（应用化学专业论文）嘧菌酯的合成和工艺优化.pdf

摘要 5 8 1 5 5 s 嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。本文以邻氯苯乙酸为原料，经过水 解、酯化、甲氧甲烯化、酯交换和两次乌尔门六步反应合成嘧菌酯。 本文运用核磁共振、气质联用及红外等分析方法对各步反应产物的结构进行 鉴定，并对各步反应的工艺条件进行优化研究。选用催化剂a 为第一步水解反 应的催化剂，同时改进了第一步反应的后处理工艺，使第一步水解反应和第二步 酯化反应并成一步反应，通过单因素实验确定水解反应催化剂的最佳用量为催化 剂a ：邻氯苯乙酸= 0 0 7 5 ：l ( 摩尔比) ，此时两步反应的总收率为8 4 0 5 。通 过单因素实验得到的第三步反应的较佳工艺条件为：苯并呋哺- 2 ( 3 h ) 酮：原甲酸 三甲酯：乙酸酐= 1 ：2 ：4 ，反应温度1 0 0 ，反应时间1 2 h ，反应收率为9 3 5 9 。对第四步酯交换反应进行单因素实验得到的较佳工艺条件为：3 。( 旺甲氧基) 甲烯基苯并呋喃2 ( 3 h ) 酮：金属钠( 摩尔比) = 1 - 2 ，反应温度0 。c ，反应时间 1 h ，反应收率为9 3 0 2 。通过单因素实验得到第五步反应的较优工艺条件为： 3 ，3 二甲基2 ( 2 羟基苯基) 丙酸甲酯：4 , 6 二氯嘧啶= 1 ：2 ，2 ( 摩尔比) ，反应温度 为6 0 。0 ，反应时间为8 h ，反应收率为8 3 9 9 。以水杨醛为起始原料合成了第六 。f 步反应的原料之一邻羟基苯甲赡，三步反应的总收率为8 8 4 7 。通过第六步反 应，合成了最终产物嘧菌酯，该步反应收率为8 2 5 4 。 关键词：嘧菌酯邻羟基苯甲腈合成乌尔门反应 耋黔穸、导师同意 匆垒文公布 。 a b s t a c t m e t h y l ( e ) 一2 一 2 一 6 一( 2 一c y a n o p h e n o x y ) p y r i m i d i n 一4 一y l o x y p h e n y l 一3 一m e t h o x y a c r - y l a t ei s a f u n g i c i d eo f0 一m e t h o x y a c r y l a t e s t h es y n t h e s i so fm e t h y l ( e ) - 2 一 2 一 6 - ( 2 - c y a n o p h e n o x y ) p y r i m i d i n - 4 - y l o x y p h e n y l - 3 m e t h o x y a c r y l a t ei ss t u d i e di nt h i sp a p e r w h i c hc o n s i s t so f h y d r o l y z a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ，m e t h o x y m e t h l e n a t i o n ，e s t e re x c h a n g i n g a n dt w i c eu l l m a n nr e a c t i o n s p r o d u c t so f e v e r y s t e pa r ei d e n t i f i e db yn m r 、o c - m s a n di r ，a n dt h ep r o c e s si s o p t i m i z e d i nt h i sp a p e r ab e t t e rc a t a l y s tai sc h o s e nf o rt h ef i r s tr e a c t i o na n dt h e y i e l d o ft h ef i r s ta n ds e c o n dr e a c t i o n si s8 4 0 5 w h e nt h er a t i oo f c a t a l y s ta t o2 - c h l o r o p h e n y la c e t i ca c i de q u a l st oo 0 7 5 ：1 i nt h et h i r dr e a c t i o n ，9 3 5 9 y i e l di so b t a i n e d w h e nt h er a t i oo f h e n z o f u r a n - 2 ( 3 h ) - o n et ot r i m e t h y lo r t h o f o r m a t et oa c e t i ca n h y d r i d e e q u a l st o 1 ：2 ：4 r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s1 0 06 c r e a c t i o nt i m ei s1 2 h t h ey i e l do f t h e f o r t hr e a c t i o ni s9 3 0 2 w h e nt h er a t i o o f 3 一r 旺一m e t h o x y ) m e t h y l e n e b e n z o f u r a n - 2 ( 3 h ) - o n et on ae q u a l st o1 ：2 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s0 c ，r e a c t i o nt i m ei sl h i nt h e f i f t hr e a c t o n ，8 3 9 9 y i e l di so b t a i n e dw h e nt h er a t i oo f m e t h y l 3 ，3 一d i m e t h o x y - 2 一f 2 一 h y d r o x y p h e n y l ) p r o p a n o a t e t o 4 , 6 - d i c h l o r o p y r i m i d i n ee q u a l s t o1 ：2 2 r e a c t i o n t e m p e r a t u r ei s6 0 * c ，r e a c t i o nt i m ei s8 h 2 - c y a n o p h e n o l ，o n eo f t h em a t e r i a l so ft h e s i x t hr e a c t i o ni ss y n t h e s i z e db yt h r e es t e p sw i t hs a l i c y l a l d e h y d ea ss t a r tm a t e r i a la n d t h et o t a l y i e l d i s 8 8 4 7 m e t h y l ( e ) 一2 一 2 - 【6 - ( 2 一c y a n o p h e n o x y ) p y r i m i d i n 一4 一y l o x y p h e n y l - 3 一m e t h o x y a c r y l a t ei ss y n t h e s i z e d a n dt h ey i e l di s8 2 5 4 k e y w o r d s ：m e t h y l ( e ) 一2 2 一 6 ( 2 一c y a n o p h e n o x y ) p y r i m i d i n 一4 一y l o x y p h e n y l 一3 - m e t h o x y a c r y l a t e ，2 - c y a n o p h e n o l ，s y n t h e s i s ，u l l m a n n r e a c t i n 浙江人学硕士学位论文 第一章前言 嘧菌酯是由捷利康公司( 现为先正达公司) 开发的甲氧基丙烯酸酯( 1 3 一m e t h o x y a c r y l a t e s ) 杀菌剂或s t r o b i l u r i n s 类似物。其代号为i c i a 5 5 0 4 ，通用名称 为a z o x y s t r b i n ，结构式如一卜- ： h 分子式c 2 2 h 1 7 n 3 0 5 ，分子量4 0 3 ，4 。化学名称为( e ) - 2 - 2 一 6 - ( 2 一氰基苯氧基) 嘧啶一4 一基氧 苯基) - 3 一甲氧基丙烯酸甲酯，英文名为m e t h y l ( e ) 一2 - 2 一【6 一( 2 一c y a n o p h e n o x y ) p y r i m i d i n - 4 一y l o x y p h e n y l - 3 - m e t h o x y a c r y l a t e o “。 嘧菌酯可用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树及其他作物茎叶喷雾、 种子处理，也可以进行土壤处理。嘧菌酯在推荐剂量下使用对作物安全、无药害； 对地下水、环境安全。它具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性 等特点，对几乎所有真菌纲病菌害均有很好的活性【2 】。由于国内尚无厂家生产此 产品。因此，嘧菌酯在国内有很大的市场，具有很好的发展前途。 1 1 物理化学性质 原药为棕色固体，熔点1 1 4 1 1 6 ( 2 ；纯品为白色结晶固体，熔点1 1 8 1 1 9 。c ， 密度1 3 3 9 c m 3 ，蒸汽压1 1 1 0 m p a ( 2 0 。c ) ，分配系数( 正辛醇水) l o g p = 2 6 4 ( 2 0 ) 水中溶解度2 0 * ( 2 为6 m g l ，2 5 时为1 0 m g l 。微溶于己烷、正辛醇；溶于 甲醇、甲苯、丙酮；易溶于乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。水溶液中光解度半衰期 为2 周，对水解稳定叫3 1 。 1 2 毒性 大鼠、小鼠急性经口l d s 0 5 0 0 0 m g k g ，大鼠急性经皮l d 5 0 2 0 0 0m g k g ， 对兔皮肤和兔眼睛有轻微刺激作用。大鼠急性经口吸入l c 5 0 ( m g t 空气) ；雄 o 9 6 ，雌o 6 9 。无致畸、致癌作用。 浙江人学硕上学位论文 野鸭和北美鹌鹑经口l d 5 0 2 0 0 0 m g k g ，北美鹌鹑和野鸭饲喂 l c 5 0 ( 3 d ) 5 2 0 0 m g l 。鱼毒l c 5 0 ( 9 6 小时，m g l ) ：鳟鱼0 , 4 7 ，鲤鱼1 6 ，大翻车 鱼1 1 。蜜蜂l d 5 0 2 0 0 ug 只。蚯蚓l c 5 0 ( 1 4 d ) 2 8 3 m g k g 土。在推荐剂量下于 阳i 司施用对其他非靶标生物均无不良影响。2 2 9 悬浮剂大鼠急性经口l d s o ( 雄、 雌) 2 0 0 0 m g k g ，大鼠急性吸入l c 5 0 6 3 2 m g l ；对兔皮肤无刺激，对兔眼睛有 轻微刺激作用 ”。 1 3 作用机理与特点 嘧菌酯是线粒体呼吸抑制剂，通过在细胞色素b 和c 1 间电子转移抑制线粒 体的呼吸。细胞核外的线粒体主要通过呼吸为细胞提供能量( a t p ) ，若线粒体 呼吸受阻、不能产生a t p ，细胞就会死亡。 作用于线粒体呼吸的杀菌剂较多，由于嘧菌酯作用的部位( 细胞色素b ) 与 以往所有杀菌剂均不同，因此对甾醇抑制剂( s t e r o li n h i b i t o r s ) 、苯基酰胺类 ( p h e n y l m n i d e s ) 、二羧酰胺类( d i c a r b o x i m i d e s ) 和苯并昧唑类( b e n z i m i d a z o l e s ) 产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性，具有高效、广谱、保护、 治疗、铲除、渗透、内吸活性等特点。 1 4 防治对象 嘧菌酯具有广谱的杀菌活性，对几乎所有真菌纲( 子囊菌纲、担子菌纲、卯 菌纲和半知菌类) 病菌害如白粉病、锈病、颖柏病、网斑病、黑腥病、霜霉病、 稻瘟病等数十种病害均有很好的活性。 第二章文献综述 文献报道【4 】f 5 】【6 1 嘧菌酯是通过中间体( i ) ( ( e ) - 3 - 甲氧基- 2 - ( 2 - 羟基苯基) 丙烯 酸甲酯) 与4 、6 二氯嘧啶、邻羟基苯甲腈反应而得。其反应式如下： 中间体1 中间体( i ) 与n ，n 二甲基甲酰胺、碱和4 、6 - 二氯嘧啶在室温下搅拌反应 得到( e ) 2 - 2 ( 6 氯嘧啶4 基氧) 3 - 甲氧基丙烯酸甲酯，再与邻羟基苯甲腈、 氯化铜和n ，n 二甲基甲酰胺一。起加热至1 2 0 c 反应，得到目标产物。 这两个反应都是芳卤与酚羟基的反应，属于经典的有机反应，比较容易进行， 且所需反应试剂和仪器易得，由此可见，整个过程的关键和重点在于中间体( i ) 的合成。 钆 浙江久学硕士学位论文 2 1 中间体( i ) 的合成 文献报道有两条路线合成中间体( i ) ： 路线- - u j 8 j 1 9 】： - 此路线先将邻羟基苯乙酸甲酯化，再以无水d m f 作溶剂，用苄溴将羟基保 护起来，得到2 一苄氧基苯乙酸甲酯；然后用氢化钠作碱，无水d m f 作溶剂，与 甲酸甲酯反应，得到( e ) - 3 - 羟基一2 一 ( 2 一苄氧基) 苯基】丙烯酸甲酯；再用硫酸 二甲酯作甲基化试剂，将双键上的羟基甲氧基化得到( e ) 3 甲氧基2 ( 2 - 苄 氧基) 苯基 丙烯酸甲酯；再溶于乙酸乙酯中，加入少量5 p d c 催化剂，加压 氢化，脱苄基得到中间体( i ) 。 由于此路线合成步骤多，中间从2 苄氧基苯乙酸甲酯反应得到( e ) 一3 一甲氧 基- 2 - ( 2 一苄氧基) 苯基】丙烯酸甲酯的文献报道收率只有1 7 ，且反应过程中需 要用到硫酸二甲醣等剧毒物品，因此不太适宜工业化。 路线二： 此路线也是以邻羟基苯乙酸为起始原料。首先，以甲苯为溶剂，加入少量冰 乙酸，自身酯化成环得到苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮；再和原甲酸三甲酯、乙酸酐反 擦 一弧 一洲咒 浙汀人学硕十学位论文 应得到3 一( a 一甲氧基) 甲撑基苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮；然后直接开环就可得到中 间体( i ) ，或者直接加入4 、6 - 二氯嘧啶，在开环同时进入下一步反应。 与路线一相比，此路线的合成步骤少，且文献报道的各步收率也比路线要 高，各种反应试剂易得，毒副作用小，反应设备简单，更适合于工业化。 2 2 邻羟基苯乙酸的合成 不管是路线一还是路线二，他们的起始原料都是邻羟基苯乙酸，这个原料国 内无厂家生产，需要自己合成。 专利d e 2 0 4 6 4 3 、d e 4 2 3 2 5 2 2 、u s 4 3 9 0 7 2 3 1 1 0 】 1 l 】 1 2 1 等都报道了用邻氯苯乙酸 为起始原料，在不同的催化剂，不周的温度和压力下反应得到邻羟基苯乙酸。反 应式如下： 哎hn 赢c a t 液 c o o h 4 - n a c 文献报道的催化剂为铜粉或铜盐。 也有文献报道用邻羟基苯甲醛为起始原料经多步反应制得，反应式如下 双：o 一c h o 削。一q 二_ 叹双 叹 叹_ 此路线的反应原料邻羟基苯甲醛虽然便宜易得，但是反应步骤太长，易导 致总收率低，不宜工业化。 浙江人学硕士学位论文 2 3 合成路线选择 通过以上对文献的综合分析并结合实验室的实际情况。我们选择以邻氯苯乙 酸为原料制得邻羟基苯乙酸；以路线二的方法制得中间体( i ) ；再与4 、6 - 二氯 嘧啶、邻羟基苯甲腈反应制得目标产物嘧菌酯。我们结合文献【”1 将整个反应路 线分成以下六步反应进行： 哎， 咖h 一囝3 。 n a n c 八从。 h ，c o o m e o o m e c o o c h ， 。 q 浙祖。走学顿+ 学位论文 第三章：邻羟基苯乙酸和苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一 酮的合成及优化 本章以邻氯苯乙酸为原料，通过水解反应合成邻羟基苯乙酸，并对水解反应 后处t 里2 t 2 艺进行改进，使之与第二步内酯化反应合并成一步反应合成苯并呋喃 - 2 ( 3 h ) 一酮。 3 1 邻羟基苯乙酸的合成 3 1 1 实验原料和试剂 本反应所用的原料和试剂的产地和等级如表2 1 所示。 表3 1 原料和试剂的产地及等级 原料和试剂产地和等级 邻氯苯乙酸金坛市登冠化工有限公司 氢氧化钠杭州高晶精细化工有限公司( a r ) 浓盐酸浙江盘龙化工试剂厂( a r ) 浙汀大学硕十学位论文 3 1 2 实验装置 3 d 1 加热夹套2 高压反应釜3 冷却水4 ，搅拌器 3 1 3 实验操作步骤 1 将固体氢氧化钠溶于水中配成一定浓度的氢氧化钠水溶液。 2 称取一定量的邻氯苯乙酸、催化剂a 和氢氧化钠水溶液，一次性投入高压 釜中进行反应。 3 反应结速后，将反应液取出，用浓盐酸中和至p h 值为7 。 4 过滤，滤饼进行干燥回收；滤液浓缩。 5 往浓缩后的滤液中滴加过量的浓盐酸，静置。 6 过滤、水洗、真空干燥，得到桔黄色固体，即为目标产物。 3 1 4 分析方法 1 本反应产物通过核磁共振进行结构鉴定，选用氘代甲醇( c d 3 0 d ) 为溶剂。 测试仪器为浙江大学分析测试中心5 0 0 m h z 核磁共振仪。 浙江大学硕士学位论文 2 采用气相色谱进行跟踪分析，分析条件为 ( 1 ) 、色谱柱：毛细管柱 ( 2 ) 、检测器：氢火焰离子检测器( f i d ) ( 3 ) 、采用程序升温： 柱温：1 0 0 2 2 0 升温速率：1 0 r a i n 检测器温度：2 5 0 汽化室温度：2 7 0 灵敏度：8 3 1 5 实验结果与讨论 1 产物结构确定 本反应产物通过核磁共振确定结构，其氢谱图见附图1 ，碳谱图见附图2 ， 氢谱( h 1 一n m r ) 和碳谱( c ”一n m r ) 的归属分别如表3 2 和表3 3 所示。 表3 2 氢谱( h 1 一n m r ) 的归属 1 6 2r 丫洲 7 3 以c c o o h 4 h 5 化学位移( p p m ) 及氢的裂分与数目 归属 6 7 5 1 6 7 9 0 ( m ，2 h )苯环上氢1 ，3 。 7 0 5 2 7 1 0 2 ( m ，2 h )苯环上氢2 。4 。 3 5 8 6 ( s ，2 h )亚甲基上氢5 ；由于邻近基团不含氢，表 现为单峰。 5 3 9 7 ( s ，2 h ) 羟基和羧基上的活泼氢6 ，7 ，峰型呈馒头 状，化学位移不固定。 浙江人学硕士学位论文 表3 3 碳谱( c ”一n m r ) 的归属 3 导h 。 4 淞洲 碳原子编号 化学位移( p p m ) l1 5 5 6 0 3 21 1 4 8 9 5 3 1 2 8 2 8 9 4 1 1 9 4 8 6 51 3 1 0 7 5 6 1 2 1 6 9 4 7 3 5 5 8 9 81 7 5 3 8 9 由表3 2 和表3 3 分析可见，测试产物的化学位移与文献报道f 1 4 】值相一致， 积分面积和分裂规律( n + 1 规律) 均与目标产物的相应参数和规律相吻合，可 以确定所得的产物即为目标产物邻羟基苯乙酸。 2 催化剂的影响 本反应是以芳卤衍生物为原料进行水解反应制备目标产物。芳卤化合物中的 卤原子较难水解，一般需要在高温高压下进行。选择一种好的催化剂使反应条件 较温和，且有较高的收率，对于工业生产非常重要。 我们分别以三种铜衍生物a 、b 和c 为催化剂，在反应温度为1 7 0 。c ，邻氯 苯乙酸：氢氧化钠：催化剂= 1 ：4 ：0 1 ( 摩尔比) 的条件下反应2 h 。所得结果 如表3 4 所示。 表3 4 催化剂对反应收率的影响 催化剂收率( ) a 6 6 t 3 b 1 3 3 c 1 5 2 塑垩：! 兰堡圭兰垒堡兰 由表3 4 我们可以得出，用a 为催化剂比用b 和c 催化剂的效果要好的多， 本文选择以a 为反应用催化剂。 3 后处理工艺改进 从邻氯苯乙酸和邻羟基苯乙酸在水中的溶解性来看，目标产物邻羟基苯乙酸 的溶解度大于原料邻氯苯乙酸的溶解度，从而采用实验操作步骤中所述方法对反 应体系进行后处理，更容易使未反应的邻氧苯乙酸应从水中析出进入最终产物。 在反应温度为1 7 0 。c ，邻氯苯乙酸：氢氧化钠：催化剂= 1 ：4 ：o 1 ( 摩尔比) ， 反应时间为2 h 的条件下进行反应，对反应结束处理后所得的固体产品进行核磁 共振分析和气相色谱分析，结果显示此固体产品中没有包含原料邻氯苯乙酸。由 此证明，在上述的反应条件下，邻氯苯乙酸的转化是完全的。 在上述反应条件下，所得的反应收率只有6 6 3 ，与文献报道值1 1 2 】( 9 5 ) 相差较大。主要原因是邻羟基苯乙酸在酸性水溶液中的溶解度较大，导致了较多 的邻羟基苯乙酸残留在水相中，且含在水相里的邻羟基苯乙酸很难分离出来。由 于下一步反应是邻羟基苯乙酸先成为环内酯再与原甲酸三甲酯的反应过程，因 此，我们对邻羟基苯乙酸合成反应的后处理工艺进行改进，即不分离出邻羟基苯 乙酸，而直接加入甲苯进行共沸带水，使邻羟基苯乙酸内酯化，合成下一步反应 产物苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮。 3 2 苯并呋喃2 ( 3 1 t ) 一酮的合成 3 2 1 实验原料和试剂 本反应所用的原料和试剂的产地和等级如表3 5 所示。 表3 5 原料和试剂的产地及等级 l原料和试剂产地和等级 l甲苯杭卅i 化学试剂有限公司( a r ) j浓硫酸上海试剂总厂( a r ) t 碳酸氢钠上海虹光化工厂( a r ) f无水硫酸镁上海试四赫维化工有限公司( a r ) 浙汀大学钡士学位论文 3 2 2 实验装置 3 2 。3 实验操作步骤 1 同3 1 3 实验方法中的前四步。 2 往浓缩液中倒入5 倍体积的甲苯。 3 ，一边搅拌，一边滴加过量的浓硫酸。 4 加热升温，进行共沸带水，直至反应完全。 5 过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，再水洗，无水硫酸镁干燥，过滤 脱溶，得到红色液体，即为目标产物， 3 2 4 分析方法 分析方法同3 1 4 。 3 2 5 实验结果与讨论 1 产物结构确定 本反应产物通过核磁共振确定结构，选用氘代氯仿( c d c l 3 ) 为溶剂，其氢 1 2 浙1 ：大学硕士学位论文 谱图见附图3 ，氢谱( h 1 一n m r ) 的归属如表3 6 所示。 表3 6 氢谱( h 1 一n m r ) 的归属 ：味4。 化学位移( p p m ) 及氢的裂分与数目 归属 7 0 6 1 7 0 7 7 ( d ，1 h )苯环上氢1 ；邻近碳连有一个氢，双重 蝰。 7 1 0 8 7 1 3 8 ( t ，1 h )苯环上氢3 ；邻近碳连有两个氢，三重 峰。 7 2 6 8 7 3 0 3 ( m ，2 h )苯环上氢2 ，4 ； 3 7 0 2 ( s ，2 h 、 亚甲基上氢5 ；邻近碳没有连氢，单峰。 由表3 6 分析可见，产物的化学位移数据与文献报道”1 值相一致、积分面积 和分裂规律( n + 1 规律) 均与目标产物的相应参数与规律相吻合，可以确定所 得的产物即为目标产物苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮。 2 反应时间的影响 本反应通过甲苯共沸带水将酯化反应生成的水从反应体系中移除，使反应平 衡向正反应方向移动。 刚丌始反应时，整个体系还含有大量的水，酯化反应基本不进行，反应温度 是甲苯和水在常压下的共沸点；随着水的含量逐渐减少，反应平衡逐渐向正反应 方向移动，反应温度也逐渐上升；当水的含量很少时，反应温度就达到了甲苯的 沸点，酯化反应也更易向正反应方向移动。此处的反应时间是从反应体系沸腾开 始计算。 我们先在反应温度为1 7 0 ，邻氯苯乙酸：氢氧化钠：催化剂a = 1 ：4 ：o 1 ( 摩尔比) ，反应时问为2 h 的条件下进行水解反应，然后再进行酯化反应。当反 应体系沸腾时，通过液相色谱对反应时间进行跟踪，所得的结果如表3 7 和图3 ，1 所示。 浙江大学硕士学位论文 表3 7 反应时间对酯化反应的影响 反府时间( h ) 12 53 54 55 56 57 5 原料的面积白分含量( ) 2 6 3 61 6 1 67 2 84 5 93 9 92 2 121 2 产物的面积百分含量( )6 0 4 07 7 7 78 5 4 38 7 6 28 7 8 19 0 5 09 04 5 表中的原料是指邻羟基苯乙酸，产物是指苯并呋喃2 ( 3 h ) 一酮。 嚣 8 5 翼 一7 0 孽6 5 删f i 0 扣嚣 求4 5 i 3 4 5 0 醛篓 噎2 0 ： 5 图3 1 反应时间的影响 由图、表3 7 我们可以得出，反应进行6 5 h 后，产物的含量不再增多，酯化 反应达到平衡，反应时间宜定为6 5 h 。 3 催化剂a 用量的影响 在邻氯苯乙酸：氢氧化钠= 1 ：4 ，反应温度为1 7 0 * c ，反应时间为2 h 时， 分别选择催化剂a 与邻氯苯乙酸的配比( 摩尔比) 为0 0 2 5 ：1 、o 0 5 0 ：1 、0 0 7 5 ： l 和o 1 0 0 1 进行水解反应。水解反应结束后，过滤，进行酯化反应，酯化反应 时间为6 5 h ，最后以合成苯并呋喃2 ( 3 h ) 酮的收率为衡量指标，所得的结果如表 3 8 和图3 2 所示。 浙江太学硕士学位论文 表3 8 水解反应时催化剂a 用量的影响 反应配比( 摩尔比)收率( ) 0 0 2 5 ：1 7 6 5 3 0 0 5 0 ：l 8 3 1 3 0 0 7 5 ：l 8 4 0 5 0 1 0 0 ：l 8 3 6 7 日5 a 4 8 3 8 2 ，、b 1 芒 斜日0 擎7 9 7 8 7 7 7 8 反应配比 图3 2 水解反应时催化剂a 用量的影响 由表3 8 、图3 2 的结果我们可以发现，催化莉a 与邻氯苯乙酸的配比达到 0 0 5 ：1 时，再增加催化剂的用量对反应收率的提高作用不明显；当催化剂a 与 邻氯苯乙酸的配比为0 0 7 5 ：1 时反应收率达到最高。因此，我们选择催化剂a 与邻氯苯乙酸的配比为0 0 7 5 ：1 作为催化剂的用量。 3 3 反应机理的研究和探讨 3 3 。1 水解反应机理的研究和探讨 烃类氯代衍生物的碱性水解属于亲核取代反应，多数情况属于s n 2 双分子历 程。水解反应的控制阶段是水解试剂向连接氯原子的碳原子发生亲核攻击形成过 渡态，接下来是生成新的c - - o 键，与此周时，原来的化学键断开。 浙江人学硕士学位论文 其反应历程如下： r c h 2 一c i ；手2 2 【r c h 2 c i 】r c h 2 0 h + c i 。 o h 芳香氯化物的水解比氯代烷烃困难的多，其反应历程属于苯炔历程，即首先 脱去质子，而后脱去氯负离子生成苯炔，再与羟基负离子加成得到酚盐。如邻氯 甲苯水解得到的是问甲酚和邻甲酚的混合物： c i 1 一h + 2 。一c i + o h o h + o h 本反应是在铜催化剂催化下、邻氯苯乙酸的碱性水解反应。铜离子的存在加 速了氯原子的直接取代，使苯炔历程受到抑制。其作用原理是羟基在催化剂表面 与铜离子发生键合，并与表面吸附的邻氯苯乙酸分子发生反应生成邻羟基苯乙 酸。 3 3 2 酯化反应机理 酸催化酯化反应是双分子反应历程。首先质子加成到羧酸中羰基的氧原子 上，然后，醇分子对羰基碳原子发生亲核进攻，这一步在整个反应中速度最慢。 所有的各步反应都处于平衡中m 】。 本反应是在硫酸的催化下，邻羟基苯乙酸自身酯化成内酯，其具体的反应历 程如下： h c 、 一0 h o h o h一 八 浙江大学硕士学位论文 一h 2 0 + h 2 0 囝恐。 3 4 本章小结 本章通过单因素实验选择催化剂a 作为第一步水解反应的催化剂，并确定 催化剂的最佳用量为催化剂a ：邻氯苯乙酸= o ，0 7 5 ：1 ( 摩尔比) ，同时改进第 一步反应的后处理，使第一步水解反应和第二步内酯化反应连续操作，得到两步 反应的总收率为8 4 0 5 。 o 汁 f + 卢 心 c o一 一 一、洲 飞h 义 q 浙江大学硕士学位论文 第四章3 ( 仅甲氧基) 甲烯基苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一 酮的合成与优化 本章以苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮为原料，通过原甲酸三甲酯引入甲氧基甲烯基团， 合成3 - ( 旺一甲氧基) 甲烯基苯并呋哺- 2 ( 3 h ) 一酮。 4 1 实验原料和试剂 本反应所用的原料和试剂的产地和等级如表4 1 所示。 表4 1 原料和试剂的产地及等级 !原料和试剂产地和等级 i f 苯并呋喃- 2 ( 3 h ) 。酮 自制 f 【原甲酸三甲酯工业品 l乙酸酐苏州正兴化工研究院( a r ) 4 2 实验装置 4 3 实验操作步骤 1 将苯并呋喃- 2 ( 3 h ) 酮、原甲酸三甲酯和乙酸酐按一定比例直接投入三口烧 浙江大学硕士学位论文 瓶中。 2 加热反应一定时间后，将反应液在8 5 油浴中减压浓缩，得到黑色的油状 物。 3 将此油状物与热的溶剂d 混合，冷却，过滤，得到结晶固体，即为目标产 物。 4 4 分析方法 分析方法同3 1 4 。 4 5 实验结果与讨论 1 产物结构确定 反应产物通过核磁共振确定结构，选用氘代氯仿( c d c l 3 ) 为溶剂，其氢谱 图见附图4 ，碳谱图见附图5 ，氢谱( h 1 一n m r ) 和碳谱( c 1 3n m r ) 的归属 分别如表4 2 和表4 3 所示。 塑竖查兰堡主兰垡望兰 表4 3 碳谱( c 1 3n m r ) 的归属 。矧1 0 m e o 。 2k 给。夺。 碳原子编号化学位移( p p m ) l 1 1 0 3 7 6 21 2 3 9 1 6 31 2 2 9 7 8 41 2 8 2 6 7 51 2 2 6 5 7 61 5 1 8 0 8 71 0 3 7 4 9 81 6 9 9 1 4 91 6 0 1 1 6 1 06 3 8 6 6 由表4 2 和表4 - 3 中的分析结果可见，测试产物的化学位移数据与文献报道 1 4 】值相一致、积分面积和分裂规律( n + 1 规律) 均与目标产物的相应参数与规律 相吻合，由此可以确定所得的产物即为目标产物3 一( a 。甲氧基) 甲烯基苯并呋喃 2 ( 3 n ) 一酮。 2 苯并呋喃2 ( 3 1 - 1 ) 酮与原甲酸三甲酯的配比的影响 苯并呋喃2 ( 3 m 一酮：乙酸酐= 1 ：5 ( 摩尔比) ，反应温度为1 0 0 。c 时分别以 苯并呋喃2 ( 3 h ) 。酮与原甲酸三甲酯的摩尔比为1 ：1 、1 ：1 5 、1 ：2 和1 ：2 5 进 行反应，整个反应过程用气相色谱进行跟踪分析，所得结果分别如表4 4 、表4 5 、 表4 6 、表4 7 和图4 ，1 、图4 2 。 塑里查堂堡圭兰些堡壅 表4 4 苯并呋哺2 ( 3 h ) 一酮与原甲酸三甲酯的摩尔比为1 ：1 时的反应结果 反应时间( h ) 246 81 01 21 31 4 1 51 61 7 l 原料面积百分 9 036 0 64 4 43 132 3 51 8 71 7 ，9 1 7 41 7 41 6 3 1 6 6 含角( ) 产物面积卣分 7 0 3 4 9 5 1 36 4 07 2 17 6 47 7 27 8 37 8 67 8 7 7 8 5 含最( ) 表4 , 5 苯并呋哺一2 ( 3 h ) 酮与原甲酸三甲酯的摩尔比为1 ：1 5 时的反应结果 反应时间( h ) 2 46 891 0l l1 21 31 41 5 原料面积百分 9 1 1 5 9 13 4 81 9 01 5 6 1 1 07 35 13 63 13 3 含量( ) 产物面积自分 6 8 3 7 96 3 i7 818 1 78 598 9 ，59 1 49 3 09 3 59 3 3 l 含量( ) 表4 6 苯并呋喃一2 ( 3 娜一酮与原甲酸三甲酯的摩尔比为1 ：2 时的反应结果 反应时间( h )24689 1 0】1】2 1 3】4 j 一 原料面积百分8 5 64 0 22 5 81 2 1 5 51 31 20 91 11 2 含量( ) 产物面积百分1 2 25 6 6 7 3 28 4 79 2 79 5 、69 5 69 5 6 9 5 ，39 4 2 含量( ) 表4 7 苯并呋哺- 2 ( 3 h ) 一酮与原甲酸三甲酯的摩尔比为1 ：2 5 时的反应结果 | 反应时间( h )24689 1 01 11 2 1 31 4 原料面积百分8 2 75 0 ，72 4 69 95 72 11 3o 80 7o 。7 含量( ) 产物面积百分1 2 44 6 87 4 18 8 19 1 39 4 99 5 39 6 19 6 59 5 9 含量( ) 2 l 浙江大学硕士学位论文 奢 蚓 抽 求 皿 嚣 嚏 s 札 反应时间( h ) 图4 ，i 苯并呋哺2 ( 3 h ) 一酮与原甲酸三甲酯的配比对反应产物含量影响示意图 奎 铡 缸 套 l 娶 恒 未 蓉 度压时司( h ) 图4 2 苯并呋喃- 2 ( 3 h ) 一酮与原甲酸三甲酯的配比对反应原料含量影响示意图 从上述图表结果我们可以看出，随着反应的进行，产物的含量逐渐增加，原 料的含量逐渐减少，最后趋于平衡。反应配比不周，达到平衡所需时间和平衡肘 产物和原料的含量也不同。从图中我们可以分别得出不同配比下产物和原料的平 衡含量和达到平衡所需的时间，所得的结果如表4 8 和图4 3 所示。 圜 浙江人学硕上学位论文 表4 8 不同配比下平衡时产物、原料的平衡含量及平衡时间 反应配比平衡时产物含量( )平衡时原料含量( )平衡时间( h ) 【1 ：17 8 61 6 、61 5 l ：l ，59 3 33 i1 4 1 ：29 5 61 2 1 0 1 ：2 59 6 1o 7 1 2 反应配比 图4 3 不同配比下平衡时产物和原料含量 由表4 8 、图4 - 3 所示结果可以发现，反应配比为1 ：1 时，反应达到平衡时 原料的含量较大t 原料转化率较低；配比为1 ：2 时，原料转化比较完全，且产 物含量达9 5 6 ；反应配比增加到1 ：2 5 时，平衡时产物含量比配比为1 ：2 时 增加有限，即再增加反应物原甲酸三甲酯的量，效果已经不大。由此可以确定反 应配比为苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮：原甲酸三甲酯= 1 ：2 ( 摩尔比) 。 2 苯并呋喃- 2 ( 3 h ) 酮与乙酸酐的配比的影响 苯并呋喃一2 ( 3 均一酮：原甲酸三甲酯= 1 ：2 ( 摩尔比) ，反应温度为1 0 0 。c 的 时，分别以苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮与乙酸酐的摩尔比为1 ：3 、1 ：4 和1 ：5 进行反应， 整个反应过程用气相色谱进行跟踪，所得结果分别如表4 6 、表4 , 9 、表4 1 0 和 图44 、图4 5 所示。 鬟v蜘姐电忸娶恒蛊鼯 浙江人学硕士学位论文 表4 9 苯并呋哺2 ( 3 m 酮与乙酸酐的摩尔比为1 ：4 时的反应结果 l 反虑时间( h ) 246891 0l l1 21 3 1 4 原刳面积百分 8 4 84 2 42 6 51 388 85 64 52 1l ，l1 1 含量( ) 产物面积卣分1 2 _ 85 3 56 9 28 2 88 7 29 1 o9 2 69 5 49 5 49 4 5 含量( ) 表4 , 9 苯并呋贿- 2 ( 3 h ) 一酮与乙酸酐的摩尔比为1 ：3 时的反应结果 反应时间( h ) 24 6891 01 11 21 3 1 41 5 原料面积百分8 6 54 5 42 9 11 7 51 4 21 1 o8 76 1 3 93 o2 8 含量( ) 产物面积百分7 44 8 06 3 97 6 3 7 9 58 5 18 7 ，28 9 99 1 49 1 49 1 3 含量( ) 姜“ u 唰8 0 如 隶 娶 喧柏 s _ l 2 。 o 反应时间( h ) 图4 4 苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮与乙酸酐的配比对反应产物含量的影响 图4 5 苯并呋哺一2 ( 3 h ) 一酮与己酸酐的配比对反应原料含量的影响 由上述图表的结果可以看出，随着反应的进行，产物含量逐渐增加，原料含 量逐渐减少，最后趋于平衡。不同的反应配比下，达到平衡所需时间和平衡时产 物和原料含量也不同。从图中我们可以分别得出不同配比下产物和原料的平衡台 量和达到平衡所需的时间，所得的结果如表4 9 和图4 6 所示。 表4 9 不同配比下平衡时产物、原料的平衡含量及平衡时间 f 反应配比平衡时产物含量( )平衡时原料含量( )平衡时间( h ) ； l ：59 5 61 21 0 i 1 ：49 5 4 1 11 2 【 l ；39 1 43 01 4 n冀一嘲扣彘陋罪旧菇题 浙江大学硕士学位论文 反应配比 图4 6 不同配比下平衡时产物和原料的平衡含量 由表4 9 、图4 6 所示结果我们可以看出，苯并呋喃2 ( 3 h ) 酮与乙酸酐的配 比为l ：5 、反应达到平衡时的产物含量与该配比为1 ：4 时的含量几乎相同，平 衡时原料的含量也基本一样；而苯并呋喃2 ( 3 h ) 一酮与乙酸酐的配比为1 ：3 、反 应达到平衡时的产物含量降低。由此，我们选择乙酸酐的用量为苯并呋喃2 ( 3 h ) 一 酮：乙酸酐= 1 ：4 。 综合上述分析与讨论，得到本步反应较优的工艺条件为苯并呋喃一2 ( 3 h ) 酮： 原甲酸三甲酯：乙酸酐= l ：2 ：4 ，反应温度为1 0 0 。c ，反应时间为1 2 h ，在此条 件反应，得到的反应收率为9 3 5 9 。 4 6 反应机理的研究和探讨 本反应是通过原甲酸三甲酯脱去两个甲氧基而引入甲氧基甲烯基团，乙酸酐 在反应过程中既是甲醇脱除剂，又是反应溶剂。具体的反应历程如下： o c h ， l h 一早i o c h 3 ；士h - - 午- - o c h 3 + c h 3 0 - ll o c h 3o c h 3 美一：雪姐隶忸娶匿督龉争 浙汀大学硕士学位论文 囝孓。一囝3 。h 4 7 本章小结 i - t 3 一g h 3 0 h j 卜 h 3 +h + 本章通过单因素实验得到本步反应较佳的工艺条件为：苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮： 原甲酸三甲酯：乙酸酐= 1 ：2 ：4 ，反应温度为1 0 0 。c ，反应时间为1 2 h ，所得的 反应收率为9 3 5 9 。 塑竖查兰堕主兰垡堡墨 一第五章3 , 3 二甲氧基一2 ( 2 羟基苯基) 丙酸甲 酯的合成 本章以3 一她甲氧基) 甲烯基苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮为原料通过酯交换反应和碳碳 双键的加成反应合成了3 , 3 二甲氧基2 ( 2 羟基苯基) 丙酸甲酯，分析了副产物的 结构和形成机理。 5 1 实验原料和试剂 本反应所用的原料和试剂的产地和等级如表5 1 所示。 表5 1 原料和试剂的产地及等级 f原料和试剂产地和等级 3 一( a 一甲氧基) 甲烯基苯并呋喃一2 ( 3 h ) 一酮自制 金属钠中国医药集团上海化学试剂公司( c p ) 甲醇浙江临海浙东特种试剂厂( a r ) 冰乙酸上海试剂总厂( a r ) 无水硫酸钠上海试剂总厂( a r ) 5 2 实验装置 潼度计童口烧藏 浙汀大学硕士学位论文 5 3 实验操作步骤 1 称取一定量的金属钠，将其投入甲醇溶液中。 2 待金属钠完全反应溶解后，使其保持在0 6 c 。 3 分批加入3 - ( d 一甲氧基) 甲烯基苯并呋哺- 2 ( 3 h ) ，酮进行反应，整个过程保持 反应温度低于5 。 4 ，反应结束后加入冰乙酸酸化；然后将反应混合物投入水中，用溶剂e 萃取。 5 萃取液用水洗、无水硫酸钠干燥，再过滤、脱溶即得目标产物。 5 4 分析方法 1 本反应结束后所得的产物是混合物，且较难分离提纯出目的产物，我们通 过气质联用( g c m s ) 进行结构和含量确定，同时通过核磁共振氢谱( h 1 - - n m r ) 对目的产物结构进行进一步确认。 2 反应过程中使用液相色谱进行反应跟踪，具体的条件如下： 流动相：甲醇：水( v v ) = 6 0 ：4 0 色谱柱：c 1 8 反向柱 柱温：3 5 流速：0 7 0 0 m l s 检测器：紫外检测器 检测波长：2 5 4 n m 5 5 实验结果与讨论 1 产物结构确定 在3 一缸一甲氧基) 甲烯基苯并呋t 璃- 2 ( 3 h ) 酮：金属钠= 1 ：1 ( 摩尔比) ，反应 温度为0 ，反应时间为3 h 的条件下进行反应，将所得的产物进行g c - - m s 分 析和核磁共振分析。 从g c - - m s 分析结果可确定目标产物3 ，3 - 二甲氧基2 ( 2