（应用化学专业论文）复合中空微球的制备、改性与药物缓释性能研究.pdf

武汉理：大学硕十学位论文 中文摘要 无机中空微球具有结构稳定，空腔和孔道尺寸可调控和表面易于修饰等优 点，在药物缓控释方面有良好的应用前景。但是，单一壳层的中空微球在结构 和表面改性方面存在一定不足，难以满足不同药物在载入、储存和释放时不同 的要求。本文制备了具有复合结构的t i 0 2 s i 0 2 中空微球，并针对壳层材料不同， 选择性的对内层t i 0 2 进行各种改性，考察了它们在药物缓释上的应用。同时， 通过对c a c o j s i 0 2 核壳微球的选择性改性，对相关结论作了进一步验证。 1 以共聚物微球为模板，制备了t i 0 2 s i 0 2 复合中空微球。电镜和氮气吸附 脱附结果表明，其具有完整的球形空腔和多孔的壳层孔道结构，孔径分布良好。 2 分别采用硬脂酸和无机磷酸盐对复合中空微球内层的t i 0 2 进行疏水和亲 水改性。以脂溶性药物布洛芬为对象，考察了不同改性基团对载药量及释药速 率的影响，结果表明：硬脂酸改性的中空微球内表面疏水，具有萃取、浓缩作 用，可以增大载药量( 1 8 9 8m g g ) ，同时降低释药速率；而磷酸改性的中空微 球内表面亲水，且由于电荷排斥，药物释放加快，同时载药量减少( 1 5 3 5m g g ) 。 3 利用t i 0 2 对卵磷脂( p c ) 的化学吸附作用，对t i 0 2 j s i 0 2 复合中空微球 的内层进行了选择性改性。研究表明，由于疏水长链的引入，改性后的微球载 药量增大，释药速率减慢。实验结果还表明，当采用高浓度的p c ，同时加入胆 固醇时，体系的释药速率进一步减缓。推测其机理，除了疏水作用外，较大浓 度的p c 可能在中空微球内形成了一定数量的脂质体囊泡。 4 为深入探讨选择性改性对缓释性能的影响，制备了c a c 0 3 s i 0 2 核壳微 球，分别采用硬脂酸和无机磷酸盐对其内核c a c 0 3 进行了选择性改性，考察了 三种体系对脂溶性药物布洛芬和水溶性药物心得安的释放机理。对于布洛芬： 由于电荷排斥，无机磷酸改性体系释放速率最快；由于c o o 与c a c 0 3 存在化 学吸附，未改性体系释放速率最慢。对于心得安：由于无机磷酸改性后对药物 的碱性基团具有较强化学吸附，该体系释放速率最慢；未改性体系释放速率最 快，其释放主要受扩散控制。由于硬脂酸改性的体系对有机药物存在萃取、浓 缩作用，但疏水作用较化学吸附弱，该体系对两种药物的释放速率居中。 因此，制备双层结构的中空和核壳微球，并进行选择性改性，可以使载体 既具有和环境相容的外表面，又具有适合药物储存的内部微环境，同时还可以 实现对载药量及药物释放速率的有效调控。 关键词：复合中空微球，核壳微球，表面改性，药物缓控释 武汉理下火学硕士学位论文 a b s t r a c t i n o r g a n i ch o l l o ws p h e r e s a r ep r o m i s i n gf o rc o n t r o l l e da n ds u s t a i n e dd r u g r e l e a s e a p p l i c a t i o n sd u et ot h e i rc h a r a c t e r i s t i c ss u c h 勰h i g hs t r u c t u r es t a b i l i t y ， c o n t r o l l e dm o r p h o l o g i e s ，a d j u s t a b l ep o r es i z e ，f a c i l es u r f a c em o d i f i c a t i o n r e c e n t l y ， m o r ea n dm o r er e s e a r c hg r o u p sh a v er e p o r t e dd r u gd e l i v e r yv e h i c l e sb a s e do n h o l l o ws p h e r e sw i t hs i n g l es h e l lm a t e r i a l h o w e v e r , t h ed e s i r a b l el o a d i n g ，s t o r a g e a n dr e l e a s ee n v i r o n m e n to fv a r i o u sd r u g si s w i d e l yd i v e r g e n tf r o me a c ho t h e r o b v i o u s l y ，s i n g l es h e l ls p h e r e s ，e v e ni fam o d i f i c a t i o ni sp r o c e s s e d ，c o u l dh a r d l y m e e tt h ec o m p l i c a t e dd e m a n d s ，s i n c ei th a so n l yo n es h e l la n da sar e s u l te v e r y m o d i f i c a t i o nt a k e sp l a c eo nt h ew h o l es h e l l t h e r e f o r e ，h o l l o wa n dc o r e - s h e l l s p h e r e sw i t hc o m p o s i t es t r u c t u r e ，w h i c hh a v ea d v a n t a g e si ns e l e c t i v em o d i f i c a t i o n d u et ot h e i rd i s t i n c t i v ep r o p e r t i e so fi n n e ra n do u t e rm a t e r i a l s ，a r es y n t h e s i z e di nt h i s p a p e r h e r e i n ，t h e i rd r u gl o a d i n ga m o u n t sa n dr e l e a s eb e h a v i o r s ，f o rb o t h u n m o d i f i e da n dm o d i f i e ds y s t e m sh a v e b e e ni n v e s t i g a t e d 1 u s i n gs p h e r i c a lp ( s t c o - a a ) p a r t i c l e sa st e m p l a t e s ，t i 0 2 s i 0 2c o m p o s i t e h o l l o ws p h e r e s ( c h s s ) h a v eb e e ns u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e dv i as o l g e lm e t h o d t h e i r h o l l o wa n dp o r o u ss t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p e ( t e m ) a n dn 2s o r p t i o na n a l y s i s f u r t h e r m o r e ，t h e ya r eh i g h l yi n t a c ta n dh a v e s u i t a b l ep o r es i z ed i s t r i b u t i o n 2 t h ei n n e rl a y e r so ft h ec h s sw e r es e l e c t i v e l ym o d i f i e dw i t hs t e a r i ca c i da n d p h o s p h a t e u s i n gw a t e r - i n s o l u b l ei b u p r o f e n ( i b u ) a sam o d e ld r u g ，t h ei n v e s t i g a t i o n o fd r u gl o a d i n ga m o u n t sa n dr e l e a s er a t e so ft h ec h s ss h o w st h a tt h e yc a nb e r e g u l a t e db ys u i t a b l em o d i f i c a t i o n c o m p a r ew i t ht h eu n m o d i f i e ds y s t e m ，t h es t e a r i c a c i dm o d i f i e dc h s se x h i b i th i g h e rd r u gl o a d i n ga m o u n t ( 1 8 9 8m g g ) a n dl o w e r r e l e a s er a t ed u et ot h eh y d r o p h o b i ce f f e c t h o w e v e r , t h ep h o s p h a t em o d i f i e dc h s s e x h i b i tr e l a t i v e l yl o wd r u gl o a d i n ga m o u n t ( 1 5 3 5m g g ) a n di n c r e a s e dr e l e a s er a t e ， p r o b a b l ya s s o c i a t e dt ot h eh y d r o p h i l i cs h e l la n dc h a r g er e p u l s i o n 3 t i 0 2c a l lf a c i l e l yf o r ms t a b l eh y d r o p h o b i cl a y e r sb yl e w i sa c i d b a s e i n t e r a c t i o nw i t hp h o s p h a t i d y l c h o l i n e ( p c ) t h ec h s sw e r es e l e c t i v e l ym o d i f i e dw i t h p c s t u d i e sd e m o n s t r a t et h a t ，d u et ot h ei n t r o d u c t i o no ft h eh y d r o p h o b i cc h a i n s ，t h e n 武汉理工大学硕士学位论文 s y s t e ms h o w sh i g h e rd r u gl o a d i n ga m o u n ta n dl o w e rr e l e a s er a t et h a nt h a to ft h e u n m o d i f i e ds y s t e m m o r ei m p o r t a n t l y ，w h e nm o d i f i e dw i t hh i g hc o n c e n t r a t i o no fp c i nt h ee x i s t e n c eo fc h o l e s t e r o l ，t h er e l e a s er a t eo ft h es y s t e md e c r e a s e df u r t h e r , i t c o u l da t t r i b u t et ot h ef o r m a t i o no fl i p o s o m ev e s i c l e si nt h ec a v i t i e sa n dp o r e c h a n n e l s 4 f o rf u r t h e rs t u d yt h ee f f e c to ft h es e l e c t i v em o d i f i c a t i o no nd r u gr e l e a s e ， c a c 0 3 s i 0 2c o r e - s h e l ls p h e r e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e d u s i n gw a t e r i n s o l u b l e i b u p r o f e na n dw a t e r - s o l u b l ep r o p r a n o l o lh y d r o c h l o r i d e a st w ok i n d so fm o d e ld r u g s ， t h ei n v e s t i g a t i o no fd r u gr e l e a s er a t e sf o r t h ec a c 0 3 s i 0 2c o r e - s h e l ls p h e r e ss h o w s t h a tt h e yc a l lb er e g u l a t e db ys u i t a b l em o d i f i c a t i o n f o ri b u p r o f e n ，t h ep h o s p h a t e m o d i f i e ds p h e r e s ( n a t c a c 0 3 s i 0 2 ) e x h i b i tt h ef a s t e s tr e l e a s er a t ed u et ot h ec h a r g e r e p u l s i o n ，w h e r e a st h eu n m o d i f i e ds p h e r e s ( c a c 0 3 s i 0 2 ) e x h i b i tt h es l o w e s tr e l e a s e r a t ed u et ot h ec h e m i c a la d s o r p t i o nb e t w e e nc o o a n dc a c 0 3 f o rp r o p r a n o l o l h y d r o c h l o r i d e ，n a p - c a c 0 3 s i 0 2s y s t e ms h o w st h eb e s ts u s t a i n e dr e l e a s eb e h a v i o r , a t t r i b u t e dt ot h ec h e m i c a la d s o r p t i o nb e t w e e n n ha n dp 0 4 3 。，w h e r e a st h e u n m o d i f i e ds y s t e mu n d e r w e n tt h ef a s t e s tr e l e a s es t a g e i na d d i t i o n ，t h es t e a r i ca c i d m o d i f i e di n t e r i o rc a ns e r v ea ss m a r tn a n o p h a s ee x t r a c t o rt oc a p t u r ea n dc o n c e n t r a t e o r g a n i cd r u gm o l e c u l e sf r o mt h ea q u e o u sr e l e a s em e d i u m s i n c eh y d r o p h o b i ce f f e c t i sw e a k e rt h a nc h e m i c a la d s o r p t i o n ，t h es t e a r i ca c i dm o d i f i e ds y s t e ms h o w s s u s t a i n e dr e l e a s eb e h a v i o rb e t w e e nc a c 0 3 s i 0 2a n dn a p c a c 0 3 s i 0 2 c o m p o s i t eh o l l o wa n dc o r e - s h e l ls p h e r e sh a v ed i s t i n c ti n n e ra n do u t e rs u r f a c e t h a tc a nb em o d i f i e dd i f f e r e n t l yd e p e n d i n go l lt h e i rr o l e st oo b t a i na d j u s t a b l ed r u g l o a d i n ga m o u n t sa n dr e l e a s er a t e s ，d r u g f r i e n d l yi n t e r i o r sa n de n v i r o n m e n t - f r i e n d l y e x t e r i o r s t h e r e f o r e ，t h e ya r ep o t e n t i a lf o rd r u gd e l i v e r ya p p l i c a t i o n s k e yw o r d s ：c o m p o s i t eh o l l o ws p h e r e s ，c o r e s h e l ls p h e r e s ，s u r f a c em o d i f i c a t i o n ， d r u gs u s t a i n e da n dc o n t r o l l e dr e l e a s e i 独创性声明 本人声明，所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包 含为获得武汉理工大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材 料口与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 签名：石燕 学位论文使用授权书 本人完全了解武汉理工大学有关保留、使用学位论文的规定， 即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权武汉理工大学可以将本学位 j 论文的全部内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或 其他复制手段保存或汇编本学位论文。同时授权经武汉理工大学认 可的国家有关机构或论文数据库使用或收录本学位论文，并向社会 公众提供信息服务。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 研菇生( 签名) ：石搀、 武汉理【大学硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 药物缓控释体系概述 1 1 1 药物缓控释体系的概念及特点 目前，药物制剂的应用研究已进入新的阶段，第三代控释制剂和第四代靶 向制剂逐步成为制剂学研究的焦点i 。传统的给药方式在给药开始的一段时间 内，药物在血液或体内组织中的浓度很大，有时超过病人的最高耐受剂量，容 易引起较大的毒副作用；另一方面，药物在人体内的有效浓度又只能维持较短 时间，药物在血液或体内组织中的浓度很快又低于有效剂量，导致药物利用率 低，不能发挥其应有的疗效。虽然采用多次小剂量给药的方式可以避免上述现 象，但又给患者带来很多不便。近几年来，研究新型缓控释制剂( s u s t a i n e da n d c o n t r o l l e dr e l e a s ed o s a g ef o r m ) 一直是国内外药剂领域的重要课题。药物的缓控 释就是为了达到用药安全和充分发挥药物疗效的目的，将药物或其它活性物质 附载在适当的载体上制成制剂，使药物按照一定的释药机理以预定的速率和时 间在体内缓慢释放或使药物在特定部位释放而达到治疗某种疾病的目的【l 2 1 。 大量药物缓控释的体内和体外试验表明，与传统给药方式相比，药物缓控 释体系具有明显的优越性：药物的载体就好比药物的贮库，若根据药物本身的 理化性质选择合适的载体，不仅可保护药物在释放过程中不被人体中的胃酸和 酶等降解，延长药物在血液中的半衰期，同时提高其生物利用度；还可以实现 对药量的精准控释，在较长时间内维持平稳的血药浓度，减少给药次数，提高 药物疗效的同时降低其毒副作用；另外，有些载体还具有靶向定位作用，可将 药物运送到病变部位实现定向给药，这样就避免了药物对全身的毒副作用。现 在，药物缓控释体系已经实现了多途径给药，不仅适用于注射，还可用于口服、 透皮吸收系统等。 1 1 2 药物缓控释载体的基本要求 药物缓控释技术的支撑点在于制各性能良好的药物载体。载体材料的性能 在缓控释制剂的研究过程中起着很重要的作用，不同性能的药物载体具有不同 武汉理= 大学硕士学位论文 的药物释放行为。一般而言，药物缓控释体系中的载体需起到对药物进行保护、 缓释、导向的作用，且要遵循用药简便的原则，因此对载体材料的要求很高【1 ，2 】。 作为药物制剂载体材料的基本要求是：应具有良好的生物相容性和可降解性， 稳定的理化和生物性能，极低的毒性，且应有较高的药物负载量以及可控的药 物释放速率等。 1 1 3 药物缓控释的机理 根据药物的释放机理，药物从载体中释放分为两种最基本的方式【3 】：一种是 非生物降解型载体包埋小分子药物，此时药物的释放一般遵循扩散定律。另一 种是生物降解型载体在体内发生表面浸蚀或团块崩解，此时药物的释放速率很 大程度上取决于载体的降解速率，药物将逐渐或者迅速释放出来。实际的药物 释放过程比较复杂，需要针对具体的药物、载体性能以及释药途径进行具体分 析。影响药物释放速率的因素很多1 3 删，其中主要包括：载体本身的性质、药物 在载体内外的浓度差、药物分子与载体间的相互作用、药物在体液或介质中的 溶解度、药物分子的大小以及载体在介质中的溶胀、降解等。 大量体内与体外缓控释试验表明，释药行为一般有零级模式、三段模式( 即 突释、低速率缓慢释放、最后又以较高速率释放) 等。微球型药物制剂的释放 一般表现为刚开始突释，然后在其后相当长的一段时间内以较恒定的速率释放。 1 2 药物缓控释体系中各种载体材料及其研究进展 1 2 1 纳米脂质体 脂质体( 1 i p o s o m e s ) 是磷脂经过疏水缔合作用，在水中自发形成的一种分 子有序组合体，为单层或多层囊泡结构，其中每层均为类脂双分子膜，脂质体 内核和层间均为水相，双分子膜内为油相【6 l 。脂质体是一种应用非常广泛的药物 缓控释载体材料，具有良好的生物相容性、细胞亲和性和低毒性等。另外，其 突出的优点还在于能够包裹各种药物，从脂溶性药物、兼性化合物( 定位在水 相与膜内部之交界磷脂上) 到包裹在水相的任何水溶性分子【6 。 目前，脂质体技术已经发展成为一种比较成熟的药物缓控释载体体系。自 7 0 年代开始研究脂质体型载体以来，已有几百种药物包括抗肿瘸剂、抗菌剂、 武汉理_ 【大学硕十学位论文 酶、激素、多肽、蛋白质、疫苗和基因物质等被制成脂质体n 同时对其在体内 的行为进行了深入研究。各国也相继成立了许多专门研究脂质体的公司，可以 说，目前对脂质体的研究已取得实质性的进展，如n e x s t a r 公司的a m b i s o m e 作为第一个被注射到人体上的脂质体制剂，已经在十几个国家获得了上市许可 证。另外，一些脂质体制剂正处于临床试验阶段，并有望在不久获得上市许可 证。 虽然脂质体在药物缓控释上表现出明显优越性，但同时却因稳定性差、包 封率低、药物易渗漏等问题限制了其发展应用【6 , 7 1 。稳定性差不利于脂质体实现 工业化生产和储存。因此，提高脂质体稳定性是其商品化过程中亟待解决的问 题。 1 2 2 高分子材料 生物医用的高分子载体材料，通常是以物理包裹或化学结合的形式对药物 分子进行负载，然后通过药物的扩散、药物载体间结合链的断裂或载体自身降 解等形式，使药物以一定的速率缓慢释放到环境中，从而达到减少给药次数， 提高药物生物利用度，降低药物对全身毒副作用的目的【引。 高分子型药物缓控释材料的研究也非常广泛，原因在于其种类很丰富，可 以采用不同的单体制备具有不同响应机制的控释载体，如温度敏感型、p h 敏感 型。有些高分子材料具有良好的生物相容性，有些则可以在生物体系中降解。 因此，研究高分子型药物缓控释载体，在医药学理论上或实际医疗中都具有十 分重要的意义。目前，常用的高分子载体材料可分为合成的可生物降解型高分 子，如聚乳酸( p l a ) 、聚乙二醇( p e g ) 、聚n - ( 2 羟丙基) 甲基丙烯酰胺( h p a m ) 以及天然高分子材料，如壳聚糖、明胶、海藻酸钠等。 但是，高分子药物缓控释材料的研究目前也存在一定的不足，如可以携带 的药物量、种类有限，而且药物在聚合物内部的扩散、释放速率难以调控。 1 2 3 聚合物胶束 聚合物胶束( p o l y m e rm i c e l l e s ) 是一种新型的药物缓控释体系。与脂质体囊泡 结构类似，它也同时具有亲水和疏水基团，能在水中通过自组装形成疏水链朝 内、亲水链朝外的核壳结构纳米球形胶束。这样的内疏水- 夕h 亲水的胶束结构， 武汉理工人学硕+ 学位论文 使其在药物缓控释方面具有独特的优势：亲水的外壳可以很好地分散在水性介 质中，使载药的聚合物胶束能逃避单核巨噬细胞的吞噬，赋予其“隐形 性1 9 j ， 从而延长载药胶束在血液中的循环时间，提高药物的生物利用度；疏水的内核 又有利于储存不同性质的药物，特别是为脂溶性药物分子提供了疏水微环境， 可以对其进行增溶；通过对聚合物胶束进行表面修饰，还可以实现靶向释放。 目前，研究较多的是聚乳酸( p l a ) 与聚乙二醇( p e g ) 的嵌段共聚物( p l a p e g ) 以及聚乙二醇( p e g ) 与其他共聚物的嵌段共聚物。 聚合物胶束作为载体具有很多优越性，如制备相对简单、对脂溶性药物有 良好的增溶作用，且药物的释放速率可控。然而，聚合物胶束的生理稳定性还 有待改善，而且目前可作为载药体系进行研究的聚合物胶束数量非常有限。 1 2 4 树枝状高聚物 近年来，一种新型的被称为“树枝状高聚物( d e n d r i m c r s ) ”的纳米材料， 吸引了人们的眼球。该高聚物的分子呈高度支化及放射状对称的球形结构，表 现出树枝状几何外观。它的内部为较大的空腔结构，可作为药物分子储存的容 器，其分子表面分布着很多官能基团，可通过化学键合某些药物分子而达到缓 释的效果。另外，通过对树枝状高聚物表面进行修饰，可以提高其生物相容性、 生物利用度和靶向性。 其中，聚酰胺型树枝状高聚物( p a m a m ) 研究最热，在药物载体方面具有 潜在优势。z h o u 等1 1 0 l 合成了5 氟尿嘧啶和p a m a m 结合的化合物，体外释放 研究表明，p a m a m 发挥了缓释作用。而且，p a m a m 可作为优良的基因转移 载体，它表面的胺基易与d n a 的磷酸基发生静电吸附，从而形成具有螺旋管 状结构的d n a 树枝状大分子复合物。 然而，目前对树枝状高聚物作为药物载体的研究大多还只局限于实验室合 成及体外活性测试阶段，关于其毒性、体内代谢及与药物分子的作用等方面的 研究较少。 1 2 5 无机多孔材料 目前，许多无机多孔材料包括介孔纳米粒子、纳米管、中空及核壳粒子， 由于具有比表面积大，良好的化学和机械稳定性，可控的结构、尺寸和组成材 武汉理t 大学硕士学位论文 料，可调和易于修饰的纳米孔道等，是近年来材料科学上日益重要的前沿研究 领域之一，并在药物缓控释方面表现出良好的应用前景。 1 2 5 1 介孔纳米粒子 表1 - 1 介孔纳米粒子用丁药物缓控释体系 金塾塾王些壅亘塑垒丛2塾丝! 竺!垫丝堡塑壁垒! 丝2量! 塞 m c m 4 l 1 1 5 22 6 i b u p r o f e n 3 5 9 【1 1 1 s b a 1 56 0 28 6 l b u p r o f e n 1 4 6 【1 2 】 c a m s7 6 72 4 l b u p r o f e n 2 5 2 【1 3 】 m c m 4 8 1 1 6 63 6 i b u p r o f e n 2 8 7 【1 4 】 s b a - 3 1 0 0 02 6 p e n t a p e p t i d e 3 3 0 【1 5 】 l p 1 a 3 d8 5 75 7 i b u p r o f e n 2 0 1 【1 4 】 t u d 14 5 34 9 i b u p r o f e n 4 9 5 f 1 6 1 近年来，有关用介孔纳米粒子作为药物载体的研究显著增多( 见表1 1 ) 。 一系列介孔纳米粒子，如m c m 4 1 1 1 1 、s b a - 1 5 1 2 1 、c a m s 1 3 】和m c m 4 8 1 4 l 等， 均被报道用作药物缓控释体系的载体。 其中，以介孔s i 0 2 纳米粒子( m s n s ) 研究较为广泛。m s n s 无生理毒性、 生物相容性好，且其表面有丰富的硅羟基，易于实现各种表面改性。目前，大 量研究致力于以介孔s i 0 2 纳米粒子为药物载体，通过各种表面修饰途径，设计 出具有不同响应释放功能的新型载体。u n 等【r 7 】报道了用一种光敏试剂t u n a 在a u 纳米粒子( a u n p s ) 表面修饰上对光有响应且带正电的分子，得到 p r a u n p s 。利用它与表面带负电的m s n 之间存在静电吸附作用，形成孔道开 口端的盖子，从而使药物分子被封闭在m s n 孔道内部。同时，p r - a u n p s 表 面存在对光敏感的化学键，在光照条件下该键容易断裂，并生成阳离子型化合 物i ( 见图1 - 1 ) 和负电性的a u 纳米晶粒( n c a u n p s ) 。此时，n c a u n p s 和 m s n 之间的电荷排斥作用将导致孔道被打开，从而就实现药物的光控响应释 放。l i n 等【1 8 】还报道利用c d s 纳米粒子和m s n 之间形成二硫键，将药物分子 封存在m s n 孔道内部。该化学键可以被具有还原性的二硫化物轻易打开，使 c d s 纳米粒子脱离m s n 介孔孔道。m a l 研究小组i ”】也在m s n s 的介孔孔道 内嫁接对光有响应的香豆素分子，并通过此光控的“智能开关”实现了药物的 控制释放。此后，还尝试了在m s n s 表面嫁接不同的功能分子，分别实现了不 同机制控制如p h 删、氧化还原【2 1 l 及竞争【2 2 】等类型的药物释放模式。可以说，他 武汉理i 入学硕士学位论文 们的丁作为实现介孔材料成为靶向、缓控释药物载体做了初步的尝试。 目1 - 1m n s 和a u n p s 组成体系的光响应控制释放示意图 1 , 2 52 纳米管 纳米管( n a n o t u b e s n t s ) 材料具有特殊的中空及多孔结构，其轴向尺寸为 微米数苗级、径向尺寸为纳米数量级，管子的一端封u 。纳米管的内部空腔可 以作为药物储存的容器，管的丌放端则可作为药物释放的通道口”。与单一材料 的纳米粒子相比，纳米管的内外表面可以分别进行不同的改性，这为纳米管材 料的多助能化提供了平台m ，并成为药物载体材料的理想选择。 近年来，各种材料的纳米管，如碳纳米管( c n t $ ) 陋j 、s i 0 2 纳米管( s n t s ) 、 i i 0 1 纳米管( t n t s ) 俐和磁性纳米管( m n t s ) l ”l 等都有被报道用作药物 的缓控释。其中，以c y t s 的研究及其应用最为广泛。b i a n c o 等口1 以两性霉豢 b ( a m b ) 为模型药物，荧光素为示踪剂，将a r a b 连接在c n t s 的侧壁上， 荧光素连接在c n t s 的顶端。a r a b 是一种很有效的抗生素，但过低的溶解度使 其对哺乳动物的细胞产生很大的毒性。研究发现，粟用将药物结台到载体c n t s 上的方式使a r a b 的毒性显著降低。 w u 等陋1 报道了荧光s i 0 2 纳米管( g f s n t s ) 在基因转移上的应用。s o n g 等刚通过两步阳极氧化法及化学修饰制各了一种掰亲t i 0 2 纳米管( t n t s ) 。研 究表明该载体对水溶性药物具有光控响应释放功能。文献制各的两亲t n t s 外 表面亲水，可以很立f 的分散在水性介质中，内表面的开口端通过化学修饰吸附 了一层十八烷基膦酸( o p d a ) ，形成了疏水的盖子，可以封存药物同时减缓了 释放介质的进入。山于t i 0 2 还具有光催化降解效应，当采用紫外光照时，o p d a 分子将发生分解，此时疏水的盖子被打丁【，释放介质通过毛细作用迅速进入纳 武汉理1 人学硕r = 学位论文 米管内水溶性药物将随介质扩散出柬。 e t 前，有关n t s 在缓控释载体领域的应用仍处于实验室研究阶段，尤其是 c n t s 由于较差的生物相容性所导致的细胞内毒性问题制约丁其在生物医学领 域的广泛应用。目前的研究大多集中在b i t s 的表面改性及其细胞内毒性研究 上。 12 53 核壳殛中空型材料 核壳材料一般由中心的核以及包覆在外部的壳组成两种材料通过物理或 化学作用衔接脚i 。由于核与外壳由不同材料构成，这就为不同物质间功能的组 合及选择性改性提供了新思路口9 】。，1 义上，中空微球可看作是一种特殊的核壳 材科，其内部的字腔可装载大量的药物分子，多孔性的壳层可作为药物释放的 通道1 2 4 , 3 0 i 。具有核壳型复合结构的无机纳微米粒子由于自身的诸多优点，在药 物缓控释方面被讽为是最有应用潜力的材料。 f u 等i 以平均粒径为1 0n m ，表面带负电荷的f e 3 0 。粒子为种子，通过 s t 6 b e r 法得到f e 3 0 d s i 0 2 复合粒子，然后用硅烷偶联剂m p s 对s i 0 2 表面进 行改性得到末端基c = c 再通过表面交联聚合在复合粒子外包覆一层p n i p a m 水凝胶，就得到具有热响应性且呈超顺磁性的核壳结构复合微球。该类具有双 重响应性的桉壳微球在药物的靶向释放方面具有较大的应片j 价值在外部磁场 的作用下，该核壳微球可以携带药物到达特定部位，然后在该部位又可通过控 制温度来引发药物的定点、定时释放。 7 口* t t h ) 目i - 2f e 3 0 d s i 0 2 体系的制备及其药物缓释性能示意图1 3 2 】 s h i 等p 1 制各了以磁性纳米粒子为核，具有介孔结构的s i 0 2 层为壳的复台 微球，并考察了其对靠洛芬药物的缓释性能( 见图1 2 ) 。研究表明，该载体在 口*oi比掌 武汉理工人学硕士学位论文 前1 0h 释放速率很快，药物释放量接近6 0 。此后，药物持续释放，且速率 逐渐减小，7 0h 后仍有1 3 的药物未释放出来。可见，该载体不仅具有磁响 应性，而且对靠洛芬表现出明显的缓释性能。 鼬1 4 体系i b u i h 扫描i o 螂i 0 y v o e 一( 曲，i b u - f e 扣扣s i 0 抽s 的2 ( ”与 i b u - f e 3 0 加s i o 加s i 0 删仉：e u “- n h z ( c ) 的释放曲线及 i b u f c ，o , d n s i 0 2 m s i o j y v o , ：e u ”体系发射光强度随i b u 累积释放辜变化的曲线1 l i n 等【3 3 1 以s i 0 2 包裹有磁性f e 3 0 。纳米粒子的微球为核，在其表面沉积具 有介孔结构的s i 0 2 壳层，得到具有核壳结构的f c 3 0 d n s i 0 2 m s i 0 2 微球。对外 表面s i 0 2 改性引入发光材料y v 0 4 ：e u 升，得到f e 3 0 d n s i 0 2 j m s i o t j y v o , ：e u 。 用偶联剂对内层s i 0 2 改性引入一n i l 2 ，得到f e 3 0 4 n s i 0 2 m s i o z y v 0 4 ：e u n h 2 。 分别考察了以上三种体系对布洛芬的缓释性能，见图1 3 。研究表明，三种体系 均具有缓释性能，其中f e z o d n s i 0 2 m s i 0 2 与f e 3 0 d n s i o m s i o z y v 0 4 ：e u 抖两 体系释放速率较快，4h 释放率超过5 0 ，7 2h 释放率超过9 5 ，其释放速率 主要受扩散控制。与之相比，由于- n h 2 与布洛芬的c o o h 之间存在较强的 化学吸附作用，f e 3 0 d n s i 0 2 m s i 0 2 y v 0 4 ：e u 3 + 一n h 2 体系的释放速率明显减慢， 7 2h 释放率仅为7 5 。凼此，通过改性调节载体一药物分子之间的作用力可 以改善载体的缓释性能。此外还发现，具有光致发光效应的y v o 。：e u ，可跟 踪和监测1 b u f e 3 0 , d n s i 0 2 m s i o f f y v 0 4 ：e u n 体系的释药过程。随药物累积释放 率的增加，体系的发射光强度也呈增大趋势，见圈1 - 3 。 c a ，p 0 4 是哺乳动物牙齿和骨髂的主要组分，具有无毒、良好的生物相容性 和可降解性等，是一种理想的药物载体材料。t a n g 等p i 研究制备了一种超卢控 制型释药体系。超声处理下，载药的c a c o s 巾空微球会向针状c a 3 p 仉晶粒转 变，并释放出空腔中的药物( 见图l 一4 ) 。研究表明，通过调节超声周期，可实 现图i - 4 中曲线3 所示的脉冲式释放，而通过改变超声功率，又町对释药速率、 一#ie1 武汉理1 ：人学硕士学位论文 释药量进行有效调节。马等”喏察了c a c 0 3 中空微球在模拟胃液和体液下，对 布洛芬的缓释性能。s h e n 等也制备了c a c 0 3 中空微球，考察了该载体对抗 癌药物阿霉素( d o x ) 的口h 响应释放性能，并进行了细胞毒性测试。 一鹚b o 、回 、二乜g f 交、 图】4c a c 岛中空微球向针状o b p 仉晶粒转变的t e m 和示意图( 左) ；超声控制下药物 的释放曲线( 右) ：( 1 ) 不超声；( 2 ) 1 5 0 w 持续超卢；0 ) 1 5 0 w 超声1 m m ，间歇1 5r a i n ；h l 1 0 0 w 持续超卢；a ) 5 0 w 持续超声一 z h u 等首次用c a b 和p v p 共同做模板，合成了m c m 一4 1 型介孔 s i 0 2 中空微球。研究表明，制得的中空微球对布洛棼的负载量很高，可达7 4 4 5 m g g ，而普通的m c m 一4 1 型介孔材料仅为3 5 8 6m e c g 超过一半的药物储存在 微球空腔内。释药行为测试表明，只有当介质通过壳层孔道渗透进入空腔后。 储存在空腔中的药物才能被溶解，然后溶解液沿着壳层孔道扩散出柬。壳层孔 径为影响释药速率的主要因素。另外。改性后的微球表现出不同的释药速率。 o 亲 z h u 等【卅还通过层层自组装技术，在介孔s i o ：中空微球表面包裹聚电解质 ( p e m ) 。利用p e m 具有p h 响应性，可实现对徽球孔道的封闭与开放。并与 末包覆p e m 的载体释药行为进行了比较：包覆p e m 的载体在p h 二80 时， 武汉理工大学硕士学位论文 5 0h 释放量小于1 0 ；在p h 7 0 的酸性条件下，2 0h 得到最大释放；而未 包覆p e m 的载体在p h = 8 0 时的释放速率比p h 7 0 时更快( 见图1 5 ) 。因 此，以介孔s i 0 2 p e m 中空微球为载体，可以实现药物的p h 控制释放。 c h e n 等【3 8 】以c a c 0 3 为模板制备了多孔s i 0 2 中空微球( p h s n ) 。该微球 对药物b r i l l i a n tb l u ef ( b b ) 的释放时间长达1 1 4 0m i n ，而普通s i 0 2 纳米粒 子的释药时间仅为1 0m i n ( 见图1 6 的释放曲线) 。与文献【1 1 】得到的结论相似， 由于大部分药物填充在中空微球的空腔内部( 见图1 - 6 的t g 曲线) ，释药速率 较实心的纳米粒子明显减慢。可见，中空微球作为药物载体具有明显的优势， 不仅可增大药物负载量，而且可以延长释药时间。 图1 - 6b b p h s n 和b b s i 0 2 体系的t g 及释放曲线刚蚓 毕野【3 9 】考察了s i 0 2 中空微球对阿维菌素( a v e r m e c t i n ) 的缓释作用，普通 的药片十几分钟达到最大浓度，但中空微球释药平稳，可达3 3h 以上。从释放 曲线看，分为三个阶段，分别是外面物理吸附药物的释放阶段、壳层孔道内的 释放、内部空腔的释放。同样用s i 0 2 和阿维菌素，释放介质同为3 0