（应用化学专业论文）医药中间体35二氯苯甲酰氯制备和表征.pdf

硕+ 论文医药中间体3 ，5 - 二氯苯甲酰氯的制备和表征 摘要 y6 2 7 8 3 研究了医药中间体3 ，5 一二氯苯甲酰氯的制备方法，比较多条不同的合成路 线。对所合成的3 ，5 一二氯苯甲酰氯以及相关中间产物，利用红外光谱、核磁共 挑等进行了结构表征，利用熔点、高效液相色谱进行了纯度分析。讨论了反应 吲i 玑反应温度、反应物物质的量的比等条件对各化合物合成的影响，对反应 机理进行了初步探讨，建立了3 ，5 一二氯苯甲酸的高效液相色谱分析方法。 在邻氨基苯甲酸合成法中，以邻氨基苯甲酸为原料通过卤代、重氮化、酰 氯化这几步反应制备了3 ，5 - 二氯苯甲酰氯，总收率达到7 2 o 。其中在重氮化 土乏应中，与文献相比，异丙醇用量减半，产品收率、纯度均高于文献。 关键问：医药中间体，3 ，5 一二氯苯甲酰氯，制各，核磁共振，高效液相色谱 硕十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制备和表征 p r e p a r a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o no f3 。子巾i c h o r o b e n z o i ca c i d a b s t r a c t s e v e l a l p r e p a r a t i o nm e t h o d so f3 , 5 - d i c h l o r o b e n z o y lc h l o r i d ea r ed i s c u s s e di nt h i s p a p e r t h e d i f f e r e n c e so ft h e mw e r e c o m p a r e d a l s o t h e p r o d u c t a n di t s i n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r m e db yi r , 1 h n m ra n dt h ep u r i t yo ft h e mw e r e a n a l y s e d b ym e l t i n gp o i n t a n dh p l c t h ee f f e c t so fv a r i o u sc o n d i t i o n st or e a c t i o nw e r e s t u d i e d t h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e d i na n t h r a n i l i ca c i dm e t h o d ，3 , 5 一d i c h l o r o b e n z o y lc h l o r i d ew a s s y n t h e s i z e d b yh a l o g e n a t i o n ，d i a z o t i z a t i o na n do t h e r sf r o ma n t h r a n i l i ci n7 2 o o v e r a l l y i e l d t h eo p t i m u m c o n d i t i o n sw e r ea t t a i n e db yt h eo r t h o g o n a l e x p e r i m e n t k e yw o r d s ：m e d i c a li n t e r m e d i a t e ，3 , 5 一d i c h l o r o b e n z o y lc h l o r i d e ，p r e p a r a t i o n ， 1 h n m r h p l c i i l 睑文 医药中间体3 ，5 - 二氰苯甲酰氯的制备和表衍 1 月u 吾 1 1 国际医药及医药中间体的发展概况 现代医药工业的发展已有一百多年的历史，1 9 世纪中期以后，由于有机合成 7 lh 1 0 发展，药物的生产由原来单纯从天然植物中提取有效成分到进行工业化的 何e f 的的合成制备，形成了第一个发展高峰。可以说，在1 9 世纪末化学制药工业 的发展处于萌芽时期，并己初具雏形。2 0 世纪3 0 年代，磺胺类药物的问世在化 学治疗上树立了一个新的里程碑，使现代医药工业有了更迅速的发展；4 0 年代抗 生素的出现，在药物化学历史上是一个重大的发现，也使制药工业的发展出现新 局面。2 0 世纪的前4 0 年是化学制药工业的成长期，并日趋成熟。自5 0 年代开始， 战后雌界药品市场发生了很大的变化。各国国民经济的发展以及医疗保健事业的 相应发展，人们要求更多的治疗各种疑难疾病的药物比原有的药物疗效更高、安 全性更大，从而吸引了较多的人才和资本投入到这一行业中，使制药工业以前所 未有的速度向前发展。例如5 0 年代激素类药物的应用，6 0 年代半合成抗生素的 发展，7 0 年代新有机合成试剂、新技术、新反应的应用，促进了复杂的天然药物 的合成，使合成药物的品种和产量迅速增长，生产规模日益扩大。在治疗用药上， 尽管有些疾病的治疗药物还很不理想，但基本上做到了各种常见疾病都有治疗用 药_ f i ；报道，现今常用的化学药物约为】8 5 0 种。1 9 6 1 到1 9 9 0 年3 0 年间，世界 1 0 个主要国家一共批准上市的创新药物达2 0 7 1 种。新药的上市给医药企业带来 了丰厚的利润，同时也刺激医药工业的发展，国外在新药研究开发上投入的费用 约占其销售额的1 2 8 n2 3 2 “1 。 制药行业一直是精细化工品行业发展的重点。由于制药工业增长的速率远远 高寸其他的精细有机合成工业，精细化学品企业对其关注程度有增无减，2 0 0 0 年 医药中例体在精细化学品市场中所占的份额达到了总价值的5 6 ，较1 9 9 9 年的 5 3 ，又有所增加。据预测，至2 0 0 6 年，医药中间体可望达到世界精细化学品市 场总价值的6 3 。并且医药中间体的化学结构比较复杂，他们的合成需要多步反 应，产品具有较高的附加值，在经济不景气的年代，制药工业所受的冲击较小， 阂而医药中间体总体市场相对稳定“。 包含有机药物中间体行业的精细化工作为化学工业中的重要组成部分，其发 展水平是一个国家化工现代化的标志。多年来，精细化工行业是世界各国重点投 入、激烈竞争的焦点。发展中国家利用包括有机中间体在内的精细化学品行业投 坝 ”沦文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲| ! i ；c 景【的制各和表征 入少、产出高、资金周转快的特点，把它作为经济腾飞的主要依靠。其中，涉及 制药产业的有机中间体一药物中间体行业的发展起到了巨大的推进作用“1 。据世 界卫生组织( w h o ) 1 9 9 7 年发布的“世界卫生状况”报告，预计今后1 0 年世界性药 ! 渤研究将集中在以下1 0 类药物”3 ：脑功能改善药，抗风湿性关节炎药，抗艾滋病 约，抗j 什炎及其它病毒性药，降血脂药，抗血栓药，抗肿瘤药，血小板激活因子 拮抗刺，非甙类强心剂，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药等。针对这些药物去开 发其中问体也是今后开发医药中间体的方向和拓展新的市场机遇的重要途径。在 技术高度发达的今天，一种新药从开发到投入市场仍旧需要1 0 年到1 2 年的时间。 硬丌发。种新药，大约要有3 0 0 到5 0 0 种化合物经实验室模拟评价，可是只有3 剁j 种选定可进行临床实验，最后也可能只有一种投入市场，开发一种新药一般 嘤化费5 亿美元矗右。 据调查，美国目前有1 2 2 种用于治疗心脏和中风的新药正处于研制和开发之 中。在2 0 0 2 年共投资2 6 0 0 亿美元来发现并研制新药。这1 2 2 种药物中，包括1 8 种用于治疗中风和高血压的药物，9 种用于治疗心脏病的药物，具有很高的技术 含量。例如，其中一种疫苗可能有助于阻止照性胆固醇转化为恶性胆固醇；还有 ，一种基因疗法能促进新血管的生长，以绕过被堵塞的动脉”。另外，光活性物质 的地位愈来愈显得重要，医药生产厂家和研制者正在从每一种手性化合物的特性 中来寻找丌发新药的捷径，以光学异构体为中心的医药中间体领域而言，据统计 1 9 9 1 年到1 9 9 8 年被核准的3 0 7 种医药品中( 包括天然和合成药品) ，采用光学活 性物质的药品占了全部药品的6 0 。据最新的统计数据显示，这一比重已上升到 7 0 7 ，由此可见用光学活性物质生产药品的市场份额无疑会进一步增加“。另外， 据悉全球每年死于心血管疾病的人数多达1 4 0 0 万人，因此开发新的治疗心血管疾 病的医药所需中间体也是方向之一。值得注意的是，手性药物研究已成为当今世 界新药发展的战略方向和热点领域。1 9 9 9 年全球手性药物销售第一次超过1 0 0 0 亿美元、达到1 1 5 0 亿美元，比1 9 9 8 年增长1 6 ，占世界药品市场总销售额3 6 0 0 亿美元的3 2 ，预计此后几年将以8 的速度增长1 。 1 2 我国医药及医药中间体发展概况 医药是人们战胜疾病的重要手段，它保障了人类的生存和繁衍，在人类漫长 的发展史中起过并将继续发挥重要的作用。随着生活水平的提高，人们对药物的 需求也f ：i 益提高。有病治病，无病防病，还要增进身体健康，保持旺盛精力，提 高智能和工作效率、延年益寿。我国药学有长远悠久的历史，在科学发展史上曾 2 硕f ：论文 医药中间体3 , 5 二瓤苯甲酰氯的制各和表征 经有过灿烂辉煌的一页。“神农本草经”和“本草纲目”至今仍被各国人民所称颂。 建翻以来，我国药学研究及医药工业迅速发展，建立了学科齐全的科研机构，培 养了大批的药学人才，创造了现代制药工业，改建了传统药物生产作坊。但和世 界发达国家相比，目前药物研究和开发还处于落后状态，这主要因为建国以来， 在指导思想上长期以仿制为主。1 9 9 0 年生产7 8 3 种药品，仿制品占9 7 4 ，创新 药品仅有2 0 种，又因实验和生产不符台国际规范( g l p 、g c p 、g m p 等) 而不 被国际上认可，只有一个抗疟药蒿甲醚进入国际市场和一个重金属解毒药二巯基 j 二酸钠，得到美国f d a 的认可。我国原料药产量已居世界第二位( 美国居第一) ， 出r _ 原剁药数量不少，但创汇率低【1 2 j 。但我国的化学医药及中间体目前已成为欧 洲市场上的抢手货。在四大类主要化工中间体染料、杀虫剂、医药和香料中，我 国都有产品可供欧洲客户选择，且价格比西方同类产品平均低三成，具有竞争力。 我国和印度的大量医药中间体出口欧洲，导致欧洲一些中间体生产厂家日益萎缩。 在若干关键医药与化工中间体的产量上，我国产量已足以左右欧洲的行情，这些 产品包括硝基氯苯、硝基甲苯和萘衍生物等大宗产品。随着我国化学医药及中间 体的出口量逐年上升，欧洲己感到来自亚洲的竞争压力。如：硝基苯酚是一种用 途极广的中间体，它既能用于合成杀虫剂对硫磷，也可合成一系列的医药原料药， 其中包括销量极大的扑热息痛等解热镇痛药 1 3 1 。2 0 0 0 年我国医药工业完成总产值 2 4 8 5 亿元，其中共生产2 4 大类，1 4 0 0 多种原药，常年生产的品种有7 0 0 到8 0 0 种。2 0 0 0 年2 4 大类原药的总生产能力4 9 万吨，总产量2 7 4 万吨，供应出口1 2 4 万吨，是仅次于美国的世界第二大原药生产国。在2 4 大类原药中，抗感染药、解 热镇痛药和维生素类药产量最大，分别占总产量的2 3 、2 1 | 4 和2 3 6 。它们也 是出口量撮大的原药类别。维生素类药品产量占世界产量的3 0 以上，抗感染类 及解热镇痛类药品产量位于世界前列。近年来，我国抗感染药中的青霉素盐、氨 苄青霉素以及其它b 一内酰胺类；解热镇痛药中的阿斯匹林、扑热息痛以及安乃近； 维生素类药中的v c 和v e 都发展很快，成为世界的主要出口国之一1 4 j 。随着精 细化工新品种的开发，许多新的中间体应运而生，其需求量也日益增加。据中国 有关方面统计：年产2 6 万吨医药化学原料药，每年均需化工原料和中间体2 0 0 0 多种，约5 0 0 万吨，部分化工原料和中间体还需进口，年进口量在5 0 0 0 吨以上。 年产2 8 万吨农药化学原料药，需化工原料和中间体数百种，年用量在1 5 0 万吨以 上，每年进口量约需外汇1 1 亿美元。此外，染料、食品和饲料添加剂、印染助 剂等也需要较多的化工原料和中间体，因此，精细化学品尤其是农药、医药中间 作不仅固内有广阔的前景，国外也有潜在的市场l l “。 3 硕0 一论文 医药中间体3 ，5 ，二氯苯甲酰氯的制各和表征 1 3 二氯苯甲酸系列产品的发展前景 二氯苯甲酸及其衍生物是重要的化工原料，广泛应用于医药、农药、工程塑 利、染割、颜料、防霉剂、防蛀剂、除臭剂等领域 “2 扪。如：3 ，5 一二氯苯甲酰氯 用途广泛，它可通过不同反应制得不同物质，主要应用于农药生产，医药生产， 染料生产等。农药生产中，3 ，5 一二氯苯甲酰氯可与蛋氨酸及其醚在氢氧化钠溶液 ，t 吼1 ；，进行苯甲酰化反应，获得的衍生物可以促进植物生长，改良植物状况， 或制成杀虫剂：作为医药中间体，3 ，5 一二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治疗不同疾 病，它与托品和氯化氢的混合物反应，可制得针对治疗人的头痛病的一类药物， 效果甚好，药物性质稳定，且无副作用；3 ，5 二氯苯甲酰氯还可以用来制备三苯 甲酰叠氮作为平衡抗利尿激素药物1 ；和硒反应形成产物用来做照片的感光剂 口5 j ：电可用来制备丙酮基苯甲酰胺【2 6 】；近年来，它还被用来制备嘌呤衍生物广泛 应用于医药治疗，尤其是它和氨基酸反应生成的衍生物有更大的应用发展前景。 可以晚，二氯苯甲酸系列的产品虽然是老产品，但在更多的新的反应衍生物被发 现出来后，其又焕发出新的生命活力。 1 4 本文研究的内容和意义 本文研究的主要内容是3 ，5 - 二氯苯甲酰氯的合成，选择多种不同的溶剂合 成路线，讨论反应条件对合成的影响，提高产率，改进品质，通过对比找出一条 较为可行具有一定经济效益和环保效应的工艺路线，另外通过设计正交实验，并 对其结果进行优化，讨论反应时间、温度、溶剂等因素对反应的影响，确定各步合 成中较佳的实验条件，对所合成的目标产物利用红外光谱( i r ) 、核磁共振( n m r ) 等束进行结构鉴定，并通过熔点( 叩) 、高效液相色谱( h p l c ) 进行产品的纯度分析。 撮终为该产品的工业化生产提供可借鉴的数据。 随着中国加入w t o ，化工企业尤其是中小型化工企业面临着重大机遇和挑 战，世界医药中间体行业正在高速发展，但竞争更加激烈，新技术和清洁工艺的 应用也是大势所趋，世界卫生组织对环保的关注程度也在日益增加，而且地球经 济要持续发展，也必须治理好环境污染，给人类的子孙后代留下较好的生存环境。 各国对知识产权的保护也将更加严格，所以需要开发具有自主知识产权的产品， 新技术和清洁工艺的应用也已是追在眉睫，因此，开发合成3 ，5 一二氯苯甲酰氯 的新工艺具有一定的意义。 4 硕十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 2 3 ，5 一二氯苯甲酰氯的合成路线 2 1 3 ，5 一二氯苯甲酰氯的性质 3 ，5 - 二氯苯甲酰氯的结构式为 图2 1 1 3 ，5 - 二氯苯甲酰氯化学结构式 陔物质的化学名称为3 ，5 - 二氯苯甲酰氯，其英文名称为3 ，5 - d i c h l o r o b e n z o y l c h l o r i d e ；分子式c 7 h 3 0 c 1 3 ，分子量2 0 9 4 6 ，b , p 1 3 5 一1 3 7 3 3 3 3 p a ，熔点2 8 ”“。c a 登录号为2 9 0 5 6 2 6 ，遇水极易水解而生成白色粉末3 ，5 - - - 氯苯甲酸， 易溶于二氯亚砜，是重要的农药、医药、染料中间体。农药生产中，3 。5 一二氯苯 甲酰氯可与蛋氨酸及其醚在氢氧化钠溶液环境下，进行苯甲酰化反应，获得的衍 生物可以促进植物生长，改良植物状况，或制成杀虫剂。作为医药中间体，3 ，5 一 二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治疗不同疾病，它与托品和氯化氢的混合物反应， 可制得针对治疗人的头痛病的一类药物，效果甚好，药物性质稳定，且无副作用； 3 ，5 二氯苯甲酰氯还可以用来制备三苯甲酰叠氮作为平衡抗利尿激素药物；和硒 反应形成产物可用来做照片的感光剂；也可用来制各丙酮基苯甲酰胺；近年来， 它还被用来制备嘌呤衍生物广泛应用于医药治疗，尤其是它和氨基酸反应生成的 衍生物有更大的应用发展前景。 2 2 3 ，5 一二氯苯甲酰氯的合成综述 2 2 1 氧化合成法 丈献资料中的氧化法有两种，分别为 a 发烟硫酸氧化法】 在1 8 5 到1 9 0 9 c ，1 5 0 瓦的灯光照射下，向3 ，5 一二氯甲苯中通入氯 气8 小时，滴加8 的发烟硫酸，搅拌3 0 小时，反应物加入到冰中，通过氢氧化 硕士论文 医药中间体3 5 - 二氯苯甲酰氯的制各和表征 钟沉淀、酸化得到3 ，5 二氯苯甲酸，再与二氯亚砜酰氯化反应得到3 ，5 二氯苯 甲酰氯。反应方程式如下： c 。( r n 3 带帑钡c o o k 。 c 翼o o h 藏囟c o c ic 。 文献中可得到9 0 含量的3 ，5 一二氯苯甲酸，再通过酰氯化就可得到3 ，5 一 二氯苯甲酰氯。但该种方法操作时间较长，无机酸和碱的用量多，对副产物的处 理成本较高，对环境也会产生较大的污染。 b 次氯酸盐氧化法” 以次氯酸盐部分氧化3 ，5 一二氯乙苯，生成3 ，5 一二氯苯甲酸，再经酰 氯化后生成3 ，5 一二氯苯甲酰氯。反应式如下： 文献中将6 6 份的3 ，5 一二氯乙苯悬浮于1 0 0 0 份的次氯酸钠、3 0 份的氢氧 化钠中，在7 5 。c 一8 0 。c 的温度下反应，直到次氯酸钠消耗完，将所得的混合物进 行酸化可得3 ，5 - 二氯苯甲酸，再经酰氯化反应就可得到3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。 222 脱羰基法附”1 在德国专利g e t o f t e n 2 ，4 1 8 ，3 4 0 中，g e l f a n d 等人提到：3 ，5 二氯苯甲 酰氯 ( i ) 可以通过5 一氯间苯二甲酰氯( i i ) 的脱羰基化作用而得到。反应式如下： 硕士论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制备和表征 必一焱a + 众：众 n i i i i i 文献中5 一氯间苯二甲酰氯( i i ) 在2 5 0 一2 7 6 的温度下，在p d c l ：或 ( p d b a s 0 或p d a 1 。0 ) 作催化剂的条件下反应4 小时，可得3 ，5 一二氯苯甲酰 氯( i ) 、5 - 氯间苯二甲酰氯( i i ) 和1 ，3 ，5 三氯苯( m ) 的混合物，它们的比 例为l ：i i ：i i i = 2 5 ：7 4 ：0 9 ；该种方法所得目标产物3 ，5 一二氯苯甲酰氯的产 量少，同时所用的催化剂又相对昂贵，生产成本较高。另外，在专利g e r 0 f f e n 2 ，3 6 2 ，7 0 6 中也提到类似的合成方法，只不过该专利对反应的温度和反应的催化 剂的用量作了调整，其所得的目标产物的收率稍有提高。”。 2 2 33 ，5 - 二氯苯甲酸直接酰氯化制备法。” 将3 ，5 二氯苯甲酸和二氯亚砜混合在回流的条件下反应即可制得3 ，5 二 氯苯甲酰氯。其反应式如下： 蔗，静c 最。 文献中是将4 0 份的3 ，5 - 二氯苯甲酸悬浮于1 6 0 份的二氯亚砜中，在回流的 条件下反应4 0 小时，可得到3 9 6 份的3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。此反应的目标产物 的收率高，副产物少，关键就在于合成3 ，5 - 二氯苯甲酸的难易程度。 2 24 加热分解合成法。” 将3 ，5 - ( c 1 0 2 s ) 2 c 6 h 3 c o c i 在氯气气氛中加热即可得到3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。 其反应式如下： f o c f o c l ：筑。：扣譬c 文， 文献中是在氯气存在的条件下，将氯气以o 2 5 9 m i n 的速度通入到熔融的8 9 领十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 免3 ，5 - ( c 1 0 2 s ) 2 c 6 h 3 c o c l 中，在2 1 0 。c 的温度下反应2 0 小时，可以得到收率为 9 4 、纯度为1 0 0 的3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。此方法能够很方便的得到高收率、高 纯度的目标产物，但此反应中的原料3 ，5 - ( c 1 0 2 s 1 2 c 6 h 3 c o c l 并非是一种廉价、 易得的原料。所以该方法的工业应用价值不大。 2 2 5 苯甲酰氯卤代法妇珩 苯甲酰氯进行氯代反应，生成3 一氯苯甲酰氯和3 ，5 一二氯苯甲酰氯两种产 物。反应式如下： c o a c 众，+ c 国。o o c 0 a 文献中利用化学反应的氯代反应的动力学来研究该反应，反映出合成3 ， 5 二氯苯甲酰氯的难易程度。从文献中的动力学常数来看，一氯取代反应比二氯 取代反应更容易进行，所得二氯取代产物的量较少，主要为3 氯苯甲酰氯。 2 2 6 邻氨基苯甲酸合成法 以邻氨基苯甲酸为原料，用不同溶剂作反应溶剂来台成，主要有以下几种： a 。以赫酸为溶剂【3 6 _ 3 8 】 将邻氨基苯甲酸溶于盐酸中，通氯气进行氯取代反应，然后再通过重 氮化反应即可得3 ，5 一二氯苯甲酸；3 ，5 二氯苯甲酸与二氯亚砜反应可得3 ，5 二氯苯甲酰氯。反应式如下： ch畿3ch(啡)chs 。 。o 火 文献中将1 3 7 份的邻氨基苯甲酸溶于2 0 0 0 份1 0 的盐酸中，在3 0 。c 时通入 1 3 8 份的氯气，反应3 小时，再加入8 0 0 份的异丙醇，升温至8 5 。c ，滴加4 1 的 亚硝酸钠2 4 0 份，反应6 小时，可得1 5 8 份的3 ，5 - 二氯苯甲酸；再将所得的3 ， 最c 硕十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 5 一二氯苯甲酸与二氯亚砜按物质的量的比1 ：4 的比例，在回流的条件下反应3 小时即可得3 ，5 一二氯苯甲酰氯。 b 以1 ，2 二氯乙烷为溶剂”3 将邻氨基苯甲酸溶于l ，2 一二氯乙烷中，再加入盐酸和双氧水处理即可得 到3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸，重氮化反应后得3 ，5 一二氯苯甲酸，酰氯化反应后得 3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。反应式如下： 多h 馘展z 篙轳c 威。 文献中将邻氨基苯甲酸溶入l ，2 一二氯乙烷和盐酸中，在5 0 。c 下，滴加双 氧水，生成3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸，以下步骤与上a 同。 c 以d m f 作溶剂“ 以d m f 作溶剂，磺酰氯作氯化试剂，邻氨基苯甲酸发生氯取代反应生成3 ， j 一二氯邻氨基苯甲酸；3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸通过重氮化反应生成3 ，5 一二氯苯 甲酸，再酰氯化反应即可得3 ，5 一二氯苯甲酰氯。反应式如下： 子h 弩展 静c v - 众。、c i c h 3 c h ( o h ) c h 3 c 文献中将3 0 0 千克的d m f 与2 7 4 2 千克的邻氨基苯甲酸、】6 0 0 升的二氯 乙炕的混合液冷却至i o 。c ，该混合液用3 5 5 5 升的硫酰氯处理，随后用1 0 0 0 升 的水稀释，可得到3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸的结晶。沉淀分离后的产物加入1 4 9 5 升的水1 7 3 千克的4 0 的氢氧化钠、1 1 5 升的d m f ，然后用含有t 1 8 5 千克的亚硝 9 硕士论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 酸钠的溶液4 8 3 升加入其中进行反应，在此反应液中加入3 0 0 千克的冰、8 0 5 升 晌冰盐酸、1 7 千克的尿素、3 2 2 升水、1 0 4 升乙二醇、4 千克硫酸铜和3 0 0 升的苯 处列! ，可得2 9 2 8 千克的3 ，5 一二氯苯甲酸；以下酰氯化反应与上a 同。 通过以上合成方法的比较，考虑原料成本和市场购买难易程度，可以看出以 邻氨基苯甲酸为原料合成3 ，5 一二氯苯甲酰氯的可行性最大。而且，对于制备3 ， 5 一二氯邻氨基苯甲酸这一步合成所用溶剂的选取也不仅限于文献中所提到的几 利r ，可参考结构与3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸类似的化合物的制备中所用的溶剂， 盘| ：j ，5 - 二氯水杨酸制备中，就是以冰醋酸为溶剂“；3 ，5 一二碘水杨酸的合成 中就用到了乙醇作溶剂”“。 1 0 硕十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 3 邻氨基苯甲酸合成法实验操作部分 3 1 实验原料与仪器 3 1 1 实验原料 邻氨基苯甲酸中国医药集团上海化学试剂公司 三氯化铝中国金山区兴塔美兴化工厂 氯气南京特种气体厂 二氯亚砜上海化工试剂厂 二氯乙烷上海久意化学试剂有限公司 d m f上海试剂一厂 双氧水上海试剂一厂 氯苯上海久意化学试剂有限公司 冰醋酸中国医药集团上海化学试剂公司 盐酸南京化学试剂一厂 高锰酸钾上海宏图化学试剂厂 氮气南京特种气体厂 亚硝酸钠中国太仓化工二厂 异丙醇上海久意化学试剂有限公司 硫酸铜广东西陇化工厂 以上均为化学纯 3 1 2 实验仪器 d r x 一3 0 0 核磁共振仪： a t e r s5 1 0 高效液相色谱仪 w r s 一1 数字熔点仪： b r u c kv - 2 2 红外吸收光谱仪 u v 1 1 0 0 紫外光谱仪： 3 2 3 ，5 - 二氯苯甲酰氯的合成 德国b r u c k 公司 美国w a t e r s 公司 上海物理仪器光学仪器厂 德国b r u c k 公司 北京瑞利仪器分析公司 1 1 硕+ 论文医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 3 2 1 合成路线 秒峨c f 仲一c h 2 t 敏a2 3 篇勰s o c ic 众c o c i ， r 3 2 2 合成步骤 4 1 划32 1 邻氨基苯甲酸法合成路线 3 2 213 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸3 的制备 3 ，5 二氯邻氨基苯甲酸英文名为：3 ，5 一d i c h l o r o a n t h r a n i l i ca c i d ，登录号： 2 7 8 9 9 2 6 ，分子量2 0 6 0 3 ，熔点为2 2 7 。c 2 3 0 。c 。外观为灰白色絮状体，从热 乙醇中得到针状体，溶于普通有机溶剂“”。它可以通过以下几种不同的方法来 制各。 ( 1 ) 以盐酸作溶剂制备3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸 a 操作步骤 在5 0 0 m l 四口烧瓶中加2 0 0 m lw ( h c l ) = 1 0 ； 1 11 3 ，7 9 的邻氨基苯甲酸， 控温至3 0 。c ，通入氯气13 8 9 ，反应3 h 。冷却过滤得黑色产物1 7 6 克，测其熔 点为2 2 0 。c ( 文献值“2 2 7 。c 一2 3 0 。c ) ，经重结晶可得7 3 克3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲 酸，熔点为2 2 9 1 。收率为3 5 4 。 b 实验数据 表3 2 13 ，5 - 二氯邻氮基苯甲酸制备数据 硕十论文 医药中间体3 , 5 一二氯苯甲酰氯的制各和表征 c 实验现象 表3 2 23 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸制备过程的实验现象 洼：盐酸作溶? 0 1 5 1 1 备3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸，其效果并不太好。可能因为原料邻氨基苯 甲酸较易被氧化，而在强酸介质中，氯气的氧化性很强，从而使原料有相当一部分被氧化 7 , j * f l 产物。 ， t2 ) 以乙醇作溶剂制备3 ，5 二氯邻氨基苯甲酸 a 操作步骤 在2 5 0 m l 四口烧瓶中加8 0 m l 乙醇、浓盐酸5 0 m l 和1 3 7 9 的邻氨基苯甲 酸，升温至5 5 。c ，通入氯气1 3 8 9 ，反应3 h 。冷却过滤得黑色产物1 7 2 克，测 其熔点为2 1 8 。c ( 文献值”2 2 76 c 2 3 0 。c ) ，经重结晶可得7 , 0 克3 ，5 - 二氯邻氨基 苯甲酸，熔点为2 2 9 2 。收率为3 4 o 。 b 实验数据 1 3 硕士论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 表3 233 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸制备数据 c 实验现象 表3 2 43 ，5 - 二氯邻氮基苯甲酸制各过程的实验现象 时间温度实验步骤实验现象 ( m lr 1 )( ) 加入1 3 7 9 邻氨基苯甲酸、8 0 m l棕色溶液 乙醇、5 m l 浓盐酸，搅拌，氮气保护 氯气通入四口烧瓶酸雾出现，溶液呈现浅紫色 缓慢通入氯气溶液呈现紫红色 缓漫通入氯气溶液呈现紫色，有轻微浑浊 缓慢通入氯气有较多絮状产物出现 缓慢通入氯气絮状产物增加 缓慢通入氯气絮状产物增加 停l r 通入氯气冷却 1 8 5室 抽滤，烘干得黑色产物，重结晶得灰白色 固体 注：乙醇作溶剂制各3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸，其效果并不太好。可能因为乙醇的极性 不够，从而导致一氯取代阶段较易进行，但二氯取代的难度较大，只有部分发生二氯取代的 结襞。 l ：j ) 以氯苯作溶剂制备3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸 a 操作步骤 在2 5 0 m l 四口烧瓶中加l o o m l 氯苯、1 3 7 9 邻氨基苯甲酸，升温至1 2 0 。c ， 通入氯气1 3 8 9 ，反应3 h 。冷却过滤得灰白色产物1 7 8 克，测其熔点为2 1 0 。c ( 文 i 谳t i “2 2 7 c 2 3 0 。c ) ，经重结晶后其熔点为2 1 1 3 。c 。这与5 一氯邻氨基苯甲酸基 本一一致( 文献值2 1 0 c 一2 1 2 。c ) 。 1 4 睢 弱腼 踞踮跖弱两 o m 加 鲫 啪 博 硕十论文医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制各和表征 b 实验数据 表3 2 53 ，5 - 二氯邻氢基苯甲酸制备数据 c 实验现象 表3 2 63 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸制各过程的实验现象 时i 司 ( i n i n ) 0 温度实验步骤实验现象 ( ) 1 2 0 加入1 3 7 9 邻氨基苯甲酸、 氯苯搅拌，氮气保护 氯气通入四口烧瓶 缓慢通入氯气 缓慢通入氯气 缓慢通入氯气 缓慢通入氯气 缓慢通入氯气 停止通入氯气 抽滤反应液，烘干 1 0 0 m l棕色溶液 酸雾出现，溶液呈浑浊 酸雾，溶液呈现浑浊 酸雾，有固体产物生成 酸雾，有较多固体产物生成 酸雾，固体产物进一步增加 酸雾减少，固体产物增加 冷却 白色产物，重结晶得白色固体 量基本不变 注：氯苯相对于乙醇极性更小，作溶剂制备3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸，导致一氯取代阶 段鞍易进行，冈而发生二氯取代非常困难；最后所得产物的熔点与一氯代物基本相同也说明 了这一点。 ( 4 ) 以冰醋酸作溶剂制各3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸 a 操作步骤 “5 0 0 m l 四口烧瓶中加1 4 4 m l 冰醋酸和水的混合物( v v = 5 ：1 ) 和1 3 7 9 的邻氩基苯甲酸，升温至5 0o c ，通入氯气1 3 8 9 ，反应3 h 。冷却过滤得灰白色产 助in5 克，测其熔点为2 2 96 。c ( 文献值32 2 7 c 一2 3 0 c ) ，收率为7 5 0 。 b 实验数据 。 o 0 o o o o o 温 心地他挖 心地抱宝 加 鲫 ! 耋 啪 瑚 m 硕1 一论文 医药中间体3 , 5 二飘苯甲酰氯的制各和表征 表3 2 7 3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸制备数据 c 实验现象 表3 ，2 83 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸制备过程的实验现象 时间温度实验步骤实验现象 ( m i n )( ) 03 0 加入1 3 7 9 邻氨基苯甲酸1 4 4 m l棕色溶液 溶剂，搅拌，氮气保护 1 03 0氯气通入四口烧瓶溶液呈现浅紫色 2 03 0 缓慢通入氯气溶液呈现紫红色 髑3 0缓慢通入氯气溶液呈现紫色。有轻微浑浊 9 03 0 缓慢通入氯气有较多絮状产物出现 1 2 03 0缓慢通入氯气絮状产物增加 1 5 03 0 缓慢通入氯气絮状产物增加 1 8 03 0停止通入氯气冷却 1 8 5 室温抽滤，烘干；所得滤液为紫色不得灰白色固体 透明状 往：冰醋酸作溶剂初步制备3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸，其效果比较好。如果找到适当的 反应条什就有可能使产物收率得到较大的提高。 d 产物结构分析 a ：红外光谱图分析( 见附图1 ) i r ( k b r 压片，c m 。) u ：3 4 8 8 7 、3 3 6 9 3 ( 氨基n h 伸缩振动) ；3 0 8 3 5 、 2 , h 9 50 ( 羧基中羟基一o h 伸缩振动) ；1 6 7 5 9 ( 羧基c = o 伸缩振动) ；1 5 4 1 4 ( 苯 即时架振动) ：1 2 2 1 6 ( c n 伸缩振动) ；7 4 7 4 ( c - c 1 伸缩振动) b ：核磁共振谱图分析( 见附图4 ) 分析条件：1 h - n m r ，溶剂d m s o ，基准物质t m s6 ( p p m ) ：2 5 0 ( 溶剂峰) ； 3 6 0 ( 3 h 宽峰，一m ；+ ，此为一c o o h 与n 也交换峰) ；7 6 2 7 6 9 ( 2 h ，多重峰，苯环) 硕0 ：论文 医药中间体3 ，5 二簟【苯甲酰氯的制缶和表缸 3 2 22 3 ，5 一二氯苯甲酸4 的制备 ( 1 ) 低温重氦法 a 操作步骤 将1 0 3 9 的3 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸、5 0 m l 的水、1 5 95 0 的氢氧化钠溶液 混合，加热，大部分的固体溶解，冰浴滴加3 4 3 m l 的浓盐酸和2 0 m l 的水，然后 j j u 入3 1 9 的亚硝酸钠，用尿素消除多余的亚硝酸钠，直到淀粉碘化钾试纸不变蓝， j 陌所得的溶液滴加入出l o m l 甲醇、2 0 r a l 水、0 1 5 9 的硫酸铜组成的体系中，反应 温度为6 5 。c ，反应4 0 小时，冷却，过滤得到6 7 9 的黄色固体。熔点1 7 4 1 。 用乙醇重结晶得6 o g 浅黄色固体，熔点1 8 3 5 。 b 实验数据 表3 2 9 低温3 ，5 - 二氯苯甲酸制备数据 c 实验现象 表3 2 1 0 低温3 ，5 二氧苯甲酸制各数据 注：人多情况f ，重氮化都是在低温下进行的，而且效果也不错“”：但3 ，5 - 二氯 医药中问悻3 , 5 ，二氯苯甲酰氰的制各和表缸 邻瓴基苯甲酸易_ 生成内盐，溶解性变差，对重氮盐的生成产生不利影响。 【1 )高温重氮法 a 操作步骤 将1 0 3 93 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸和2 0 r a l 异丙醇加入到2 5 0 m l 三口烧瓶中， 孵j i 入盐酸w ( h c i ) = 2 0 5 0 9 和0 2 9c u s o 。，搅拌，升温至8 0 ，滴加 w ( n a h o ：) = 2 1 亚硝酸钠溶液3 0 m l ，反应4 h 。反应结束后加入2 0 m l 水，冷却至室温， 过滤得9 5 9 灰白色物质，产物熔点1 8 4 。c ( 文献值“”1 8 5 ) 。目标产物的收率 9 7 5 。 b 实验数据 表321 13 ，5 - 二氯苯甲酸制各数据 c 实验现象 表32 1 23 ，5 一二氯苯甲酸制各过程的实验现象 08 0 2 5 1 1 5 2 4 0 8 0 8 0 8 0 在2 5 0 m l 三口烧瓶中加入1 0 3 9 3 ， 二氯邻氨基苯甲酸、2 0 m l 异丙醇、 1 46 m lw ( h c l ) = 3 7 盐酸、2 3 m l 水混合均匀，搅拌、加热至8 0 开始滴加n a n o 。溶液，搅拌保温 滴加n a n o ：溶液 抽滤，将获得的产物进行干燥 5 一呈浑浊状 产生大量气泡 出现黄色清液和沉淀 获得灰白色固体 a 红外谱图分析 t r ( k b r 压片，c m “) v ：2 8 8 9 0 2 5 4 8 0 ( 羧基中羟基o h 伸缩振动) ； 1 7 0 6 4 ( 羧基c = o 伸缩振动) ：1 2 9 1 7 ( 羟基和羰基的偶合峰) 1 5 6 7 5 ( 苯环骨架 】8 硕十论文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制备和表征 振动) ：7 6 9 5 ( c c l 伸缩振动) 见附图3 b 核磁谱图分析 分析条件：。h - n m r ，溶剂c d c l 。基准物t m s ( i l l ! ) ：2 5 ( 溶剂峰) ：7 6 7 9 ( 3 h ，多重峰，苯环) 见附图5 。 32 2 43 ，5 - 二氯苯甲酰氯1 的制备 a 操作步骤 将5 93 ，5 一二氯苯甲酸加入到l o o m l 三口烧瓶中，再加入7 4 m l 二氯亚砜， 并加热至回流反应，反应4 h 。对反应液进行减压蒸馏，可获得5 4 9 黄色液体3 ， j 一一! 氯苯甲酰氯。稍冷即成结晶，熔点2 8 。c ( 文献值2 8 0 ) 。目标产物的收率 为9 8 5 。 b 实验数据 c 实验现象 表3 21 33 ，s - 二氯苯甲酰氯制各数据 表3 21 4 合成3 ，5 - 二氧苯甲酰氯的实验现象 时间温度 ( m 1n )( ) 08 5 实验步骤实验现象 5 9 3 ，5 - 二氯苯甲酸、7 4 m l 二氯亚砜 加入l o o m l 烧瓶，搅拌回流反应 5 58 6同流 1 9 08 5回流 反应液为浅灰绿色浑浊液 有大量的酸雾产生 酸雾，反应液为深绿 酸雾减少，反应液为黑色 停i t 反应，冷却反应液，进行减压蒸 所得馏出物为浅黄色液体 馏，所的产物进行密封储存 1 9 硕十论文医药中间体3 5 二瓤苯甲酰氯的制各和表征 往：从所得产物的熔点来看，该产物为3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。另外，该产物遇水有大量的 惰雾形成，生成阿色的晶体，晶体熔点为t 8 5 ，可知是3 ，5 - 二氯苯甲酸。这些都说明合成 的，物是3 ，5 - 二氯苯甲酰氯。 d 结构表征 a 红外谱图分析 i r ( k b r 压片，c m 。)v ：1 7 3 6 ，4 ( 羧基c = o 伸缩振动) ；1 5 7 0 5 ( 苯 环蹦架振动) ：7 5 5 ，5 ( c - c 1 伸缩振动) 见附图3 b 核磁共振谱图分析 分析条件：。h - n m r ，溶剂c d c l ，基准物t m s 6 ( p p m ) ：2 5 ( 溶剂峰) ；7 7 7 8 ( 3 h ，多重峰，苯环) 见附图6 。 顺+ 论文 医药中间体3 ，5 二氯苯甲酰氯的制备和表征 4 合成工艺实验设计与结果讨论 4 1 3 ，5 一二氯邻氨基苯甲酸的制备条件 在5 0 0 m l 的四口烧瓶中加入1 4 4 m l 冰醋酸和水的混合物( v v = 5 ：1 ) ，然后加 入1 3 7 9 的邻氨基苯甲酸，升温至5 0 。c ，通入氯气1 3 8 9 ，反应3 h 。冷却、过滤 得狄白色物质1 6 5 9 ，熔点2 2 9 6 。 4 1 1 冰醋酸和水的体积比的影响 以不同体积比冰醋酸和水作溶剂，按4 1 操作进行反应，其影响趋势见图 4 1 1 。 8 7 5 0 7 6 0 。： 童6 0 5 5 篓。5 ；0 ： 4 0 一 2345678 v ( 冰醋酸 ；v ( 水) 图4il 不同馇积比冰醋酸和水对反应产率的影响 从图中可以看出，由于原料邻氨基苯甲酸易于被氧化。，利用冰醋酸和水的 小驼比来达到调节溶剂的酸性的目的，从而改变氯气在该种溶剂中氧化能力的 人小，一方面，随着反应物上的氯代增多，反应活性降低，反应难度增加，需要 强极性的溶剂使反应继续进行：另一方面极性的增强，又会增强氯在反应体系中 的氧化性，对原料产生氧化作用，生成更多的副产物。所以溶剂需要一个合适 的配比。 4 1 2 氯气用量的影响 以不硎氯气量进行反应，按4 1 操作进行反应，其影响趋势见图4 1 2 。 顷十论文医药中间休3 ，5 ，二氯苯甲酰氯的制各和表缸 ；7 0 ； 垂。6 “ s s 5 0 5l7j92 12325 n ( 氯气) ；n ( 邻氪基苯甲酸) 4 1 2 氯气用量的影响 在酸性水溶液中，氯气会生成次氯酸根，具有较强的氧化性，邻氨基苯甲酸 易被氧化，产生较多的副产物，氯气过量不利于目标产物的生成：而氯气用量不 足，又会造成目标产物转化率偏低【5 4 】。 4 1 3 温度的影响 在不同反应温度下，按1 2 2 操作，反应温度对产物产率的影响见图4 1 3 。 7 7 7 5 7 3 葶 i 儿 善 6 9 ； 6 7 6 5 3 05 0 图4 1 3 温度的影响 由图4 1 3 可知，在5 0 7 0 。c ，温度对反应的影响不大，但温度较高时 原料邻氨基苯甲酸被氧化的可能性提高，因而反应温度必须控制在7 0 c 以下。 硕+ 沦文 医药中间体3 , 5 二氯苯甲酰氯的制备和表征 4 2 3 ，5 一二氯苯甲酸的制备条件 将1 0 3 93 ，5 - 二氯邻氨基苯甲酸( 含量9 6 0 ) 和2 0 m l 异丙醇加入到 2 5 0 m l 三口烧瓶中，再加入盐酸wt i l e l ) = 1 5 5 0 m l 和0 1 9c u s 0 。，搅拌， 升温至8 0 。c ，滴加w ( n a n 吼) = 2 0 亚硝酸钠溶液2 0 m l ，反应4 h 。反应结束后加入 2 0 m l 水，冷却至室温，过滤得9 5 9 灰白色物质，含量大于9 4 的3 ，5 一二氯苯 甲酸。收率9 8 ，熔点1 8 2 8 。c ( 文献值1 8 5 0 。c ) 。 4 2 1 盐酸浓度对产物收率的影响 盐酸对产物3 ，5 一二氯苯甲酸收率的影响见图4 2 1 。从图中可以看出，