（应用化学专业论文）四氟苯甲酸的合成及工艺改进.pdf

摘要 本论文是关于2 ，3 ，4 ，5 ，四氟苯甲酸的合成和工艺优化的研究。以四氯苯酐为原 料，经过酰亚胺化，氟化，水解，脱羧四步反应合成了四氟苯甲酸，在前期工作 的基础上，对各步反应进行了优化。 在酰亚胺化反应中使用了蒸馏装置，将反应生成的水及时分出，把反应时间 从0 2 5 h 延长至o 5 h ，收率由9 5 1 增加到9 8 2 ，在后处理过程中由水代替乙 醇，节约了成本。在氟化反应中由n ，n 二甲基甲酰胺代替环丁砜作为反应的溶剂， 降低了溶剂处理的难度，用工业氟化钾代替喷雾干燥的氯化钾，近一步降低了反 应成本，反应8 h ，收率7 2 8 。在水解反应中，通过加入表面活性剂和延长反应 时间，将酸的浓度由5 0 降到2 5 ，用二氯甲烷替代乙醚，消除了后处理过程 中大量使用乙醚做萃取剂的危险性，取得了很好的效果，反应8 h ，收率达9 1 。 在脱羧反应中，解决了前期工作中繁琐的后处理过程，通过减压回收溶剂然后加 入甲苯精制的方法得到高纯度产品，反应3 5 h ，收率达8 8 6 。优化后总收率为 5 7 6 ，获得了一条适合工业化生产的四氟苯甲酸的合成路线。 关键词：四氟苯甲酸，四氯苯酐，酰亚胺化，氟化，水解，脱羧。 a b s t r a c t t h es y n t h e t i ct e c h n o l o g yo ft e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i dw a si m p r o v e di nt h i sp a p e r t h et a r g e tp r o d u c tw a ss y n t h e s i z e db yi m i d i z a t i o n ，f l u o r i n a t i o n ，h y d r o l y s i sa n d d e c a r b o x y l a t i o n s e v e r a lc o n d i t i o n sw e r ea p p r o x i m a t e db a s e do np r e v i o u sw o r ki no u r g r o u p d i s t i l l a t i o na p p a r a t u sw a sa d o p t e di ni m i d i z a t i o n t h ew a t e rp r o d u c e di nt h e r e a c t i o nw a sr e m o v e di nt i m e t h er e a c t i o nt i m ew a sc h a n g e di n t o0 5 hf r o m0 2 5 h t h ey i e l di n c r e a s e dt o9 8 2 f r o m9 5 1 i na f l e r t r e a t m e n tp r o c e s sw a t e rw a s r e p l a c e db ye t h a n 0 1 s ot h ea f t e rt r e a t m e n tc o s td e c r e a s e d i nf l u o r i n a t i o ns u l f o l a n e w a sr e p l a c e db yd m fa n ds o l v e n tt r e a t m e n tb e c a m ee a s i e r ，s p r a yd r i e dk fw a s r e p l a c e db yi n d u s t r i a lk fw h o s ec o s tw a sl o w e r t h er e a c t i o nt i m ew a s8 h t h ey i e l d w a s7 2 8 i nh y d r o l y s i s s u r f a c t a n t sw e r ea d d e da n dr e a c t i o nt i m eb e c a m el o n g e r t h ea c i dc o n c e n t r a t i o nd e c r e a s e dt o2 5 f r o m5 0 ，e t h y le t h e rw a sr e p l a c e db y d i c h l o r o m e t h a n e a n dl a r g ea m o u n to fe t h e y le t h e rw a sa v o i d e d a n dr e a c t i o ne f f e c t w a sg o o d t h er e a c t i o nt i m ew a s8 h t h ey i e l dw a s9 1 i nd e c a r b o x y l a t i o n ，t h e a f l e r t r e a t m e n tb e c a m es i m p l e t h es o l v e n tw a sr e c o v e r e da n dt h eh i g hp u r i t yp r o d u c t w a so b t a i n e db ya d d i n gt o l u e n ea n dp u r l f y i n g t h er e a c t i o nt i m ew a s3 ，5 h t h ey i e l d w a s8 8 6 a f t e ra p p r o x i m a t i o n t h et o t a ly i e l dw a s5 7 6 as y n t h e t i cp r o c e s sh a v i n g i n d u s t r i a la p p l i c a t i o np o t e n t i a lw a so b t a i n e d k e y w o r d s ：t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d ，t e t r a c h l o r i d ep h t h a l i ca n h y d r i d e ，i m i d i z a t i o n ， f l n o r i n a o n ，h y d r o l y s i s ，d e c a r b o x y l a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘洼叁兰或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：黏纬签字隗 撕年月，同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞基鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：萘堇伟 签字日期：d 耐年f 月 f 日 导师签名：。s 翌奇 签字日期：跏r 年月f 日 前言 近年来，新代喹诺酮类抗菌药发展很快，因其广谱，高效，毒副作用小 等特点而深受国内外医疗界的认同，其销量和利润增长速度在抗菌药中均名列前 茅。目前，市场上销售的主要是第三代和第四代含氟喹诺酮药物，年销售额约数 百亿美元，并以每年2 0 的速度增长。 四氟苯甲酸是合成新型喹诺酮抗菌药物的重要中间体之一，尤其是用于制备 第三代喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、斯怕沙星而使得 作为起始原料的四氟苯甲酸需求量不断增长，国内外需求不断走高，而该产品工 艺复杂、技术难度大，目前世界上也仅有少数几家公司拥有此产品的生产技术， 国内虽有小批量生产，但质量不稳定，成本较高，还未能实现大规模工业化生产， 对该原料的需求主要依靠进 2 1 ，因此，结合我国国情，并考虑到原料，技术条 件和应用水平研究并开发一条反应工艺简捷，流程较短，三废少，成本低廉的四 氟苯甲酸合成路线具有重要意义。 第一章文献综述 1 1 喹诺酮类抗菌药简介 第一章文献综述 睦诺酮类药物是一类广谱、高效、安全的抗菌药。它广泛用于治疗呼吸道 感染、泌尿道感染，细菌性肠道感染、皮肤软组织感染、性传播疾病等多种感染 性疾病【3 1 。t q 2 0 世纪6 0 年代萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物便广泛应用于临床， 由于喹诺酮类药物具有抗茵谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交 叉耐药性，疗效好，临床应用迅速普及，成为当今世界上竟相开发生产和应用的 重点药物。喹诺酮类药物按发明先后及抗菌活性不同，已发展至第四代：1 9 6 2 年k s h e r 等合成了第一种喹诺酮类药物萘啶酸( n a l i d i x i ea e i d ) ，其为疏水性化合 物。只对革兰阴性( g 一) 菌有一定作用，且代谢失活快。组织浓度低。神经毒性 大而被逐渐淘汰。1 9 7 5 年合成了第二代的两性离子型的亲水性喹诺酮代表药一吡 哌酸( p i p e m i d i ea c i d ) ，与前者相比较稳定，代谢慢，尿中药物浓度高对部分绿脓 杆菌有效，不良反应明显减少。 1 9 7 8 年日本杏林制药合成的氟哌酸( n o m o x a c 蛐开创了氟喹诺酮类药物的先 河，其结构特点是在喹诺酮结构中6 位引入氟( f ) 原子，增加了脂溶性，增强了组 织细胞穿透性，组织分布浓度高且不易代谢，抗菌谱增加和抗菌活性明显增强， 适应症扩大，其后以美国和日本为首，又相继开发出了氧氟沙星、诺氟沙星、环 丙沙星等一系列含氟喹诺酮类药物即第三代喹诺酮类药物，它是目前临床应用最 多的主流喹诺酮药。1 9 8 7 年以来第四代喹诺酮药物左氧氟沙星( l e v o f l o x a c i n ) 、司 帕沙星( s p a r f l o x a e i n ) 等品种相继上市，它除了保持第三代的抗菌谱广、抗菌活性 强、组织渗透性好等优点外，对支原体、衣原体等病原体也有效。目前喹诺酮类 药物已成为临床抗感染的主要化疗药物，也成为当今世界上竞相开发和应用的重 点药物【4 。 2 0 0 2 年，全球氟喹诺酮类药物的市场规模已达到9 0 亿美元，主要以环丙沙 星与左氧氟沙星为主导，两者总和约占氟喹诺酮类药物全球销售额的6 5 左右。 随着强生公司左氧氟沙星( l e v a q u i n ) 和拜尔公司莫西沙星( a v e l o x ) 这2 个喹诺酮类 重磅炸弹药物的成长，喹诺酮药物的市场也将进一步成长。氟喹诺鳎类药物全球 销售额变化趋势见表1 【6 j 。 第一章文献综述 表i 氟喹诺酮药物全球销售变化趋势 年度全球销售额( ，亿美元) 1 9 9 2 1 9 9 6 2 0 0 0 2 0 0 2 2 2 6 0 8 0 9 0 作为抗菌药研发较热的领域，2 0 世纪9 0 年代，以日本为代表，氟喹诺酮类药 物迎来第一次发展高峰，而进入2 l 世纪以来，杀菌能力更强、抗菌谱更广的氟喹 诺酮类药物品种不断涌现，其市场的成长也必将迎来第二次发展高峰。 我国喹诺酮类药物开发生产起步较晚。自2 0 世纪8 0 年代起，才开始关注世界 喹诺酮类药物的研究和开发，目前国外较成熟的品种，国内大多己仿制成功，并 投入生产【n 。过去我国已能生产1 2 个品种，即萘啶酸、培氟沙星、依诺沙星、甲 磷酸培氟沙星、诺氟沙星、乳酸环丙沙星、环丙氟哌酸、氧氟沙星、吡哌酸、氟 罗沙星、洛美沙星、蒽氟沙星( 专供普用) 。僵实际常年生产的只有毗赈酸、氟赈 酸、环丙氟哌酸、乳酸环丙沙星、氟嗪酸、洛美沙星、氟罗沙星和培氟沙星8 个 品种嘲。国内喹诺酮类药物研究开发虽比国外晚，但进入2 0 世纪9 0 年代后，发展 速度大大加快，有些品种如氟哌酸、环丙沙星、毗赈酸等已形成规模化生产，主 要常用品种除满足国内市场需要外，还大量出1 9 1 。环丙沙星在我国的生产企业 已近1 0 0 家，具有较大的生产规模，年产量1 0 0 0 余吨。但是由于不少国内生产企 业的工艺水平不高，产品获得f d a 批准打入国际市场仍较困难，一般在非规范市 场出售，价格大约在1 6 美元k g 左右，而经f d a 认证后，环丙沙星原料药的价格 可以达n 8 0 美元k g 左右。主要生产企业为浙江京新药业股份有限公司、上海三 维制药有限公司等，其中浙江京新药业股份有限公司年产5 1 0 t ，占据了国内5 7 的市场份额1 6 】。目蔚，左氧氟沙星是抗菌药市场上的明星品种，2 0 0 3 年居国内医 院抗菌素用药的榜首，我国目前年产左氧氟沙星4 0 余吨，江苏扬子江药业集团公 司、浙江医药股份有限公司新昌制药厂、浙江京新药业股份有限公司、北京双鹤 药业股份有限公司为我国左氧氟沙星原料药的4 个主要生产厂家，其中新昌制药 厂的盐酸左氧氟沙星占据了近半的市场份额，浙江京新药业股份有限公司在氟喹 诺酮类原料药的生产已占到国内近一半的市场份额，具有技术规模优势1 4 】。目前 京新上虞4 0 0 t a 左氧氟沙星原料药项目在建，随着2 0 0 6 年左氧氟沙星专利到期， 京新f d a ，c o s 认证的完成，左氧氟沙星将使京新具有较好的发展枧遇。同时京 新药业原料药的优势延伸到制剂领域，其左氧氟沙星片剂在国内也具有一定的市 第一章文献综述 场。此外，尚有帕珠沙星与加替沙星等原料药和制剂在研发中，为京新药业形成 了较好的氟喹诺酮类药物产品链，也为京新药业成为氟喹诺酮类行业领先者奠定 了基础。 综上所述在目前的国情下，我国进行新型氟喹诺酮类药物的研究开发，重点 应主要从事以下两方面的工作卜h 】： ( 1 ) 对目前已有的氟喹诺酮类药物的合成工艺进行改进，迸一步降低成本， 使其更加具有市场竞争力，同时，对于已有的喹诺酮类品种，积极开发新剂型及 新用途。在国内已有的氟喹诺酮类抗菌药物中，除氧氟沙星、环丙沙星剂型比较 齐全以外，其它的品种都比较单一，有待进步开发。 一 ( 2 ) 为了适应新形势的需要，创制氟喹诺酮类抗菌药物的新品种。根据国际 新型氟喹诺酮类药物发展的趋势，创制氟喹诺酮类抗菌药物的新品种主要从以下 几方面着手：增加其抗菌性与抗菌谱：改善其药代动力学，增加生物利用率， 改善其耐药性：减少副作用。提高安全性，特男口是光副作用与神经副作用。 氟喹诺酮类抗菌药物，作为一类优良的化学合成广谱抗菌药，在临床上已得 到广泛应用。我国科研工作者对氟喹诺酮类抗菌药物的研究开发已有近2 0 年的历 史，积累了大量的经验，随着新型氟喹诺酮类抗菌药物的不断研究与开发，这类 抗菌药物将在减轻病人痛苦方面发挥越来越重要的作用，同时，中国加入w t o 后，国际、国内竞争的日益激烈，开发具有自主知识产权的新型氟喹诺酮类抗菌 药物就显得越来越迫切。 1 2 四氟苯甲酸的性质与应用 1 。2 。1 四氟苯早酸的性质 2 ，3 ，4 ，5 四氟苯甲酸( 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r e f l u o r ob e n z o i ca c i d ) ( 以下简称四氟苯甲 酸) 的结构式为： f 分子式为c ，h 2 0 2 f , ，分子量是1 9 4 1 1 ，c a 登记号为 t 2 0 1 3 1 6 】。四氟苯甲 酸纯品是白色针状结晶，无特殊气味m 。熔点为8 5 c 8 7 。c ，四氟苯甲酸能溶于 多数有机溶剂，如在2 0 时，在丙酮、乙酸乙酯等溶剂中溶解度很大阴， 第一章文献综述 1 2 2 四氟苯甲酸的应用 2 ，3 ，4 ，5 四氟苯甲酸( 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a f l u o r ob e n z o i ca c i d ) 是合成新型氟喹诺酮抗 菌药的重要中间体，主要用于合成喹诺酮类药物洛美沙星( 1 0 m e f l o x a c i n ) 、氧氟沙 星( o f l o x a c i n ) ，左旋氧氟沙星= ( 1 e v o f l o x a c i n ) 、氟罗沙暑 f l e r o x a d n 、司帕沙星 ( s p a r f l o x a c i n ) 13 等另外也广泛应用于合成树脂，导电材料以及液晶材料。 1 2 2 1 用于制备氧氟沙星 o f i o x a c i n 】 氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有 强大的抗菌作用。对厌氧菌和肺炎支原体也有良好作用。用于尿路感染、肠道感 染、呼吸道感染、耳鼻喉及皮肤软组织感染、妇科感染以及前列腺炎、伤寒等【1 5 1 。 四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，水解，脱羧，酯化，n 一烷基化，环合，n 甲 基哌嗪化制得氧氟沙星，其结构为1 1 6 , 1 7 1 ： 氧氟沙星 氧氟沙星由日本第一制药株式会社开发，1 9 8 5 年首先在日本上市。 由于四氟苯甲酸原料供应不足，国内目前大都采用三氟硝基苯为原料合成氧 氟沙星。不过国内已有人对上述以四氟苯甲酸为原料合成氧氟沙星的合成路线进 行了研究与改进，目前已投入小规模的工业化生产【”。 1 2 2 2 用于制备洛美沙星 l a e e f i o x a c i n 洛美沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药物，对革兰阳性菌和包括绿脓杆菌在内 的革兰阴性菌及部分厌氧菌有广谱抗菌等作用，用于呼吸系统感染：慢性支气管 炎急性发作，支气管扩张感染急性支气管炎，肺炎等【l ”。 洛美沙星由四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，水解，脱羧，酯化，n 烷基化，环 合，水解，哌嗪化制得，其结构为【1 6 , 1 9 l ： 洛美沙星 第一章文献综述 洛美沙星由日本北陆制药所开发，1 9 9 0 年在阿根廷上市。在国内大多采用 三氟硝基苯为原料合成洛美沙星，但随着四氟苯甲酸的逐步工业化，成本不断降 低，上述合成路线也是工业化生产洛美沙星的一种选择。 1 2 2 3 用于制备氟罗沙星 f i e r o x a c i n 】 氟罗沙星为氟喹诺酮类广谱抗生素，对革兰阳性菌及明性菌均有较强的抗菌 作用。用于敏感革兰阳性菌及阴性菌所致呼吸道及泌尿道等的感染【2 0 】 氟罗沙星由四氟苯甲酸经酰氯化，酰化，水解，脱羧，酯化，氟乙基化， 环合，水解，哌嗪化制得，反应方程式为【1 6 , 1 9 j ； 0 麟7 氟罗沙星 氟罗沙星由日本杏林制药开发，于1 9 9 2 年在瑞士上市。我国均采用三氟硝 基苯为原料制备氟罗沙星，国内有人已完成了以四氟苯甲酸为原料合成氟罗沙星 的小试，总收率可达4 8 ，为国内工业化生产氟罗沙星提供了另一条途径。 1 2 2 4 用于制备芦氟沙星 r u f i o x a c in 芦氟沙星为第四代氟喹诺酮类抗菌药。对革兰阳性菌、阴性菌均有良好抗菌 活性，特别对大肠杆菌具有显著的抗菌作用。对由大肠杆菌等敏感菌所致的下呼 吸道感染、泌尿道感染，以及前列腺炎【2 l l 等均有很好的疗效。 以四氟苯甲酸为起始原料，反应生成四氟苯甲酰乙酸乙酯，经哌嗪化，再与 n ，n - 二甲基甲酰胺缩二甲醇( d m f a ) 反应。经置换，分子内亲核取代环合生成 喹诺酮环再水解成芦氟沙星，其机构为【2 2 捌： f0 卢氟沙星 芦氟沙星由意大利m e d i o l a n u m 公司开发，于1 9 9 2 年上市。 1 2 2 ，5 司氟沙星 s p a r f i o x a c i n 司氟沙星由日本制药株式会社开发，于1 9 9 3 年首先在日本上市。国内由中 国医学科学院医药生物技术研究所率先研制，1 9 9 8 年在国内批准上市。目前国 6 第一章文献综述 内生产厂家有山西大同天丰制药厂、浙江海e - j 锘 j 药厂、郑州化学制药公司、南京 京华生物工程公司等【2 4 】。 司氟沙星室一种长效性药物，具有生物利用率高，半衰期长及高效广谱和 组织渗透力强的特点，对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、依原体、支原体均具有 抗菌活性，用于大肠杆菌等敏感菌所致下呼吸道感染、泌尿道感染、妇科、耳鼻 喉及皮肤软组织感染等。 司氟沙星由四氟苯甲酸经硝化，酰氯化，缩合，部分水解，缩合，n 一烷基化， 环合，还原，水解，酰化，酯化，哌嗪化，水解制得，其结构为【2 5 ，2 6 1 ： 司氟沙星 1 2 2 ，6 左氟沙星 l e v o f i o x a c i n 】 本品为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性眈右旋体高，对于包括厌氧菌在内的 革兰阳性菌和阴性菌具广谱抗菌作用。用于呼吸道、泌尿道感染、外科及妇科 感染如咽喉炎、支气管炎、扁桃体炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、 中耳炎、烧伤及缨菌性菌痢疾等1 2 ”。 四氟苯甲酸经酰化，酯化，水解，胺化，闭环，n 甲基哌嗪化制得氧氟沙星， 反应方程式为口8 刀】： 第一章文献综述 c 咖婴2 f f c h c o e t ) ， o c h ( c o o e t h c h a c h 2 0 h 厂、 邺一h 尸 左氟沙星由日本第一制药株式会社开发1 9 9 4 年首先在日本上市。 1 3 四氟苯甲酸的主要制备方法 1 3 1 四氟苯法 以1 2 ，3 ，4 四氟苯为原料经过溴化、氰取代、水解得到2 , 3 , 4 ，5 一四氟苯甲酸嗍， 反应方程式如下： f b r l b r = + f f f f f 该路线简单。总收率可以达到6 0 ，但原料价格昂贵，溴化反应不易迸行， 反应中间有剧毒的氰化物参与，因此没有工业化意义。 唧 书 第一章文献综述 1 3 2 八氯萘法 以八氯萘为原料经过氟化、氧化、脱羧得到2 ，3 ，4 ，5 一四氟苯甲酸阱，反 应方程式如下： f 型笪鱼 f 该路线步骤少，但工业上原料不易得到，氟化剂用量大工业上不经济，氧 化反应很难得到单一产品，分离比较困难，反应的收率只有2 0 ，目前仅达到 实验室水平，尚需做进一步研究。 1 3 3 邻苯二腈法 邻苯二腈为原料在碘催化剂的存在下经气相氯化得四氯邻苯二腈，然后经氟 化、水解、脱羧得到2 ，3 , 4 ，5 四氟苯甲酸1 3 l l ，反应方程式如下： m 叫 o 、c n兰婶一叩n n ，f , 叩, c c o 。o 嘲h b u r n = 。冷o h 该路线的优点是反应条件温和，总收率可以达到6 5 ，具有较高的工业化 价值。但中间体3 , 4 ，5 ，6 四氯邻苯二甲腈毒性巨大，反应操作要求高，因此实现 工业化有一定难度。 1 3 4 邻苯二甲酸法 以邻苯二甲酸为原料用氯气进行氯化，然后经过酯化、酰氯化、氟化、水解、 脱羧、再水解得到2 ，3 ，4 ，5 - 四氟苯甲酸，反应方程式如下： 第一章文献综述 禚一三 婴2 - c 1 c l c o o h r o h c 1 - c o o h c l k f c o o r 查坚， f 水解 c o o h f 该路线的优点是原料易得，操作条件要求不高，总收率可以达到5 0 ，有 较高的工业化价值。但氟化剂用量大，工业上不经济，水解生成氟化氢腐蚀设备。 1 3 5 以四氯苯酐为原料的反应路线 掰爵崭一稍坚 该路线的优点是原料易得，总产率可以达到5 0 ，氟代反应相对较易进行， 且无需用相转移催化剂。但第一步氯化反应需蒸馏除去p c i 5 p o c l 3 ，污染严重 水解反应要放出h f ，后处理比较麻烦。 1 3 。5 2 单酯化法 以四氯苯酐为原料，经过单酯化、酰氯化、置换氟化、水解、脱羧、再水解 a 礅 f 玲 玲， 第一章文献综述 得到四氟苯甲酸p 4 m i ，反应方程式如下： c l c l ( c h 3 ) 2 c h o h c i c l c h 3 ) 2x f f f 此路线原料易得， c 码k c l f c h 3 h s o c l 2 c o o c h ( c h 3 h c o f c h 3 h 水解 f 安全，易大工业生产，但收率只有3 8 。 f 1 3 5 3 酰亚胺法 以四氯苯酐为原料经过酰亚胺化、氟化、水解、脱羧反应得到四氟苯甲酸 p 叫弼，反应方程式如下： 水解 f 脱羧 f 该路线的优点是工业上原料易得，操作条件要求不高，收率可以达到4 5 ， 是目前工业上的合成方法。 本课题组曾对该路线进行了研究结果发现：第一步酰亚胺化反应较易进行， 但后处理过程中要耗费大量的乙醇。第二步氟化反应是关键步骤氟化反应中溶剂 处理较困难，而且价格较高。第三步中所用酸的浓度较高( 5 0 ) ，后处理中用 到乙醚，这在工业上比较危险。第四步后处理非常繁琐。以上是前期工作所存在 的阀题，本实验将通过对各步骤的优化，希望能够一一解决上述问题，大大的降 低该路线的成本，真正能够实现工业化生产。 伞， 第一章文献综述 1 4 论文研究内容 本论文的目的是以酰亚胺路线为研究对象，并在上届研究生【9 1 所做工作的基 础上，对各步反应所存在的问题进行改进和优化，希望达到四氟苯甲酸的工业化。 1 。4 ，酰亚胺化工艺改进 起始原料四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在乙酸中反应，制取四氯邻苯二甲酰亚 胺。将四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在溶剂乙酸中混和升温至回流温度，反应3 h ， 收率可达9 5 。前期工作对其进行了优化。在该步骤加入相转移催化莉，取得 了很好的效果，反应时间缩短为0 2 5 h ，收率为9 5 1 。对于该反应，因其在反 应时间还有反应收率上都已十分理想，但也存在一些问题，比如：后处理过程中 耗费大量乙醇用以清洗产品，本实验将把工作重点放在优化物料配比以及对后处 理中大量使用乙醇洗涤产品的状况加以改进，希望减小物料配比( i - 届论文中苯 胺：四氯邻苯二甲酸酐的最佳配比为1 3 ：1 ) ，降低后处理中乙醇的用量或用其 他更便宜的试剂比如水来代替乙醇来降低反应的成本。 1 4 2 氟化工艺改进 以四氯邻苯二甲酰亚胺为原料，在溶剂存在下，以氟化钾为氟化剂，通过常 规合成法和催化合成法合成四氟邻苯二甲酰亚胺。氟化反应是本论文研究的重 点。拟采用氟化钾作为氟化剂进行氟卤置换反应。卤素交换法具有原料容易得到、 反应简单和专一性高的优点，应用日益广泛。将四氯邻苯- - e p 酰亚胺与经喷雾干 燥处理的氟化钾在溶剂环丁飒中混和升温至1 5 0 c ，反应l o b ，得到四氟邻苯二 甲酰亚胺，产率6 l 。上前期工作与文献报道相比有很大改进，以环丁砜做溶 剂，喷雾干燥的氟化钾作为氟化剂，并加入杯芳烃作为相转移催化剂，在反应时 间上缩短为4 h ，在收率上提高到8 3 ，但同时也存在问题，溶剂的价格比较高， 而且反应前精制困难，后处理过程中，加入水之后，产物非常粘稠，难以过滤等。 针对存在的问题本实验将尝试用价格相对较便宜的n ，n 二甲基甲酰胺来代 替环丁砜来做反应中的溶剂，这样将大大降低反应的成本，而且使得降低了反应 前后溶剂的预处理难度，无论从节能还是操作难度上对本反应来说都是很有益 的，在相转移催化剂方面还将尝试运用前期工作没有使用的其它杯芳烃和聚乙二 醇。 第一章文献综述 1 4 3 水解工艺改进 n 一苯基四氟邻苯二甲酰亚胺酸催化下水解生成四氟邻苯二甲酸，将四氟邻 苯二甲酰亚胺溶于5 0 硫酸中升温至1 2 5 ，回流反应4 0 h ，收率可达9 3 。由 此可见，反应的收率比较高，而反应时间则过长。前期工作对此作了重大改进， 在该反应中加入了表面活性荆，使反应时问缩短为4 h ，收率为9 1 。但同时也 存在一定的问题，酸的浓度过高，对设备腐蚀严重，后处理中用到大量的乙醚， 这些都是本实验需要解决的问题，我们将尝试用加入表面活性剂以及延长反应时 间的方法来降低酸的浓度，后处理时将采用丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷等来代 替乙醚，来解决工业大量运用乙醚的危险性。 1 4 4 脱羧工艺的改进 四氟邻苯二甲酸在溶剂三丁胺中发生脱羧反应，生成四氟苯甲酸，将四氟 邻苯二甲酸溶于三正丁基胺中，混和升温至1 3 0 ，反应4 h ，得到最终产物四 氟苯甲酸，产率8 3 。上届论文对其进行了很好的重复，但后处理过程非常繁 琐，本实验将主要针对该反应的后处理，寻求一种简单的后处理方法来代替上届 论文中繁琐的后处理办法，在反应结束后，首先减压回收溶剂三丁胺，然后加入 甲苯回流，冷却，结晶得到产品，这样将大大简化后处理过程。 第二章实验部分 2 1 主要原料及试剂 第二章实验部分 表2 1 主要原料及试剂 t a b 2 1m a i nm a t e r i a l sa n dr e a g e n t s 序号名称 纯度生产厂家 l 2 3 7 8 1 6 四氯邻苯二甲酸酐 工业品 苯胺 无水乙酸 氢氧化钠 十六烷基三甲基溴化胺 盐酸( 3 6 3 8 ) 无水甲醇 丙酮 十二烷基苯磺酸钠 三正丁基胺 无水硫酸铜 丙酮 杯芳烃 n n 二甲基甲酰胺 ( 9 9 5 1 无水乙醇( 9 9 7 ) 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 自制 分析纯 分析纯 湖北仙桃市仙隆化工厂 天津大学科威新材料科技 开发公司 天津大学科威新材料科技 开发公司 天津森昌工贸有限公司森 昌试剂厂 湘中化学试剂开发中心 天律大学科威新材料科技 开发公司 天津大学科威新材料科技 开发公司 天津南开大学分校特种试 剂实验厂 天津南开大学分校特种试 剂实验厂 常州光明生物化学研究所 天津大学科威新材料科技 开发公司 天津市试n - 厂 天津大学科威新材料科技 开发公司 天津大学科威新材料科技 开发公司 ! !墨些塑竖! 矍竺 三些曼堂塾奎窭垡三坌旦 1 4 o l 2 3 4 5 第二章实验部分 2 2 分析仪器及主要原料的处理 2 2 1 分析仪器 1 熔点仪；y a n a c o ，m o d e l ：m p 5 0 0 ，柳本制造所。 2 薄层硅胶板：h s g ，烟台市化学工业研究所。 3 核磁共振仪：v i r a ni n o v a5 0 0 m h z ；化学位移以p p m 表示，偶合常数 以h z 表示，内标t m s 。 4 液相色谱；b i o t e kh p l c - 5 3 5 2 。2 ，2 主要原料的处理 1 四氯苯酐：称取四氯邻苯二甲酸酐5 2 9 及1 0 0 m l 无水乙醚混合搅拌1 0 m i n ，抽 滤，并用5 0 m l x 3 乙醚清洗滤饼，烘干得5 0 6 9 待用。 2 乙酸：在加入沸石或带有搅拌的蒸馏装置中，将工业乙酸常压蒸馏，弃去前馏 第二章实验部分 分后，取1 1 7 1 1 8 馏分，加入无水硫酸铜混合干燥处理l h ，过滤除去硫酸铜后 密闭保存。 3 氟化钾的干燥处理：将氟化钾倒入磁坩锅中置入马沸炉于4 0 0 c 烘烤4 6 h ，除 去其中的水分，干燥后立刻倒入反应器中反应。 4 工业环丁砜的精制：环丁砜熔点2 8 ，i 业环丁砜常温常压下为黄色固体，蒸 馏时需加入粒状n a o h 固体干燥，在真空，油浴温度1 4 0 时即可蒸出馏分，收 集一定量的前馏分至支管口蒸气温度保持稳定，即可得到后馏分。蒸馏后的纯环 丁砜为无色冰状固体。 5 n ，n - 二甲基甲酰胺的精制：加粒状n a o h 固体吸水，减压蒸馏，约7 5 c 可蒸出 馏分，弃去前馏分，收集后馏分，密封保存。 2 3n 一苯基四氯邻苯二甲酰亚胺的合成 2 3 1n 一苯基四氯邻苯二甲酰亚胺的常规合成方法 四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在溶剂乙酸中进行酰亚胺化反应生成n 一苯基四氯 邻苯二甲酰亚胺，反应方程式如下： c i 骨 c c l 糟一n 囝 乙酸 n 旬+ 称取5 0 o g ( o 1 7 5 m o i ) 经预处理的四氯邻苯二甲酸酐，量取3 0 0 m l 经干燥 处理过的乙酸加入装有机械搅拌装置、球型冷凝器、温度计和分水器的四口烧瓶 中，开动搅拌，缓慢加入1 7 1 酞o 1 8 4 m o i ) 苯胺，升温至回流，在回流状态下，激 烈搅拌反应3 h ，停止反应，用冰浴冷却反应装置至晶体析出完全。 后处理方法：将分层后的反应液进行减压抽滤，将滤饼用少量水洗涤，过滤， 烘箱烘干，得产品5 9 0 9 ( 0 1 6 4 m o i ) ，收率为9 6 7 ，m p2 7 4 0 c - - - 2 7 5 0 c ( 文献吲m p 2 7 5 3o c 2 7 5 8 0 c ) 。 第二章实验部分 2 3 2 相转移催化合成方法 称取5 0 0 9 ( o 1 7 5 m 0 1 ) 经预处理的四氯邻苯二甲酸酐，量取3 0 0 m l 经干燥 处理过的乙酸加入装有机械搅拌装置、球型冷凝器、温度计和蒸馏装置的四口烧 瓶中，开动搅拌，缓慢加入1 7 1 9 ( 0 1 8 4 m 0 1 ) 苯胺，升温至回流，在回流状态下， 加入1 。o g 十六烷基三甲基溴化胺( 0 0 0 2 7 5 m 0 1 ) ，激烈搅拌反应o 5 h ，停止反应， 用冰浴冷却反应装置至晶体析出完全。 后处理方法：将分层后的反应液进行减压抽滤，将滤饼用少量水洗涤，过滤， 烘箱烘干，得产品6 2 1 2 9 ( 0 1 7 3 m 0 1 ) ，收率为9 8 2 ，m p2 7 4 0 c - 2 7 6 0 c ( 文献p 7 1m p 2 7 5 3o c 以7 5 8 0 c ) ，液相色谱分析纯度为9 6 6 7 ( 见附录2 ) 。 2 4n - 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的合成 2 4 1 以环丁砜为溶剂的常规合成法 n - 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺与氟化钾在溶剂环丁砜中，进行置换氟化反应生 成n _ 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺。反应方程式如下： 环丁砜 4 - 4 k f 。 称取2 6 o g ( 0 4 4 3 m 0 1 ) 经于燥处理过的氟化钾粉末，加入干燥的三口烧瓶中， 然后量取环丁砜1 6 0 m l ，倒入三口瓶，密封，连接好减压装置，在真空下搅拌蒸 馏，蒸出大约1 0 m l 的环丁砜后，停止蒸馏，继续搅拌下，向反应器中加入2 0 9 ( o 0 5 5 m o dn 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺，继续升温至1 6 0 左右，在此温度下 反应l o h 。冷却后结束反应，得到深棕色n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的环丁砜溶 液及白色无机盐固体。 后处理方法：将反应混合物抽滤，并用5 m lx 2 环丁砜清洗无机盐滤饼至白 色，将滤液倒入在冰浴条件下的5 0 0 m l 水中，不停搅拌，析出大量絮状土黄色沉 淀，抽滤后得到土黄色滤饼，将滤饼取出后烘干。用乙酸重结晶得到浅黄色产品 l o g ( o 0 3 4m 0 1 ) ，收率为6 1 ，m p ：2 0 5 2 0 6 【文献1 3 7 1 值为2 0 5 0 2 0 6 1 】。 第二章实验部分 2 4 2 以n n - - - - 甲基甲酰胺为溶剂的常规合成法 称取2 6 o g ( 0 4 4 3 m 0 1 ) 经干燥处理过的氟化钾粉末，加入干燥的5 0 0 m l 三口 烧瓶中，然后量取n ，n 二甲基甲酰胺1 6 0 r a l ，倒入三口瓶，密封，连接好减压装 置，在真空下搅拌蒸馏。蒸出大约l o m l 的n ，n 二甲基甲酰胺后，停止蒸馏，继 续搅拌下，搅拌向反应器中加入2 0 o g ( 0 0 5 5 m 0 1 ) n 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺， 于1 5 0 c ，反应l o b ，停止反应，后处理方法与上述环丁砜操作相同，得土黄色 固体9 6 9 ( o 0 3 7 m 0 1 ) ，收率为5 8 5 6 ，n a p ：2 0 3 2 0 4 【文献【3 7 】值为2 0 5 o 2 0 6 1 】。 2 4 3 相转移催化氟化反应 2 4 3 ，1 环丁砜作溶剂 称取2 6 o g ( o 4 4 3 m 0 1 ) 经干燥处理过的氟化钾粉末，加入干燥的5 0 0 m l 三 口烧瓶中，然后量取环丁砜1 6 0 m l ，倒入三口瓶，密封，连接好减压装置，在真 空下搅拌蒸馏，蒸出大约l o m l 的环丁砜后，停止蒸馏，继续搅拌下，向反应器 中加入2 0 o g ( 0 0 5 5 m 0 1 ) n 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺，待温度升至1 6 0 c ，加入 1 o g 磺酸基杯【6 】，反应5 h ，停止结束。 后处理方法：待体系温度降到1 0 0 c 后，进行减压蒸馏，接馏出液约1 3 0 m l 时，停止减压蒸馏，待体系温度降至室温，将其倒入约3 0 0 m l 盼用冰冷却过的水 中，析出大量的土黄色沉淀，搅拌，静置，过滤后得到租产品，烘箱烘干后，用 乙酸重结晶得到淡黄色晶体1 1 2 5 9 ( 0 0 3 8m 0 1 ) ，收率6 8 5 ，m p ：2 0 4 2 0 5 c 文 献p7 j 值为2 0 5 0 2 0 6 1 】。 2 4 3 2n ，n 一二甲基甲酰胺作溶剂 具体操作与2 a ，3 ，1 相同，反应温度为1 5 0 c ，反应时间8 h ，相转移催化剂为 聚l - - 醇- - 6 0 0 0 。最终得到黄色晶体1 1 9 6 9 ( 0 0 4 1m 0 1 ) ，收率7 2 8 - r a p ：2 0 5 2 0 6 【文献口7 1 值为2 0 5 0 2 0 6 r c ，液相色谱分析产物纯度为9 7 0 9 ( 见附录3 ) 2 5 四氟邻苯二甲酸的合成 2 5 1 常规合成方法 本反应以n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺为原料与2 5 的硫酸反应，水解生成 四氟邻苯二甲酸。其反应方程式为： 第二章实验部分 n 旬z 。 f + n 固 向1 0 0 m l 三口瓶中依次加入1 0 9 ( 0 0 3 3t 0 0 1 ) n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺， 5 0 硫酸5 0 m l ，激烈搅拌加热回流反应4 0 h ，停止加热，冷却后瓶壁上有白色固 体析出，因为团聚的原故，有少量未反应的呈球状的物料集聚再瓶底。 后处理方法：过滤，把得到的白色固体再洗涤，之后用3 0 m l 3 二絮c 甲烷提 取滤液三次，提取液合并后加入5 9 无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁并将滤液 旋转蒸发回收二氯甲烷，得白色固体，合并两次的白色固体得到产品6 6 2 9 ( o 0 2 8 t 0 0 1 ) ，收率为8 2 0 m p ：1 5 0 1 5 2 文献i j ”值为1 4 9 5 1 5 1 3 】。 2 5 2 表面活性剂参与的水解反应 向1 0 0 m l 三口瓶中加入l o g ( o 0 3 3t 0 0 1 ) n 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺，并将 溶有0 , 0 5 9 十二烷基苯磺酸钠的5 0 m l 2 5 的硫酸加入反应器，搅拌升温至回流， 反应8 h ，停止反应。 后处理方法与常规合成法后处理方法相同。得白色粉末状化合物7 3 2 9 ( 0 0 3 1 t 0 0 1 ) ，收率为9 1 0 ，m p ：1 5 t 1 5 2 cf 文献【明值为1 4 9 5 1 5 1 3 c 1 。 2 6 四氟苯甲酸的合成 四氟邻苯二甲酸在三丁胺中发生脱羧反应，生成四氟苯甲酸，反应方程式如 f f f 吖- r 斗渊c o o h f 三丁胺 f f 将4 0 9 ( o 0 1 7 t 0 0 1 ) 四氟邻苯二甲酸与5 0 r a l 三正丁基胺加入反应器中，升 温至1 3 0 0 c ，反应4 h 。停止反应后，稍冷却，减压回收三正丁基胺后，加入3 0 r a l 甲苯，回流反应o 5 h ，静置，冷却至晶体析出完全，过滤得白色晶体2 8 8 9 n a p8 7 第二章实验部分 8 8 ( 文献【3 7 1 m p8 7 8 8 8 o ) ，收率8 8 6 ，m s ，m z ：1 9 3 3 ( m ，1 4 9 3 ，1 2 9 3 ， 1 f in m r ( c d c l 3 ) 6 ：7 6 7 7 7 2 ，m , l h ，液相色谱分析产物纯度为9 1 6 ( 见附录 4 ，5 6 ) 。 第三章结果与讨论 第三章结果与讨论 3 1 四氟苯甲酸的合成路线 以四氯邻苯二甲酸酐为原料经酰亚胺化，氟化，水解，脱羧反应制备四氟苯 甲酸。反应方程式如下： 水解 f 脱羧 3 2n - 苯基四氯邻苯- - e p 酰亚胺的合成 f n o 四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在溶剂乙酸中进行酰亚胺化反应生成n - 苯基四氯 邻苯二甲酰亚胺，反应方程式如下： 搿一n 日 3 2 。1 酰胺化反应机理 首先是苯胺上带有孤对电子的氮原子对由于氯、氧原子的吸电子作用以及苯 环的离域作用而电子云密度降低的碳正中心进行亲核进攻，接着对另外一个碳正 中心进行亲核进攻，同时脱去分子水，生成产物n - 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺。 具体反应机理示意图如下： + h 2 0 玲， 第三章结果与讨论 ：坚! 旦 i c l ： 叱“固 3 2 2 彰晌酰胺化反应的因素 该反应的影响因素有物料比，溶剂用量，相转移催化剂等。 3 2 2 1 物料比对反应的影响 我们对反应物抖的配比进行了对比实验，结果如表3 1 所示： 表3 - 1 反应物料配比对反应的影响 1 h b3 1t h ei n f l u e n c eo f r e a c t i o nr a t e ( 反应时间o