核苷酸的代谢.ppt

1,第8章,核苷酸代谢,MetabolismofNucleotides,2,(一）掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。(二）掌握脱氧核苷酸的生成。(三）掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物；(四）掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。(五）熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。,3,核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。,概述,4,核酸的消化与吸收,5,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),6,第一节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,MetabolismofPurineNucleotides,7,嘌呤(purine),腺嘌呤(adenine,A),鸟嘌呤(guanine,G),8,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,9,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径(denovosynthesis),补救合成途径(salvagepathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,10,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位,1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,11,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,【记忆】“竹竿”（Gly）在中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，甲酰立两旁,12,合成过程,次黄嘌呤核苷酸(inosinemonophosphate,IMP)的合成,AMP和GMP的生成,13,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,14,IMP的合成过程,磷酸核糖酰胺转移酶GAR合成酶转甲酰基酶FGAM合成酶AIR合成酶,16,N10-CHOFH4,17,腺苷酸代琥珀酸合成酶IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶GMP合成酶,AMP和GMP的生成,18,19,嘌呤核苷酸从头合成特点,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。先合成IMP，再转变成AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶,20,2.从头合成的调节：,PRPP合成酶,调节方式：反馈调节和交叉调节,21,PRPP酰胺转移酶,22,腺苷酸代琥珀酸合成酶,23,IMP脱氢酶,GMP合成酶,24,2、从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,25,既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡。,调节的意义,26,(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase),参与补救合成的酶,27,合成过程,28,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,29,自毁容貌症(莱-尼综合症),病因：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，属X-连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为1/30万。体征：患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，舞蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿可活到20岁。,30,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,31,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,32,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶(FAD),33,嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物,采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成.,由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗,(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物,34,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,35,次黄嘌呤(H),6-巯基嘌呤(6-MP),6-巯基嘌呤的结构,36,6-MP转变为6-MP核苷酸，可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。6-MP还可以直接竞争性抑制HGPRT，使PRPP的磷酸核糖不能向G、I、A转移，阻止了补救合成。6-MP结构与IMP相似，反馈抑制PRPP酰胺转移酶干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。,37,6-MP,6-MP核苷酸,从头合成途径,补救合成途径,HGPRT,PRPP酰胺转移酶,IMP,AMP和GMP,6-MP核苷酸是IMP的类似物,38,氨基酸类似物：,氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物.,40,叶酸类似物：,氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX),41,42,目录,43,44,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,45,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,H（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,46,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,47,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。,48,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,49,第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,MetabolismofPyrimidineNucleotides,50,嘧啶(pyrimidine),胞嘧啶(cytosine,C),尿嘧啶(uracil,U),胸腺嘧啶(thymine,T),51,嘧啶核苷酸的结构,52,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,53,嘧啶合成的元素来源,54,合成过程,尿嘧啶核苷酸的合成,55,57,胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,58,dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,59,从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,60,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,61,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),62,5-FU,5-FdUMP,5-FUTP,dUMP,dTMP,合成RNA,破坏RNA的结构,63,氨基酸类似物,如氮杂丝氨酸抑制CTP的合成。如甲氨喋呤抑制dTMP的合成。,叶酸类似物,64,某些改变了核糖结构的核苷类似物,65,氮杂丝氨酸,阿糖