（应用化学专业论文）托尼卟吩模型中各结构单元的合成及表征.pdf

摘要 托尼卟吩化合物是一种细菌卟吩类化合物，属于天然环状四吡咯化合物，它 在癌症的化学治疗和光动力治疗方面都具有非常的重要意义，其合成和应用研究是 目前天然产物化学的重要研究内容和熟点。本文通过对卟吩化合物及吡咯类单体 化合物的各种合成方法进行分析、比较，为托尼卟吩化合物的全合成路线及其中 各结构单体化合物的合成路线的设计提供了依据。 根据“3 + i ”合成法，设计出托尼卧吩结构模型的全合成路线，对托尼卟吩结 构模型b 环结构单元3 甲基3 烯- 2 吡咯酮、c 环结构单元2 一乙氧羰基一3 溴- 4 一甲基 - 5 甲酰基吡咯、d 环结构单元2 溴3 甲基5 - 甲酰基吡咯以及b - c 二- n l l 咯甲叉化合物 2 - 7 , 氧羰基3 溴4 甲基5 ( ( 4 甲基- 5 氧代一j 皿吡咯一2 ( 5 z - t ) 一甲叉) 甲基j 昝吡咯等毗咯 衍生物的合成进行了研究，通过元素分析、红外光谱( i r ) 、1 h 核磁共振光谱( n m r ) 、 气相色谱( g c ) 以及质谱( m s ) 等检测手段对所合成化合物的结构进行了表征。 研究结果表明，托尼卟吩结构模型较好地反映了天然托尼卟吩化合物的结构 特征。合成所得到的化合物的结构、性能指标与设计要求一致，各目标化合物的 合成路线简捷、反应的选择性较好。其中托尼卟吩结构模型c 环结构单元和d 环 结构单元都采用两条合成路线成功获得了目标化合物。各化合物的合成路线设计 新颖、方案切实可行。 关键词：托尼卟吩化合物，环状四毗咯化合物，托尼卟吩结构模型，全合成，结构 表征 a b s t r a c t t o l y p o r p h i ni s ak i n d o f b a c t e r i o c h l o r i n s ，w h i c hb e l o n gt o n a t u r a l c y c l i c t e t r a p y r r o l ec o m p o u n d s i tp l a y sa ni m p o r t a n tr o l eo nc h e m i c a lt r e a m a e n ta n dp h o t o t h e r a p y o fo a n c c gs ot h er e , s e a r c ho ni t ss y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o ni sp r e s e n t l ya l li m p o r t a n ts t u d y c o n t e n ta n dh o t s p o t so ft h ec h e m i s t r yo fn a t u r a lp r o d u e t s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h em e t h o d s t os y n t h e s i z et o l y p o r p h i nm o d e la n di t ss e g m e n t sw e r es u m m a r i z e dt h r o u g ht h ea n a l y s i s a n dc o m p a r i s o nt ov a r i o u ss y n t h e s i sm e t h o d so f c h l o r i n sa n dp y r r o l ed e r i v a t i v e s t h et o t a ls y n t h e s i sw a yo ft h et o l y p o r p h i nm o d e lw a sd e s i g n e da c c o r d i n gt ot h e “3 + 1 ”s y n t h e s i s m e t h o d t h e s y n t h e s i so f s e v e r a l p y r r o l e d e r i v a t i v e sa n da d i p y r r y l m e t h e n ew e r es t u d i e d ，s u c ha st h er i n g b ，c ，db u i l d i n gb l o c ko ft h et o l y p o r p h i n m o d c l - 一3 - m e t h y l 一1 h p y r r o l - 2 ( 5 h ) - o n e e t h y l3 - b r o m o - 5 一f o r m y l 4 一m e t h y l 一1 h p y r r o l e - 2 - c a r b o x y l a t oa n d5 - b r o m o - 4 - m e t h y l 1 h - p y r r o l e - 2 - c a r b a l d e h y d e a n db c s e m i c h l o r i n o f t h et o l y p o r p h i nm o d e l _ o 日o 7 6 ：r l 置r 3 毒爿c h 3 ：r 2 = r 4 l 暑o i y ：x - a c 7 7 ：r 2 一r 4 = c h 3 ；r 1 = r 3 = g i y x 互a c 图2 3 2 托尼卟吩1 - o 。d 二乙酸酯 物为一紫色固体，瞄s h i 等用紫外光谱、核磁共振等数据也对其结构进行了表征【1 4 s 1 。 后来许多科研工作者对像托尼卟吩发色团模型等这类细菌卟吩化合物的合成进行过 报道，如m a s a h i k o 1 例、m o n f f o r t s 1 s o l 、k u n i e d a 1 5 1 】等。 1 9 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究博士论文 甜c h 3s + 设一c ! 瞰 教f 。魂一救纛h 帅：x = c h 2 0 b u 8 l 8 3 ：x = c h 2 0 b u 7 0 靳：x = c h 2 0 b u 8 5 ：x h 2 0 4 0 b u “：x = c h 2 0 b u ， 5 0 i f c 爹r c h 3 ；，佣黼3 衄凹 凡c 弘卜n h 貅n c ：h 1 9 9 9 年，k i s h i 等又以托尼卟吩6 4 分子中a 和c 环上的四氢吡喃侧链分别替换 发色团模型7 5 中的一个甲基构成a 和c 环结构单元，然后采用与合成分子发色团模 型相同的南北2 + 2 法合成了( + ) 托尼卟吩1 o ，o 二乙酸酯7 6 ，但却发现它与从自然界 中提取的( + ) 托尼卟吩“的立体结构不相同 1 5 2 , 1 5 3 】。紧接着，磁s l l i 等通过进一步努力 终于合成了与7 6 结构类似的托尼卟吩1 0 ，o 二乙酸酯7 7 1 5 4 】，大量的色谱和波谱数 据( t l c ，h r - m s ，u v 1 h n m r ) 也都表明所合成的物质7 7 与从自然界中提取的托尼卟吩 6 4 的结构是完全相同的。k i s h i 等虽然只完成了托尼卟吩a 的人工合成，但他们也同 时为其它几种托尼卟吩化合物的合成奠定了基础。 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 飚s h i 等提出的发色团模型7 5 的结构较为简单，不能很好地反映托尼卟吩“ 7 3 的立体结构，并且在合成托尼卟吩化合物时细菌卟吩大环上的侧链基团分别由各 吡咯衍生物单体合成子带入，它们参与形成大环的整个反应过程，严重影响了反应的 转化和收率。目前，笔者在研究中提出了更能反映天然托尼卧吩立体构象的结构模型 鼯，在完成此结构模型的合成以后，利用8 8 中乙酸甲酯的化学反应活性将其转变成 四氢吡喃等侧链基团，从而得到各种托尼卟吩化合物，这样可以消除四氢吡喃侧链在 整个反应过程中的空间位阻效应，大大加快反应进程，同时提高目标产物的收率。另 外，由于托尼卟吩在结构上属于细菌卟吩，而细菌卟吩分子结构对许多反应条件非常 敏感，合成很难进行，所以开展托尼卟吩结构模型的合成研究对于寻求细菌卟吩化合 物的合成方法具有重要的参考价值。 黯 图2 3 4 托尼卟吩结构模型 m o n f f o r t s 等在合成卟吩模型时采用的“3 + 1 ”法 1 5 5 a 5 6 ，由于此方法采取逐个连接 各毗咯单体的方式，可以根据需要调整线性三吡咯的组成及各单体接入的先后顺序， 具有反应路线灵活、选择性较高等优点，所以在托尼卟吩结构模型的合成中采用“3 十l ”法，如图2 1 5 ，先以价廉易得的小分子化合物分别合成出结构模型的四个自制 吡咯衍生物单体，再按一定顺序将它们连接成环最后合成结构模型。具体步骤如下： 首先从吡咯单体合成得到b c d 三吡咯化合物，然后将它与吡咯单体a 缩合生成线 性四毗咯，接着通过环合实现络合物溴代卟吩锌9 6 的合成【”7 1 。从溴代卟吩锌9 6 到 羟乙基卟吩锌9 7 的转化则采用下列方法来实现：先在钯催化剂的作用下，通过与乙 酰卤反应，将9 6 中1 3 位上的溴基置换成乙酰基，接着通过立体选择性还原反应将乙 酰基还原成空间构形单一的羟乙基，即生成的产物羟乙基卟吩锌9 7 为单一异构体化 合物。接下来采用同样具有立体选择性的酰胺缩醛克莱森重排法，与n n 二甲基乙 酰胺二甲基缩醛进行反应，在9 7 的1 2 位上引入n n 二甲基乙酰胺侧链基团得到细 菌卟吩锌9 8 ，加入碘处理后再加水水解【”引，通过一步反应可以使细菌卟吩锌粥分 子中的大环外双键断裂和酰胺宫能团水解，然后通过酰化及氧化反应得到细菌卟吩二 甲酯8 8 。采用此合成路线的原因在于其合成路线简捷，大大简化了各种托尼卟吩化 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究博士论文 8 9 + c h 。p 。她狯h 3 吣c 9 8 c h 3 图2 3 5 托尼卧吩结构模型的合成设计 合物的合成路线，并且其反应选择性高，增加了整个反应的收率，因而提高了其合成 工艺的实用性。 2 4 吡咯及二氢吡咯类化合物的合成 天然环状四吡咯化合物的全合成研究是有机化学领域的一大热尉15 9 1 ，其中一个 非常重要的环节就是各种取代吡咯单体合成子的构筑，这些吡咯单体合成子获得的难 易程度往往是决定反应路线是否合理的关键因素【6 0 - 1 6 2 1 。同样在托尼卟吩化合物结构 模型的全合成中首先也得解决各取代吡咯单体化合物的合成。因此本节介绍了目前人 们在环状四吡咯化合物中所用到的几类吡咯单体化合物的合成【1 6 3 1 6 5 】 蓦 也船 一 明 业垫 萎咖 南峄 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 2 4 1 吡咯环化合物的合成 毗咯母环完全不饱和的毗咯单体主要用5 = h i 啉类化合物的全合成【1 晒1 7 2 】中。由于 对它的合成主要有环化反应和环转化反应两类【】7 3 1 7 7 1 ，因而作者在此基础上又以其反 应物类型的不同并结合其在各类四毗咯化合物合成中的地位对它们做进一步的分类 说明。 2 4 1 1 环化反应 ( 1 ) k n o r r 合成 1 8 8 4 年k n o r r 提出由b 一二羰基化合物与a 氨基酮合成3 ，5 一二甲基一2 , 4 - - - 7 , 酯基毗 咯，至此以后大量的吡咯二酯通过此方法大规模地合成。许多其它的毗咯，尤其是用 于卟啉合成中的毗咯，也是利用这一方法制备的，只不过改变不同的取代基而已。但 1 0 2 婶 举 幂 9 2 1 0 7 1 0 6 1 0 5 ( a ) n a n 0 2 ，h o a e ，z n , i - i o a e ( c ) b r 2 ，h o a c ( d ) s 0 2 c 1 2 ( e ) k o h ( f ) b r 2 c 印岫) 2 ( n 0 3 k h o a e k o h 图2 4 1 托尼卟吩中c 环蛐和d 环9 2 的合成 是人们还是在此方法的基础上提出了许多新方法。例如，由k n o r r 合成方法人们尝试 用b 二羰基化合物与a 氨基酸或m 氨基腈发生反应，结果得到了3 位羟基或氨基取 代的吡咯衍生物，这是k n o t t 合成所不能得到的化合物。因此人们提出了许多类似于 k n o r r 合成的方法，而且它们也在以后许多毗咯化合物单体的合成中得到了应用，如 1 9 9 0 年1 l b w o o d w a r d 等i ”9 1 在叶绿素a 的全合成一文中，报道了叶绿素a ，卟啉和二 氢卟酚l i7 9 j 的各毗咯单体a ，b ，c ，d 的合成都是在以后的类似于l 缸。盯合成反应的 基础上得到的。我们在托尼卟吩的其中两个合成子的合成中1 1 幻，1 8 1 1 也以k n o r r 反应为 基础，经过溴化、甲酰化、脱羧等步骤生成我们所需要的托尼卟吩化合物的c 环和d 环。此法具有合成路线简捷，反应选择性高，产物收率高，有较高实用价值等优点。 卅 二= ， 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究 博士论文 ( 2 ) p a a l k n o t t 合成 由于当吡略环上有四个取代基时，它就具有抗菌、抗滤过性病源体、抗痉挛、抗 氧化等药效，而通过p a r d k n o r r 合成能生成这种类型的吡咯化台物，其中当胺参与反 应时所生成的是n 上含有取代基的吡咯化合物。但由于这类环化合成的反应条件要求 比较高( 如反应中需通过加入沸腾的乙酸来延长反应时间等) ，并且对于不对称的l ，4 二羰基化合物较难生成所需的产物，针对上述情况m i n e t t o 等【m 】提出了通过微波辐射 促进p a a l 。k n o r r 反应的新方法，并且通过实验证明通过此方法能够解决以前人们所遇 到的问题。其反应过程如下： 一o 跳+ 妊鸯三一弹+ 孙醇上一人o 1 2 m 。e 癣 0 9 1 1 01 1 1 r 2 1 t 2 ( a ) e t 2 z n , c h 2 1 2 ( b ) p c c ( c ) r 3 n i - 1 2 ；m 、m 图2 4 2微波辐射条件下的p a a l k n o r r 合成 ( 3 ) 烯胺参与的缩合反应 不对称的偶姻、酮酯类化合物以及氨或胺反应生成吡咯化合物的这类反应称为 f e i s t 合成。由于2 ，3 。二芳基类吡咯用f e i s t 合成方法能得到接近5 0 的收率，因而在 有芳基取代的吡咯合成上应用较广泛，但研究者们不满足于此，为了克服其收率不高 以及反应时间较长等缺点，他们在反应中以二价钐化物【1 8 3 】为还原剂做了一系列反应， 最后由实验结果证明二价钐化物能促进反应，提高毗咯类化合物的收率。 ( 4 ) 醛与硝基烷烃的反应 以前八乙基卟啉的合成中多是以2 乙酯基一3 , 4 二乙基5 甲基吡咯为原料，而这种 吡咯化合物则由乙酸丙酯与2 , 4 戊二酮通过k n o r r 合成反应而得，但由于反应的原料 制备较为困难并且吡咯环上5 位的甲基取代对后面的反应有较大影响，所以 b a r t o n 1 s 4 、o n o 1 8 5 1 以及s e s s l e r t l 8 6 】等人提出以3 ，4 二取代砒咯- 2 酯为反应原料， 在此他们用醛与硝基乙烷在d b u 催化下发生加成反应，而后再与乙酸酐发生酰化反 应最后得到化合物5 9 ，化合物5 9 与异氰基乙酸丁酯通过m i c h a e l 加成以及成环反应 而最后生成吡咯衍生物。为了后面反应的需要可以再通过碘化反应得到碘代吡咯。碘 代吡咯在线性以及环状四吡咯化合物中发挥了至关重要的作用0 8 7 , 1 8 8 】。不过通过这种 方法所得到的碘化产物6 1 较少，因而最近r a p o p o r t 等【1 8 9 1 认为可以由苄酯通过氧化 降解以及脱羧、碘化等反应得到的碘化产物6 l ，虽然其路线相对较长，但其产量却 能达到前者的近十倍。 群是 r u f 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 1 1 4 + c 码a b n 0 2 1 1 5 ( a ) d b u ；a c 2 0 ( b ) c n c h 2 c 0 2 t - b u ；t - b u t m g ( c ) n i s 图2 4 3 醛与硝基乙烷的反应 1 1 8 ( 5 ) 异腈的环化反应 由于异腈的环化反应能直接制备2 或2 。5 位未取代的吡咯，因而成为了人们关注 的热点。简单异腈x c h 2 n c ，用碱脱质子后产生的负离子和不饱和亲电基团反应，形 成中间体，该中间体通过5 - e n d o d i g 过程，得到2 位未取代的吡咯化合物。其中甲苯 磺酰基甲基异氰( t o s m i c ) 的应用范围最广泛，因为它所需要的反应条件温和，而且 甲苯磺酰基在合环后的芳化步骤中常常离去。近来有文献报道，用t o s m i c 和市场 上大量出购的芳烯烃只需经过一步反应就能得到3 芳基或3 ，4 二芳基吡咯，大大缩短 了其合成路线【1 9 0 i 。 2 4 1 2 环转化反应 吡咯化合物的形成可以通过其它的环状化合物转化而成，其中比较常见的是通过 五元环或六元环转化，下面我们就这两种类型各举一例加以说明。 对于五元环转换反应的例子，工业上的吡咯已经由呋喃与氨通过气相反应而制 备，并且有大量文献及专利对其反应条件进行了描述。同样1 位取代的吡咯衍生物也 可以由呋喃、糠醛以及乙酰呋喃与伯胺反应得到。后来人们又进一步发现：在酸性条 件下糠醛开环后与芳胺反应生成斯吞郝盐类，这类物质再闭环反应而得到毗咯化合物 或3 羟基吡啶锚盐。 在卟吩化合物( b o n d l i n ) 一合成子d 环的合成中曾有人以六元环化合物环己烯为 原料经过四步反应而得到吡咯化合物u 9 t 1 。 同样，我们在叶绿素a 的d 环构造中，也以六元环化合物环己烯为原料首先在分 子中引入三丁基锡甲基，然后再经过开环、缩合等几步反应最后得到我们的产物。其 中哈格曼乙酯1 7 是以乙酰乙酸甲酯和甲醛为原料合成的，在实验中我们发现在这一 步骤中如果采用d b u 为催化剂，用比理论量多l o 的多聚甲醛代替甲醛，那么反应 收率能从4 0 肌4 8 提高到5 8 掰1 9 2 1 。 砭h乏h 勺 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究博士论文 篡率薹奄二篡适蠹凇喝 篡婶上薹玲上篡岭妄鬈胪礤删3 1 1 9 1 2 0 1 2 1 1 2 51 2 6 拇晦 么拇 l 、 1 2 7 l c 0 2 c h 3 ( a ) e t h y e t h e r , n a h ，i c h 3 ( b ) l i a i ( c h 3 ) 3 c o j h ，e t h y l e t h e r ；n a h 2 p 0 4 ( c ) b u 3 s n c h 2 l ，k h ，t h f ， d m p u ；c h r o m a t o g r a p h y ( d ) l i b u ，n h 正1 ( e ) b z l n h c o c l ( _ 0h 2 0 2 ( 曲z n ，a c o h ( 1 1 ) n a o e t ，m s 3 ， k c n ，m e o h 图2 4 4 叶绿素a 中d 环的合成 2 4 2 二氢吡咯环化合物的合成 在大分子化合物的全合成中，二氢吡咯化合物主要用作半饱和的卟吩等环状四毗 咯化合物及植物色素、藻青素、藻红素等线性四吡咯化合物中的单体【1 9 3 9 引。其中应 用较多的主要有两类：二氢吡咯酮和4 ，5 二氢化3 h 化合物，同样我们按照其反应物 的不同进行分类说明。 2 4 2 1 二羰基化合物反应生成二氢吡咯酮 二氢吡咯酮经常成为许多四毗咯化合物中的合成子，由于其分子结构中含部分饱 和的吡咯结构，可以使其吸光度得到提高从而改善四毗咯化合物的许多性能，所以它 是研究者们较为关注的一类化合物。r o b e r t 瑚】等在植物胆汁色素的a 环的合成中由 二羰基化合物通过加成转化为相应的亚硫酸酯羟腈至最后生成植物胆汁色素的a 环 ( 3 , 4 烷基取代的二氢吡咯酮) ，虽然在此过程中避免了大量使用无水h c n 并且也使反 应在羟胯还原转化阶段变得更为容易，但出于在反应中需弓 入的氰化物对入体及环境 都造成伤害，于是我们在光敏剂托尼卟吩化合物全合成研究 2 0 0 2 0 1 】中，对于其中的一 合成子( 3 甲基- 2 一吡咯酮) 改用了其它方法：先由k n o r r 缩合生成完全不饱和吡咯化 合物，然后再通过氧化及脱羧得到所需要的产物。此法不但不需以氰化物为反应原料， 而且具有反应条件不苛刻，反应过程中副产物较少，收率较高等优点。 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 1 2 81 2 9 1 3 0 1 3 1 ( a ) n a s 0 2 ，a e o h , z n , h 2 0 h 2 0 2 ( c ) n a o h ，k i 图2 4 5 托尼玎卜吩b 环钞的合成 2 4 2 2 羰基化合物与氨基丙醛缩二甲醇化合物反应生成二氢吡咯酮 j o c a b i 2 0 2 1 等在植物色素和藻青素等线性四吡咯化合物的合成中，二氢吡咯酮的制 备是通过羰基化合物与二甲缩醛氨基丙酮经过几步反应生成二氢吡咯酮，其中此羰基 化合物是由市场售价较便宜的丁内酯在对氯苯硒阴离子作用下开环得到。并且从图中 可以看到吡咯酮的n 原子上的取代基以及烷链上的对氯苯硒阴离子都可以在后期处 理中将产物与t f a 反应而脱去。这种方法由于其反应原料便宜，因而得到大量地推 广。 1 3 2 1 3 3 b ( a ) v - c l - c d - h - s e ；( c o c l h c o ) n e t 3 ；h 3 0 + ( c ) ( b o c h o ；t - b u o k 图2 4 6 吡咯酮的合成 2 4 2 3 环戊酮转化为= 氢吡咯化合物 卟吩、细菌卟吩、咕啉等氢化卧啉化合物在自然界的生物过程中扮有十分重要的 角色，尤其卟吩和细菌卟吩在癌症治疗的动力学疗法中发挥着重要作用。然而咕啉环 的合成一直是广大科研工作者遇到的一大难题。据j o h a n nm u l z e r 等 2 0 3 1 在维他命b 1 2 的a b 半咕啉环的合成一文中对a 、b 环的合成路线做了一新的尝试，即a 、b 环都 来自于同一四氨毗咯烯酮，此四吡咯烯酮由乳酸酯通过一系列的反应转化而成。虽然 取得了一定的成果，但人们并未停止对其中各吡咯单体合成的更进一步完善。4 ，5 二 氢化- 3 日吡咯化合物作为钴啉氨酸的a 环，j a e o b i 等大大地优化了其合成路线，在咕 啉环的合成史上取得了又一重大飞跃。例如它与e s e h e n m o s e r 等人在钴啉胺酸的全合 x ? 。沙 锨一 时 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究 博士论文 成中合成d 环所需要的2 2 步反应相比较，4 , 5 二氢化3 h 吡咯的合成从市场可购的 2 , 3 二甲基- 2 环戊酮出发只需1 1 步即可【酬。 盱涎 l 勰 1 呻 l 蛄 j * - i ( a ) ( s ) - c b s b - b u t y l o x a z a b o r o l i d i n e c a t a l y s t , o 6 e q u i v b h 3 n fc o ) b u l i ，n m ( c ) o 0 2 5 m o i n a o h ，c h 3 n 0 2 ，c t a c l ( d ) s 0 3 p y ，d m s o ，n e t 3 ，c h 2 c 1 2 ( e ) e t h y la c e t a t e ，l i h m d s ，h m p a ，n m ( f ) 0 3 。p p h 3 n a c l 0 2 ，2 ，3 - d i m e t h y l b u t e n e ，t - b u o h ，k h 2 p 0 4 ( h ) h c o n l - - h * , p d c ( i ) t i c l 3 , t h f , w a t e r , n a o a e 图2 4 7 钻啉胺酸的d 环的合成 2 4 3 四氢吡咯环化合物的合成 四氢吡咯化合物在卟吩、异菌卟吩以及咕啉等四吡咯化合物的环框架的构造中特 别在咕啉环的合成上发挥着重要作用2 0 5 埘7 1 ，另外毗咯烷酮在医药、食品、日用化学 品、涂料、高分子聚合等领域，在纺织、印染、造纸、感光材料、农畜牧业等方面也 有许多用途。 2 4 3 1 烯酸酯反应生成四氢吡咯酮 e s e h e n m o s e r 2 0 8 】曾由炔醇出发通过反应生成丙二酸乙酯最后得到四氢毗咯烯 酮。由于其原料炔醇在市场上有大量出售，因而此方法一直受到人们的欢迎。而后来 j a e o b i 等【2 睁川】人提出的由炔酸转化为二氢吡咯化合物的方法实际上与e s c h 咖o s 盯 等提出的由炔醇转化为四氢吡咯酮的方法是相同的机理。 。，。l 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 1 4 8m1 舶蝤l1 5 2 ( a ) k o h , h 2 0 c h 3 0 h c o ) n a f i c 0 3 ， 2 , k l h 2 0 ( c ) d b u ，b e n z e n e ( d ) n h 3 ；t o l u 0 1 ( e ) k c n ，k h c 0 3 ， h 2 0 ( f ) l a w mr e a g e n ：t ，n 图2 4 8 吡咯酮的台成 同样以前托尼卟吩一合成予四氢毗咯酮的制备也一直都采用e s c h e n m o s e r 等在可 啉合成中提出的合成方法：以2 - ( i ，1 二甲基) 丙炔基丙二酸二乙酯为反应物，经过8 1 0 步反应来实现，虽然此方法由于原材料易得而被得到广泛应用，但该法由于所用 反应物分子中含有炔基，其合成存在有一定的难度，使整个合成路线缺乏实用价值。 鉴于此，我们选用了较易获取的戊烯酸酯和羟基内酯等为原料来合成四氢毗咯酮【2 1 2 】， 实验表明其合成路线简捷，反应选择性较高，具有较高的实用价值。 2 4 3 2 环并内酰胺内酯开环生成四氢吡咯酮 我们在探索托尼卟吩结构模型a 环结构单元的合成方法时应用了此方法，实验证 明其合成路线设计新颖且反应收率较高【2 ”】。它是以2 , 3 丁二酮和丙二腈为原料，经 缩合、水解、氨化、氰基取代开环以及重氮甲烷酯化等反应合成出产物四氢吡咯酮。 坞删 埒蜥l f f ( a ) e l o h , n a o e t ；3 7 h c i c o ) 4 8 h b r ( c ) c o n c e n t r a t e dw a t e r yn h 3 ( d ) k c n ，m e o h ；c h 2 n 2 ，m e o h 图2 4 9 四氢吡咯酮的合成 2 4 3 3 炔氨反应生成四氢吡咯酮 以前e s c h e n m o s e r 等首先通过二酮胺环化然后再脱水转化为四氢吡咯烯酮。由于 在最后脱水过程中要求温度在1 5 0 以上而导致四氢吡咯烯酮的分解，并且反应物二 酮胺的合成也较为困难，于是j a c o b i 等在e s c h a a m o s e r 的基础上提出了由炔氨以 n - b u 4 n f 为催化剂直接转化为四氢吡咯烯酮的方案并取得了较为满意的效果 2 1 4 。 彝 2 天然托尼卟吩化合物的合成研究博士论文 h 1 6 0 1 6 11 6 2 ( i ) a d = h ( 2 ) a ，b = m c ；c ，d 钮( 3 ) a ，b = h ；c ，d - m e ( 4 ) a 2 h ；b ，c ，d = m e ( 5 】a ，c k - h ；b ，d = m e ( a ) n - b u 4 n f ( b ) n a , n f l 3 图2 4 ，1 0 四氢吡咯酮化合物的合成 2 4 , 3 4 二乙酯氨化环合 由于2 - 硫代5 。氧代四氢吡咯是维他命b 1 2 等四吡咯化合物合成中两环连接时其 合成子所经常要转化的形式。而我们经常是先通过生成二氢吡咯二酮然后再转化为 2 硫代，5 。氧代四氢吡咯的方法来达到目的，其中二氢吡咯二酮也被统称为环b 亚氨 化合物，且人们对二氢毗咯二酮合成方法也日益走向了成熟。首先人们从腈类化合物 着手经过酰化等反应合成二氢吡咯二酮，但由于产品得率较低而被放弃。接着人们又 开始进一步的研究，以羧酸为反应原料逐步反应得到产物，虽然与上次相比取得了较 大的进步但仍然存在着许多问题，如反应物和产物较难分离等。最后经过大量实验研 究确定了从- - 7 , 酯出发经过四步反应最后得到产品1 2 l ”。 e t o 凰弋癣 ：。心c h 3 ，co u 2 上x 1 6 3 1 6 41 6 51 6 6 ( a ) k o h ( b ) x c h 2 c o o i - i 秭i b c f n h ，( d ) n - b u _ i n f 图2 4 11 吡咯二酮的合成 博士论文 托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 3 目标产物的合成路线设计 在合成目标产物的过程中需要定一个合成路线设计方案，先将要得到的目标化合 物分解成若干个合理的合成子，然后考虑用可行的方法将它们分别联接起来，以达到 合成的目标。 作者在第二章中已经介绍了鼬s b i 等提出的托尼卟吩发色团模型，由于其在合成 托尼卟吩化合物时细菌卟吩大环上的侧链基团分别由各吡咯衍生物单体合成子带入， 它们参与形成大环的整个反应过程，严重影响了反应的转化和收率，所以本文在此基 础上提出了更为简单的托尼卟吩结构模型。本文将托尼卟吩结构模型拆分成四个小的 毗咯环采用“3 + l ”法来合成，接着对各吡咯环的合成路线进行了设计，最后将其中的 两个吡咯单环连接起来得到托尼卟吩结构模型的重要中间体2 乙氧羰基3 溴4 甲基 - 5 - ( ( 4 - 甲基一5 - 氧代- 1 h - n t 咯2 ( 5 劢甲叉) 甲基j 昂吡咯。 3 1 托尼卟吩结构模型的合成 飚s h i 等提出的发色团模型7 5 的结构较为简单，不能很好地反映托尼卟吩6 4 7 3 的立体结构，并且在合成托尼卧吩化合物时细菌卟吩大环上的侧链基团分别由各 吡咯衍生物单体合成子带入，它们参与形成大环的整个反应过程，严重影响了反应的 转化和收率。 目前，笔者在研究中提出了更能反映天然托尼卟吩立体构象的结构模型8 8 ，在 完成此结构模型的合成以后，利用8 8 中乙酸甲酯的化学反应活性将其转变成四氢吡 喃等侧链基团，从而得到各种托尼卟吩化合物，这样可以消除四氢吡喃侧链在整个反 应过程中的空间位阻效应，大大加快反应进程，同时提高目标产物的收率。另外，由 于托尼卟吩在结构上属于细菌卟吩，而细菌卟吩分子结构对许多反应条件非常敏感， 合成很难进行，所以开展托尼卟吩结构模型的合成研究对于寻求细菌卟吩化合物的合 成方法具有重要的参考价值。 在托尼卟吩结构模型的合成中采用“3 - t - l ”法，先以价廉易得的小分子化合物分别 合成出结构模型的四个自制吡咯衍生物单体，再按一定顺序将它们连接成环最后合成 结构模型。具体步骤如下：首先从吡咯单体合成得到b 。c d 三吡咯化合物，然后将 它与吡咯单体a 缩合生成线性四吡咯，接着通过环合实现络合物溴代卟吩锌9 6 的合 成从溴代卟吩锌9 6 到羟乙基卟吩锌9 7 的转化则采用下列方法来实现：先在钯催化 剂的作用下，通过与乙酰卤反应，将9 6 中1 3 位上的溴基置换成乙酰基，接着通过立 体选择性还原反应将乙酰基还原成空间构形单一的羟乙基，即生成的产物羟乙基卟吩 锌9 7 为单一异构体化合物。接下来采用同样具有立体选择性的酰胺缩醛克莱森重排 法，与n ，n _ 二甲基乙酰胺- 二甲基缩醛进行反应，在9 7 的1 2 位上引入n n 二甲基乙 3 目标产物的合成路线设计搏士论文 酰胺侧链基团得到细菌卟吩锌9 8 ，加入碘处理后再加水水解，通过一步反应可以使 细菌卟吩锌9 8 分子中的大环外双键断裂和酰胺官能团水解，然后通过酰化及氧化反 应得到细菌卟吩二甲酯8 8 。采用此合成路线的原因在于其合成路线简捷，大大简化 了各种托尼卟吩化合物的合成路线，并且其反应选择性高，增加了整个反应的收率， 因而提高了其合成工艺的实用性。 在整个托尼卟吩结构模型的合成中，首先最重要的步骤是各吡咯单体a 、b 、c 和d 环的合成，接着就是将各吡咯单体按照“3 + 1 ”法先连接成线后再连接成环。因此 本文在设计合成各吡咯单体8 9 、帅、9 2 的同时还设计合成了b c 二毗咯甲叉化合物 9 l 。 3 2 托尼卟吩结构模型a 环结构单元的合成设计 在用来合成托尼卟吩结构模型的四个结构单元中。a 环结构单元的合成已由胡炳 成博士在其博士论文 2 0 0 1 中作了详细介绍，在此作者对其合成路线及方法【2 1 7 2 8 1 作个简 单的介绍。 c h 誓如，c n c + = 。 + 醛一蹴00 。 图4 2 3 惟梯希反应机理图 4 2 2 合成路线二 4 2 2 1 合成路线二的实施情况 路线二中作者试图由化合物4 乙基1 甲基2 ( 氨甲基) 一3 - 甲基马来酸1 8 4 通过缩 合环化反应来生成3 甲基3 烯4 甲氧羰基2 吡咯酮1 8 5 ，然后在此基础上通过皂化 及脱羧反应最后生成目标产物3 甲基3 烯- 2 吡咯酮8 9 。所以路线二中的关键步骤就 在于马来酸1 8 4 的合成。首先由乳酸乙酯1 8 0 在高锰酸钾或次氯酸钠作用下氧化反应 生成丙酮酸乙酯1 8 1 ，反应收率分别为为5 4 2 和8 2 7 。然后再使氨基丙酸1 8 2 与 甲醇通过酯化反应生成氨基丙酸甲酯1 8 3 ，收率为6 0 5 。最后想通过k n o e v e n a g e l 反应使丙酮酸乙酯1 8 1 与氨基丙酸甲酯1 8 3 反应生成马来酸1 8 4 ，但实验结果表明两 者不能发生上述的反应。所以路线二也以失败而结束。 o ， o 1 8 4 0 t o 4 1 4 合成方案的实施情况博士论文 4 2 2 2 合成路线二中反应的机理讨论 1 8 0 用高锰酸钾氧化成1 8 1 时，由于高锰酸钾的强氧化性以及反应中生成的碱对 醇的氧化反应很不利，同时由于氧化所生成的羰基的a 碳原子上有氢，遇碱可烯醇化， 进而容易被氧化断裂，从而降低了酮的收率，因此反应收率偏低。当改用次氯酸钠作 为氧化剂，反应收率能达到8 2 7 ，由于用次氯酸钠氧化不会使乳酸乙酯氧化断裂， 能得到我们所需要的目标产物1 8 1 。 k n o e v e n a g e l 反应是指醛或酮在弱碱( 胺、吡啶等) 催化下与具有活泼a 氢的化 合物发生的缩合反应。反应物丙酮酸乙酯较为活泼，容易发生自身缩合，而对于氨基 丙酸甲酯，由于酯基活化d 氢的能力不是很强，所以在此合成设计中k n o e v e n a g e l 反 应生成马来酸1 8 4 的反应较难发生，而是主要生成2 - 甲基- 4 一氧代一2 烯戊二酸二乙酯。 如图4 2 3 。 。，o 支：密o o h 。棼吼 4 2 3 合成路线三 4 2 3 1 合成路线三的实施情况 合成路线三中首先由丙酮氯化后得到韵一氯丙酮1 8 7 ，然后其再与邻苯二甲酰亚 铵的钾盐1 8 8 发生一个典型的g a b r i e l 合成反应，生成丙酮基邻苯二甲酰亚胺1 8 9 。 在丙酮的氯化过程中本文考察了反应物配比、反应温度及反应时间对一氯丙酮收率的 影响，实验结果表明当丙酮：氯酸钾：氯化氢( 3 0 的盐酸中所含的氯化氢) = 5 ：2 ：6 ， 反应温度为5 0 6 0 ，反应时间为2 h 时，一氯丙酮达到最高收率8 3 5 。而在g a b r i e l 合成反应中则考察了催化剂种类、催化剂用量、反应物配比及反应溶剂等对丙酮基邻 苯二甲酰亚胺1 8 9 收率的影响，结果表明当选用四丁基溴化铵为相转移催化剂，反应 物与催化剂配比为聍( t b a b ) ： ( 一氯丙酮) ：栉( 邻苯二甲酰亚胺钾盐) _ 2 ：5 ：4 5 ，并以乙酸 乙酯作为反应溶剂时，丙酮基邻苯二甲酰亚胺1 8 9 的收率达到最高8 7 3 。接着所生 成的丙酮基邻苯二甲酰亚胺1 8 9 与草酰乙酸二乙酯1 9 3 反应生成2 羧基3 一乙氧羰基 - 4 甲基吡咯1 9 4 。其中草酰乙酸二乙酯1 9 3 是由草酸二乙酯1 9 1 与乙酸乙酯1 9 2 在醇 钠作用下发生缩合反应而生成，并且本文也对其反应过程中的温度、反应时间、反应 4 2 博士论文 托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 物配比做了研究，得出了草酰乙酸二乙酯合成中的一个最高收率7 4 3 。对于丙酮基 邻苯二甲酰亚胺与草酰乙酸二乙酯的合成本文则未做相关的条件实验，而是采用文献 中的实验条件对其进行合成，其反应收率为7 5 2 。然后化合物1 9 4 以吗啉和d i v i f 作为混合溶剂回流反应得到其脱羧产物3 乙氧羰基4 甲基吡咯1 9 5 ，收率为6 1 2 。 接着1 9 5 再以双氧水为氧化剂得到产物2 氧代3 甲基4 乙氧羰基吡咯1 9 6 ，其反应 收率为5 7 8 。最后再于强碱性条件下回流使其发生皂化及脱羧反应而得到目标产物 3 甲基3 烯2 吡咯酮8 9 ，反应得率为7 2 9 。b 环结构单元的第三条合成路线成功 地获得了所需的目标产物，其反应总收率为1 9 4 。这条合成路线中由于利用了 环d 合成中的一个相同中间体化合物1 9 4 ，因此节省了大量原料，减少了成本，并且 从中间产物开始反应只需三步反应就能得到所需的目标产物，反应步骤简单，所以合 成路线三成为合成托尼卟吩结构单元环b 的一条确实可行的路线。 f 6 1 2 v 叩素 对于图4 2 6 中，当1 8 9 转化为1 9 0 后，继续与1 9 3 反应生成1 9 4 ，这个反应是一 个典型的一锅煮的反应，其中间产物1 9 0 不需要分离，因此在反应步骤c 中没有列出 反应过程的收率。 4 3 跫m 4 合成方案的实施情况博士论文 4 2 3 2 合成路线三中反应的机理讨论 在1 9 0 的合成中，首先是将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行n 烃化反应， 这时，氨中的两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性， 先与氢氧化钾生成钾盐，然后与氯丙酮作用，得到化合物1 8 9 ，1 8 9 在酸性条件下水 解得到了纯的伯胺1 9 0 。 吡咯羧酸容易脱羧，测熔点时常伴随脱羧，一般的脱羧温度在1 5 0 3 0 0 间。 环上的给电子取代基使脱羧反应更容易进行。图4 2 4 是化合物1 9 4 发生脱羧反应的 机理图。 图4 2 7 化合物1 9 4 脱羧反应机理 过氧化氢容易氧化吡咯为吡咯黑，它是不溶的高分子，带多取代基的吡咯可得到 较单一的产物，而对于化合物1 9 5 被过氧化氢氧化的机理图如下。 码阶一3 磙3 琴 图4 2 8 用h 2 0 2 氧化化台物1 9 5 的反应机理 4 , 3 托尼卟吩结构模型c 环结构单元的合成设计 4 3 1 合成路线的实施情况 本文的主要研究内容之二是完成了托尼卟吩c 环结构单元2 - 乙氧羰基3 ，溴4 甲 基- 5 - 甲酰基吡咯9 0 的有效合成，其合成情况如图4 3 1 所示。首先由1 3 8 9 ( 0 1 t 0 0 1 ) 乙酰乙酸乙酯9 9 在亚硝酸钠作用下亚硝化反应生成n 羟基亚氨乙酰乙酸乙酯1 9 7 ， 然后再由1 3 8 9 ( 0 1 8 6 m 0 1 ) 甲酸乙酯1 9 8 和1 3 4 9 ( 0 1 8 6 m 0 1 ) 丁酮1 9 9 通过克莱森 缩合反应生成2 甲基3 氧代丁醛钠2 0 0 ，最后将这两者混合通过一个缩合环化反应得 到1 0 0 2 9 ( 0 0 6 t 0 0 1 ) 2 - 乙氧羰基- 4 ，5 二甲基吡咯1 0 2 ，收率达到5 9 9 。这个反应是 一个典型的一锅煮的反应，其中间产物不需要分离，缩短了反应步骤，且提高了反应 收率。1 6 7 9 ( o 0 1 m 0 1 ) 化合物1 0 2 以四氯化碳为溶剂通过液溴溴化反应得到2 1 2 9 ( 8 7 r e t 0 0 1 ) 化合物2 乙氧羰基- 3 溴- 4 ，5 - 二甲基吡咯1 0 3 ，收率高达8 6 7 ，同时本 “ 博士论文托尼卟吩结构模型中各结构单元的合成及表征 文也曾尝试用二氯甲烷、氯仿、乙醇以及乙酸等其它各类极性的溶剂来与四氯化碳进 行比较，但发现改用其他溶剂反应收率都很低。2 4 5 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 化合物1 0 3 通过氧 化剂氧化反应得到化合物2 乙氧羰基3 溴- 4 甲基5 一甲酰基毗咯帅。但是在采用硫 酰氯、四醋酸铅、高碘酸钠以及双氧水等氧化剂进行氧化时，产物9 0 的收率很低， 而改用硝酸铈铵作为氧化剂时能得到2 3 1 9 ( 8 9 3 r e t 0 0 1 ) 化合物帅，收率达到8 9 3 。 玛c 又凡 c h ，咄c 卫a 飞，如c l 吼+ 一n ， ”1 9 7 n