CI3.2-5.1),非阿司匹林NSAIDs使用者相对于未使用者症状性溃疡的相对风险（RR）,一项巢式病例对照研究，基于英国综合实践研究数据库（GeneralPracticeResearchDatabase(GPRD)，一个基于人群的数据库，全科医生在上面录入患者临床信息，包括人口统计学、诊断和备注、转诊信息以及所有的处方记录，458,840例患者和1,167,469患者-年），纳入1,197例症状性溃疡和10,000对照者，研究NSAIDs处方和症状性溃疡发生风险之间的关系,服用阿司匹林和其他NSAIDs药物患者溃疡发生率高,溃疡发生率（%）,一项研究纳入14个国家62个研究中心的1826例服用NSAIDs6个月或由于不良上消化道事件或疑似NSAID-相关胃十二指肠病变不能耐受NSAIDs治疗的风湿性关节炎患者（1009例，平均年龄53.1岁）或骨关节炎（817例，平均年龄55.8岁）患者，内镜检查胃和十二指肠病变和溃疡,CheatumDE,etal.ClinTher.1999Jun;21(6)：992-1003.GoldsteinJL.EurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12Suppl1S11-5.,联合用药使消化性溃疡风险进一步升高,GarcaRodrguezLA,Hernndez-DazS.AmJEpidemiol.2004;159(1):23-31.PiperJM,etal.AnnInternMed.1991May1;114(9):735-40.,NSAIDs和糖皮质激素联用2消化性溃疡相对风险增加是仅服用糖皮质激素的4.4倍(95%CI2.0-9.7)消化性溃疡相对风险是均未服用两种药物者的14.6倍(95%CI6.7-32.0),NSAIDs和阿司匹林联用1消化性溃疡的相对风险是均未服用两种药物者的6.8倍(95%CI4.5-10.3),口服抗凝剂、抗高血压药与无并发症的消化性溃疡密切相关,01,当前：OR1.21,95%CI0.91-1.61过去：OR1.81,95%CI1.09-3.02,02,无并发症的消化性溃疡发生风险,口服抗凝剂,抗高血压药,当前：OR1.13,95%CI1.02-1.26过去：OR1.27,95%CI1.03-1.57,Gonzlez-PrezA,etal.PLoSOne.2014Jul8;9(7):e101768.,一项巢式病例对照研究，纳入了3914例来自健康改善网络数据库中诊断为无并发症的消化性溃疡(PUD)患者，且无消化性溃疡史。将诊断为PUD的患者的处方进行了审核，以分析与之有关的潜在风险因素,注：当前:在检索日期或在检索日期前7天结束的处方;过去:检索日期前31-365天结束的最新处方,临床多种常见药物增加消化道出血风险,McQuaidKR,LaineL.AmJMed.2006;119(8):624-38.LeeI,CryerB.GastrointestEndoscClinNAm.2011;21(4):597-612.WeilJ,etal.Gut.2000Jan;46(1):27-31.LinCC,etal.AlimentPharmacolTher.2013Nov;38(9):1119-28.,注：RR为相对风险；OR为比值比；HR为风险比；NSAIDs：非甾体抗炎药,content,01,02,03,临床多种常见药物或治疗方案会增加消化道损伤,指南推荐应用PPI治疗消化性溃疡,如何选择PPI,临床多种药物可能导致消化道溃疡及出血,临床多种疾病可能导致消化道溃疡及出血,肝硬化增加消化性溃疡及出血风险,肝硬化患者消化性溃疡发生风险多因素回归分析1,注：Child-Pugh分级为肝硬化严重度分级，OR为比值比,KamalapornP,etal.AlimentPharmacolTher.2005;21(12):14591465.LuoJCetal.AlimentPharmacolTher.2012Sep;36(6):542-50.,一项研究，纳入130例2002年9月至2004年2月收治的无症状肝硬化患者，患者无既往上消化道出血史，对这些患者进行内镜筛查，采用多因素回归分析研究这些患者发生消化性溃疡的危险因素,肝硬化导致的溃疡出血2,肝硬化患者，与非肝硬化患者相比，发生溃疡出血的HR（风险比）为4.22(95%CI3.375.29,P3,一项前瞻性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的平行研究，纳入64例十二指肠溃疡患者（90%以上合并Hp感染），分为3组，分别考察口服泮托拉唑20mgqd，40mgqd，40mgbid共2周，评价24小时内胃内pH值的变化情况，图为40mgqd组胃内平均pH值情况,SavarinoV,etal.AlimentPharmacolTher.1998Dec;12(12):1241-7.,24小时胃内平均pH值大于3,泮托拉唑治疗消化性溃疡愈合率显著优于奥美拉唑,WitzelL,etal.AlimentPharmacolTher.1995;9:19-24.BekerJA,etal.EurJGastroenterolandHepatol.1995;7:407-10.,一项多中心、随机、非平衡、双盲、平行组对照研究，纳入219例成年胃溃疡患者，随机口服泮托拉唑40mg/天(n=146)、奥美拉唑20mg/天(n=73)治疗4周，对比胃溃疡愈合情况1,愈合率(%),治疗4周胃溃疡愈合率,治疗4周十二指肠溃疡愈合率,一项随机双盲研究，纳入270例十二指肠溃疡患者，随机口服泮托拉唑40mg/天(n=124)、奥美拉唑20mg/天(n=131)治疗4周，对比十二指肠溃疡愈合情况2,P0.05,泮托拉唑对NSAIDs所致的消化性溃疡更有效,溃疡愈合率(%),周,泮托拉唑40mg(n=40)奥美拉唑20mg(n=40)米索前列醇800g(n=40),一项比较研究，纳入了120例幽门螺旋杆菌阴性的NSAID所致的溃疡患者，随机分为3组，分别接受了泮托拉唑40mg/d，奥美拉唑20/d或米索前列醇800g/d,SinghG,etal.IntJClinPract.2005Oct;59(10):1210-7.,泮托拉唑治疗消化性溃疡总有效率显著优于奥美拉唑,*,总有效率(%),治疗4周消化性溃疡总有效率,一项随机对照研究，纳入消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、复合溃疡)患者80例，随机分为观察组和对照组合40例，观察组常规疗法基础上加用泮托拉唑20mg/次，2次/d，对照组常规疗法基础上加用奥美拉唑20mg/次，1次/d。评估两组患者总有效率,*p0.05，vs加用泮托拉唑,刘继民.中国实用医药.2013.8(34):165-166.,注：总有效率=显效率+有效率；显效：指主要症状消失，溃疡处于愈合过程期；有效：指临床症状有所减轻，溃疡处于愈合过程期,CFDA和卫生部均强调用药时需注意药物相互作用,药师应当对处方用药适宜性进行审核，其中包括：是否有潜在临床意义的药物相互作用和配伍禁忌2,1.,用药不合理是导致药源性疾病、引起严重药害事件的关键。合理用药，必须要考虑疾病、药物及患者等多方面因素。在选药时注意合并用药之间的药物相互作用。同时应用或先后应用两种以上药物，可使药物效应增强或减弱，从而影响疗效和引起不良反应1。,随着阿司匹林、NSAIDs及双抗（阿司匹林+氯吡格雷）等药物使用的增加，溃疡的风险也在增加，当需要联合使用PPI时，可能会增加药物不良事件的发生率，应仔细评估PPI与此类药物联用潜在的相互作用，尽可能避免和减少联合用药所致的不良反应1,2,CYP450与药物相互作用密切相关,药代动力学相互作用中40%为代谢性相互作用1,细胞色素P450酶是由许多结构和功能类似的同工酶组成的酶家族，参与多种物质的代谢2它们被命名为CYP后加一个数字和一个字母(CYP1A，CYP2B，CYP3A等)来分别表示不同的家族和亚家族2,PPIs主要通过CYP450酶系代谢，其中CYP2C19是主要代谢酶3,4,1.李丽,陈虹.中国医院药学杂志.2010;30(16):1410-1411.2.刘治军,等主编.药物相互作用基础与临床(第2版).2015.3.RocheVF.AmJPharmEduc.2006;70(5):101.4.陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7.,泮托拉唑对CYP2C19抑制作用更小，药物相互作用更少,一项体外研究，比较PPIs对人类肝脏微粒体(HLM)中CYP2C19及重组CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用1,Ki(M)：表观抑制常数，即酶-抑制剂复合物离解常数，表示抑制剂与酶亲合性，数值越大即酶抑制作用越小，药物相互作用潜在可能性越小2,3,雷贝拉唑硫醚为雷贝拉唑非酶途径代谢的产物1,奥美拉唑及其S-异构体艾司奥美拉唑几乎完全经CYP2C19代谢，因此，他们与其他药物间发生相互作用的可能性最大；雷贝拉唑和兰索拉唑/右兰索拉唑亦经CYP2C19代谢，但他们与CYP3A4亦具有明显的亲和力；泮托拉唑主要被CYP2C19O-脱烷基化和硫酸结合方式降解，这使得在苯并咪唑中泮托拉唑的细胞色素诱导或抑制作用最低,雷贝拉唑亦经CYP2C19代谢4,LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.BustiAJ.TheInhibitoryConstant(Ki)anditsUseinUnderstandingDrugInteractions.LastReviewed:October2015.,泮托拉唑具有独特的II相代谢，可减少体内蓄积,不是所有药物都能进行相代谢！1药物需包含适当基团，如羟基（OH），才能进行相代谢1泮托拉唑化学结构决定了其可进行相代谢；而奥美拉唑、艾司奥美拉唑和雷贝拉唑均无法进行相代谢2,3,PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯,泮托拉唑不与NSAIDs的代谢酶CYP2C9产生相互作用,PPI主要通过CYP450酶系代谢，而不同的代谢途径使泮托拉唑与CYP450酶系发生相互作用的可能性非常低尤其对服用NSAIDs的患者，泮托拉唑不会与NSAIDs的主要代谢酶CYP2C9产生相互作用,SinghG,TriadafilopoulosG.IntJClinPract.2005Oct;59(10):1210-7.,权威机构：推荐氯吡格雷与泮托拉唑合用，避免与奥美拉唑或艾司奥美拉唑合用,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001136/WC500030875.pdf抗栓治疗消化道损伤防治专家组.中华内科杂志,2016,55(7):564-567.PLAVIX(clopidogrelbisulfate)tablets,fororaluseInitialU.S.Approval:1997,Revised:07/2017,泮托拉唑不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用,注：ASA:阿司匹林;CLO:氯吡格雷;LD:负荷剂量;MD:维持剂量;VASP-PRI:血管扩张刺激磷蛋白血小板反应性指数;PRU:P2Y12反应单位,1.SibbingD,etal.ThrombHaemost.2009Apr;101(4):714-9.2.CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009Sep22;54(13):1149-53.3.Fontes-CarvalhoR,etal.EurJGastroenterolHepatol.2011May;23(5):396-404.4.AngiolilloDJ,etal.ClinPharmacolTher.2011Jan;89(1):65-74.,泮托拉唑对双抗治疗稳定型心绞痛的疗效无影响,注：ADP:二磷酸腺苷;COL:胶原;TRAP:凝血酶受体激活肽;ASPI和COL检测:评估阿司匹林抗血小板效应；ADP和TRAP检测代表氯吡格雷的反应能力,一项前瞻性研究，纳入了成功进行PCI的稳定型心绞痛患者(SAP,N=44)，PCI后18-24h接受氯吡格雷负荷量600mg，然后分为泮托拉唑组有PPI治疗指征，标准治疗+乙酰水杨酸(ASA)75mg+氯吡格雷75mg+泮托拉唑20mg，对照组(标准治疗+ASA75mg+氯吡格雷75mg)，治疗30天，采用全血电阻抗法(ASPI,COL,ADP,TRAP检测)对血小板功能进行了分析,Mizia-StecK,etal.PharmacolRep.2012;64(2):360-8.,短期应用泮托拉唑联合双抗治疗不增加STEMI患者心脏不良事件,两组主要心脏不良事件比较,患者比例(%),WeiP,etal.ExpTherMed.2016;12(5):2861-2864.,研究纳入207例STEMI(急性ST段抬高型心肌梗死)患者，随机分为2组，PPI组给予泮托拉唑联合阿司匹林和氯吡格雷，对照组仅给予阿司匹林和氯吡格雷，考察STEMI患者心脏不良事件,泮托拉唑与临床常用24种药物联用无显著相互作用,WedemeyerRS,etal.DrugSaf.2014Apr;37(4):201-11.,肝、肾功能受损影响药物的代谢和排泄，因此在肝功能损伤和肾功能损伤患者需要联用PPI时，是否调整剂量是重要的考量因素之一,泮托拉唑在体内清除不受肾功能不全的影响1,泮托拉唑的线性动力学在肾功能不全患者中不变。有严重肾功能损伤的患者服用泮托拉唑后，药效动力学无明显变化，因而无需调整剂量，甚至到肾功能衰竭的晚期亦如此2,3。,肾功能损伤患者使用泮托拉唑，无需调整剂量,1.ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008Oct;64(10):935-51;2.中华医学会老年医学分会,等.中华老年医学杂志.2015;34(10):1045-1052;3.湖南省临床用药质量控制中心.中南药学.2016;14(7):673-683.,肝损伤患者使用泮托拉唑，亦无需调整剂量，除非是严重肝功能受损的患者,肝损伤对泮托拉唑的药代动力学特征没有影响，泮托拉唑无需调整剂量,研究纳入了Child-PughB级和Child-PughC级肝功能不全的患者22例，CYP2C19慢代谢型的健康受试者17例。前4天每天口服泮托拉唑40mg，然后第6天和第8天分别给予泮托拉唑40mg，第4天和第8天收集血液样品，对泮托拉唑药物代谢动力学数据进行分析。,Child-PughB级肝功能不全患者中有4例出现不良反应，所有不良反应都是轻或中度，与健康受试者报告的类似；Child-PughC级肝功能不全患者中有3例出现不良反应,肝损伤患者使用泮托拉唑耐受性好,第4天泮托拉唑药物代谢动力学,FerronGM,etal.ClinTher.2001Aug;23(8):1180-92.,泮托拉唑与雷贝拉唑在特殊人群中应用的比较,泮托拉唑钠肠溶片40mg说明书，更正日期：2017年10月09日.雷贝拉唑钠肠溶片说明书（20mg）核准日期：2009年01月24日.修改日期：2016年4月22日.,泮托拉唑1,雷贝拉唑2,可能引起暴发性肝炎、肝功能障碍和黄疸，肝功能障碍患者应慎重使用,可能引起急性肾功能衰竭和间质性肾炎,老年患者应慎重使用,严重肝功能受损的患者剂量应减少至隔日1片(40mg泮托拉唑钠肠溶片),肾功能受损每日泮托拉唑的剂量一般不应超过40mg,老年患者每日泮托拉唑的剂量一般不应超过40mg,小结,1.临床多种常见药物或治疗方案会增加消化性溃疡和出血风险,阿司匹林、NSAIDs及双抗治疗增加消化性溃疡和出血风险肝功能损伤、肾功能损伤后腹膜透析和血液透析使消化性溃疡和出血风险增加,2.权威指南推荐使用PPI为消化性溃疡的首选药物,3.泮托拉唑有效治疗消化性溃疡，药物相互作用少,泮托拉唑治疗消化性溃疡愈合率显著优于奥美拉唑；泮托拉唑对CYP2C19抑制作用更小，药物相互作用更少泮托拉唑对抗血小板药物的影响小，更适合与抗血小板药物联合使用肝、肾功能损伤患者使用泮托拉唑，无需调整剂量,潘妥洛克简明处方信息,CN/PANV/1703/0022,【药品名称】通用名称：泮托拉唑钠肠溶片商品名：潘妥洛克【成份】本品主要成份为：泮托拉唑(Pantoprazole)倍半水合钠盐。【适应症】十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管炎，联合配伍用能够根除幽门螺杆菌感染【规格】40mg/片，每片潘妥洛克肠溶片含：45.1mg泮托拉唑倍半水合钠盐（相当于40mg泮托拉唑）。【用法用量】十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎患者一般每日服用1片泮托拉唑钠肠溶片。个别病例，特别是在其它治疗方法无效的情况下，可将剂量加倍（即每日2片泮托拉唑钠肠溶片）。服药方式：本品不能咀嚼或咬碎，应在早餐前1小时配水完整服用。为根除幽门螺杆菌