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硕士论文 新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 摘要 刺激响应性高分子是一类对外界刺激能够产生敏感响应的功能高分子材料，其中具 有交联三维网络结构的水凝胶是最广泛的应用形式之一，在药物控制释放、人工肌肉、 酶的固定，组织及生物医学工程等领域有很好的应用前景。目前研究最多最典型的是聚 n 异丙基丙烯酰胺( p n i p a m ) 温度敏感型凝胶。为了使其更好的应用于更广泛的领域， 改变其低临界溶解温度( 1 0 w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，l c s t ) 与实际应用情况相符 ( 如更接近于人体温度( 3 7 。c ) ) ，响应速率快，响应方式多样化，且安全有效。 论文设计通过加入丙烯酸b 羟乙酯( m e h q ) 与n 异丙基丙烯酰胺( n i p a m ) 共 聚生成温敏凝胶，当两种单体质量比为l ：9 时，共聚凝胶的l c s t 由纯温敏凝胶的3 3 7 提高至3 5 0 8 ，因而可通过调整投料比以获得更符合实际应用的温度响应型凝胶。 以不同分子量聚乙二醇( p e g ) 为致孔剂制备了快速响应性多孔凝胶，当加入的p e g 分子量越大、投料量越多，高分子凝胶的响应速率越快。此外，单体浓度、交联剂浓度 的提高降低了凝胶平衡溶胀比( s r ) ，但能有效地加快凝胶的溶胀退溶胀速率。 利用偶氮基团作为光控基团，合成e a p e a 偶氮单体。考虑到其较强的疏水性，设 计合成了端基含羧基的水溶性偶氮单体c a p a 、c a p e a 。但其取代基固定，响应方式单 一，因此通过引入季铵基团，首次合成了新型水溶性偶氮可聚合单体d m a e - e a p b 4 。 等摩尔比的四种偶氮单体与n i p a m 共聚( 1 ：1 0 0 ) 制备了光诱导的温度敏感型水凝胶， 其l c s t 与p n i p a m 均聚凝胶均有所降低，其中p ( n i p a m d m a e 二e a p b 4 ) 降低4 6 6 ，相对于p ( n i p a m c a p e a ) 降低7 9 2 幅度较小。紫外光辐照后，共聚凝胶l c s t 均有不同程度的升高，p ( n i p a m d 啪一e a p b 4 ) 升高1 9 6 ，较p ( n i p a m c a p a ) 及p ( n i p ：a m c a p e a ) ( 升高约0 6 ) 幅度大。偶氮单体分子中引入强极性的季铵基 团，亲水性大大改善，且具有快速的紫外光响应速度，其端基可调性有利于实现凝胶响 应方式的多样化。 季铵盐型单体d m a e b c 是一类典型的阳离子型杀菌剂。为防止凝胶在应用过程中 被细菌等有害微生物污染，将d m a e b c 引入凝胶网络中，通过对大肠杆菌的抗菌性能 研究，为智能型水凝胶在更多领域的实际应用奠定基础。 关键词：n 异丙基丙烯酰胺；温度敏感；水凝胶；水溶性偶氮单体；抗菌 硕士论文新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 a b s t r a c t h y d r o g e lw i t ht h r e e d i m e n s i o n a ln e ts t r u c t u r ew a s o n eo ft h em o s tw i d e l yp e r f o r m a n c e f o r mo fs t i m u l i r e s p o n s i v ep o l y m e r st h a tc a ne x h i b i ta b r u p tp h y s i c a lo rc h e m i c a lp r o p e r t y c h a n g e si nr e s p o n s et oc h a n g e si ne x t e r n a ls t i m u l i ，a si t sw i d ea p p l i c a t i o np r o s p e c ti nd r u g r e l e a s i n g ，a r t i f i c i a lm u s c l e s ，e n z y m ei m m o b i l i z a t i o n ，t i s s u ea n db i o m e d i c a le n g i n e e r i n ga n d s om a n yf i e l d s p o l y ( n i s o p r o p y la c r y l a m i d e ) ( p n i p a m ) ，a sat y p i c a lt e m p e r a t u r es e n s i t i v e h y d r o g e l ，t ob em a t c hf o ra c t u a la p p l i c a t i o np r e f e r a b l yt or e q u i r et h a tt h eh y d r o g e lh a dat h e c r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ( l c s t ) c l o s et ot h eb o d yt e m p e r a t u r e ( 3 7 。c ) ，q u i c kr e s p o n s e s p e e d ，d i v e r s i f i e dr e s p o n s em o d e a n dn o n t o x i ct oa t m o s p h e r e i nt h i s t h e s i s ，n i s o p r o p y la c r y l a m i d e ( n i p a m ) w a su s e dt oc o p o l y m e r i z e dw i t h 2 - h y d r o x y e t h y la c r y l a t e ，a n db ya d d i n gp o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) a sp o r e - f o r m i n ga g e n tt o p r e p a r et e m p e r a t u r es e n s i t i v et y p eg e lw i t hp o r o u ss t r u c t u r e w h i l et h em a s sr a t i oo fn i p a m a n d2 - h y d r o x y e t h y la c r y l a t ew a s9 ：1 t h el c s tw a si m p r o v e df r o m3 3 7 t 03 5 0 8 t h e l c s to fc o p o l y m e r i z e dh y d r o g e lc o u l db ec o n t r o l l a b l et h r o u g hr e g u l a t i n gt h er e a c t a n tr a t i o a n dt h er e s p o n s er a t ew o u l db ea c c e l e r a t e df r o mt h ei n c r e a s eo fm w a n dd o s a g eo fp e g w h i l ei n c r e a s i n gt h ec o n c e n t r a t i o no fm o n o m e r sa n dc r o s s l i n k i n ga g e n tr e d u c e dt h eb a l a n c e s w e l l i n gr a t i o ( s r ) ，a n di n c r e a s e dt h es w e l l i n g b a c kd y n a m i c se f f e c t i v e l y a c c o r d i n g t oa z of u n c t i o n a l g r o u p a s a l i g h t - o p e r a t e du n i t , a k i n do f a z o b e n z e n e c o n t a i n i n gm o n o m e r , e a p e aw a ss y n t h e s i z e d c a p aa n dc a p e ac o n t a i n i n g c a r b o x y li nt e r m i n a lg r o u pw e r es y n t h e s i z e dt oi m p r o v eh y d r o p h i l i c i t yo fa z om o n o m e r s t h e nan o v e lw a t e r - s o l u b l ea z oi l l o n o m e rd m a e - e a p b 4w a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dd u e t ot h a ts t a t i o n a r ys u b s t i t u e n to fc a p aa n dc a p e al e dt os i m p l e xr e s p o n s em o d e t h e p h o t o i n d u c e dt e m p e r a t u r er e s p o n s eg e l sa r ep r o d u c e db yd i r e c tc o p o l y m e r i z a t i o no fn i p a m w i t ha z o b e n z e n e c o n t a i n i n gm o n o m e r si ne q u a lm o l a rr a t i o ( 1 ：lo o ) t h el c s to fh y d r o g e l r e d u c e do nd i f f e r e n td e g r e e ，w h i l e4 6 6 f o rp 州i p a m d m a e e a p b 4 ) ，3 7 6 f o r p 州i p a m c a p a ) a n d7 9 2 f o rp ( n i p a m c a p e a ) u p o nu vi r r a d i a t i o nt h el c s to f h y d r o g e lc o p o l y m e r i z a t e dw i t hd m a e e a p b 4i n c r e a s e d1 9 6 c o m p a r e dw i t hc a p a c a p e af o ra b o u t0 6 t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a ta z om o n o m e r 埘t hs t r o n g l yp o l a r q u a t e r n a r ya m m o n i u mh a dav a s t l yi m p r o v i n gi ns u r f a c eh y d r o p h i l i c i t y , f a s t e ru l t r a v i o l e t r e s p o n s es p e e da n dc o u l dr e a l i z et h ed i v e r s i t yo fr e s p o n s em o d et or e p l a c i n gt h et y p eo f s u b s t i t u e n tg r o u p d m a e - b ca sat y p i c a lc a t i o n i cf u n g i c i d e ，w a sd i r e c t l yc o p o l y m e r i z a t ew i t hn i p a mt o a b s t r a c t 硕上论文 o b t a i nak i n do ft e m p e r a t u r es e n s i t i v eg e li nc o n s i d e r a t i o no fp r e v e n t i n gm i c r o b ei n f e c t i o n t h ea n t i b a c t e r i a lp r o p e r t yw a sd i s c u s s e df r o ma g a i n s te s c h e r i c h i ac o l i t h ec o n c l u s i o nw a s e x p e c t e dt ob ec o r n e r s t o n e sf o ri t sa p p l i c a t i o ni nm o r ef i e l d s ，e s p e c i a l l yb i o - m e d i c a lf i e l d k e yw o r d s ：n i s o p r o p y la c r y l a m i d e ；t e m p e r a t u r es e n s i t i v e ；h y d r o g e l ；w a t e r - s o l u b l e i v a z o - m o n o m e r ；a n t i b a c t e r i a l 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 崮童整如r 年月加日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：鱼篁整 l 。年6 月力e t 硕士论文新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 1 绪论 1 1 引言 随着国民经济的发展和社会的进步，人们对功能材料的要求越来越多样化、性能化。 功能高分子的研究作为功能材料研究的一个重要分支，融合了高分子科学、生物学和信 息科学等多学科的知识。目前功能高分子及有关新技术的一些前沿领域包括：与生命 科学密切相关的生物医用高分子，应用于信息技术领域的光电信息功能高分子等，对外 界刺激具有响应性的高分子材料在信息和生物医用等领域均有重要的应用背景。 刺激响应性高分子是一类对外界刺激能够产生响应的功能高分子材料，由于刺激响 应性是生物的基本功能之一，因此也常称为智能高分子材料【2 】。通过分子设计和有机合 成的方法使聚合物具有生物所赋予的高级功能：自我修复与自增值能力、认识与鉴别能 力、刺激响应与环境应变能力等。因此，刺激响应性高分子材料在药物控释体系、酶的 固定、人造肌肉、分离萃取等领域存在广阔的应用前景，尤其是智能高分子水凝胶，已 广泛应用于生物医学等领域。 智能高分子水凝胶是智能高分子材料的一个重要分支。水凝胶是一种亲水但不溶于 水，具有交联三维网络结构的高分子聚合物，具有一定条件下的溶胀退溶胀行为及输送 和渗透性、能量转换、吸附分离、生物相容性等功能。根据水凝胶对外界刺激的应答情 况，水凝胶可分为传统凝胶和环境敏感型凝胶。传统的水凝胶对环境的变化不特别敏感； 而环境敏感的水凝胶，又称智能水凝胶，在相当广的程度上对环境所引起的刺激有不同 程度的应答，具有外场响应特性，其形貌与性能可随外界环境如温度p j 、p h 值【4 j 、光照 【5 1 、电磁场【6 1 或化学物质 7 1 等条件的变化而变化，如表1 1 。 表1 1 环境变化及水凝胶的应答 环境变化 水凝胶的应答 p h 的变化 化学或生物化学变化 温度变化收缩或溶胀( 促进或阻碍反应或识别过程) 化学或生化试剂变化相分离( 沉淀) 溶剂及盐的变化形状变化( 收缩或溶胀) 电场的变化表面( 变湿) 辐射变化渗透性( 增加或减少) 机械强度变化机械性能( 变硬或变软) ；光学性能( 透明或不 透明) ；电性能( 产生信号：发生电化学反应) l 绪论 硕上论文 因其独特的吸水、保水及仿生特性，水凝胶己被广泛应用于工业、农业、医药和生 物工程材料等领域【8 - 1 2 1 ，其应用前景十分广洲1 3 1 6 1 。因此，设计并合成具有新颖刺激响 应功能性的高分子材料，改进已有刺激响应性高分子材料的性能等是有关方面的研究前 沿，具有重要的理论意义和实用价值。 1 2 高分子水凝胶聚合方法 高分子交联结构大致可以分为由共价键形成的和由分子间结合作用形成的两大类， 由前者形成的凝胶成为化学凝胶，后者称作物理凝胶。化学凝胶的高分子链段间以共价 键交联，使高分子具有一定的溶胀能力。通常制备的高分子凝胶属于化学凝胶。通过热、 引发剂、光、射线等的能量可形成由共价键构成的交联结构可分为两种方式：种是在 聚合时同时形成交联；另一种是先生成线型高分子，然后通过高分子反应而使它们交联。 前者聚合反应简便，能适合各种类型的单体，既可通过有双烯烃参与的烯类单体的链锁 加聚反应制得，又可通过多官能团化合物的缩聚反应或者加成缩合等聚合方法生成。后 者则能在保持线型高分子的高级结构和取向的情况下进行交联，即可使凝胶成纤维、膜 等任何形状。物理凝胶的交联主要通过分子间作用力，如范德华力、氢键等方式形成， 多糖类、蛋白质等天然高分子凝胶大多属于这一类。 化学凝胶制备方法多种多样，主要通过聚合同时交联的方法制备，如自由基聚合方 法，如热聚合、引发剂引发聚合、光聚合、辐照聚合、等离子体引发聚合和电解聚合【1 7 】。 表1 2 各种引发自由基聚合制各凝胶的方法之特征 2 硕士论文 新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 由表1 2 可以看出，在聚合同时交联的方法中，多数是乙烯基单体与二乙烯化合物 的自由基共聚反应，热、催化剂、光、放射线、等离子体、电场等虽只不过起了引发自 由基聚合的作用，但这些外部能量与单体或溶剂发生特异的作用，其结果强烈地反映到 交联的形式和所得凝胶的性质上。 对比以上方法，催化聚合、光聚合及辐照聚合均能获得均匀的凝胶，但催化聚合较 其他两种聚合方法操作简单，操作条件易于实现，等离子体引发聚合虽能获得均匀、高 吸水性凝胶，但其只限于特殊的乙烯基化合物。 乙烯基单体和二乙烯基化合物( 交联剂) 的溶液自由基共聚合法是制备凝胶最常用 的由引发剂引发聚合的方法。常用的乙烯基单体有丙烯酸或甲基丙烯酸及它们的酯类、 丙烯酰胺、苯乙烯、醋酸乙烯等。常用的交联剂有亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙 烯酸酯、二乙烯基苯等。交联过程的基本反应遵从自由基共聚理论，现设乙烯基单体为 m ，双丙烯化合物为b b ，反应可写成： ， k m m m + m 斗m 一+ b - b 鱼一宁。 b b + 一b bb 圣里b 枷+ 一：竺2 - b i i b b b + m 选m b + m _ = j 卜m i r 式中，r l = k m m k m b ，r 2 = k b b k b m 。m 和b 分别代表增长链末端为单体和 交联剂的自由基；n 与r 2 分别为单体和交联剂的竟聚率。当r l - - - r 2 = l 时，交联是完全任 意的发生，可得理想的均匀的凝胶。但是，由于交联剂的两个乙烯基，其中一个参与反 应，剩下的另一个的反应活性因环境变化而不同于前一个。从而使得探明满足这种条件 的单体与交联剂的组合变得十分困难，选择的单体和交联剂的化学结构和反应活性必须 相似。为了获得比较均匀的凝胶，选择适宜的单体浓度、聚合温度、合适的溶剂，使聚 合过程中不出现浑浊或者沉淀也极为重要【l7 1 。 自由基聚合可以通过加热直接进行引发聚合，但大多数情况下是使用引发剂引发聚 合反应。对于乙烯基和二乙烯基单体化合物的共聚，常用的引发剂有偶氮二异丁腈、过 氧化苯甲酰、过硫酸盐等引发剂。由于氧会捕捉自由基，妨碍聚合反应的发生。因此反 应体系需通惰性气体，如n 2 以置换去体系中的氧。为能够在较低温度下进行共聚反应 而使用氧化还原引发剂，如过氧化苯甲酰n 二甲基苯胺、过氧化氢亚铁盐等。 在水凝胶的制备中，还可加入多种单体在交联剂存在下进行交联聚合反应。根据不 同的应用目的可以使用不同种类的单体以使水凝胶具有特殊的物理和化学性质。 l 绪论 硕士论文 1 3 高分子智能响应型凝胶 1 3 1 温度敏感型凝胶 温敏性高分子是研究最多，也是最重要的一类敏感性高分子。这类水凝胶结构中具 有一定比例的亲水性和疏水性基团，温度的变化可以影响这些基团的疏水作用和大分子 链之间的氢键作用，从而改变水凝胶的网络结构，产生体积相变( 如图1 1 ) 。该凝胶 透明而富有弹性，在水中高度溶胀。随着温度升高凝胶继续溶胀，在某一温度时，温度 的微量上升会引起凝胶的迅速收缩，发生体积突变。这一点温度被称为低临界相变温度 l c s t ( 1 0 wc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ) 。温敏水凝胶有高温收缩和低温收缩两种类型。 hh 柚u _ 岍h - b m 螺 t , k u 岫 c o o k s 0 图1 1 聚n 异丙基丙烯酰胺温度敏感特性原理 t a n a k a 等0 8 , 1 9 于1 9 7 8 年首先观察到某些凝胶随温度的升高而发生非连续体积相变， 1 9 8 4 年首先报道了具有非连续体积相变聚- n 异丙基丙烯酰胺( p i n p a m ) 的低临界溶解 温度l c s t 约3 3 2 。p n i p a m 具有良好的双亲性，且其相变温度在人的生理温度附近 且略高于环境温度，且通过加入多种类单体控制其l c s t ，兼有易于控制、易于改性等 优良特性，成为目前研究最热的一类热缩性温敏凝胶。 1 3 1 1 温敏凝胶响应机理 在温敏凝胶中同时存在两种相反的趋势：一种是凝胶中存在的渗透压使溶剂渗入到 凝胶三维网络中，从而使高分子链段得到伸展，呈溶胀状态；另一种是类似弹簧状态的 回复力，使凝胶网络链段收缩，呈退溶胀状态。当这两种作用相互制约达平衡时，凝胶 达到溶胀平衡。这表明，p n i p a m 凝胶的温敏性与其溶剂的性质密切相关。溶剂分子对 高分子网络结构的亲和力越好，越有利于溶胀。 一种是凝胶网络中的渗透压使溶剂分子渗入到高分子网络中，从而使网络节点间的 链段伸展：另一种是高分子链的回复性，类似于弹簧拉长倾向于被拉回的性质，使网络 节点间的链段收缩。当两种相反作用互相制约达到平衡时，溶胀也达到平衡。这表明温 敏凝胶溶胀性能与构成它的网络结构及其所包含溶剂的性质密切相关，溶剂对高分子网 络结构亲和力越好，越易于溶胀。另外，交联度也决定着其溶胀度，交联度越高，平衡 4 硕士论文新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 溶胀度越小。 t a n a k a 等【2 0 】经研究认为，范德华力、疏水作用、静电作用力和氢键的合力决定着凝 胶是吸水还是斥水。在大的溶质分子间近距离的相互作用力为色散力( 范德华力之一) ， 它在非极性有机溶剂体系中起重要作用。疏水作用存在于大分子链的疏水集团之间。静 电相互作用力源于大分子链上电荷基团的正负离子相互吸引。含o 、n 等负电性大的原 子的凝胶大分子容易形成氢键，它在凝胶相转变中作用很大。当氢键形成时，大分子以 特定方式排列而收缩，温度升高时氢键容易破坏，因此凝胶往往在较高温度下退胀。例 如，弱酸性的丙烯酸与丙烯酰胺共聚的水凝胶，其溶胀率在碱性条件下大于在酸性条件。 因为碱性条件下，部分丙烯酸电离成c o o 一负离子，羧酸根离子相互排斥而使凝胶溶胀。 由于这四种力的大小随温度发生变化，因此在一定温度下凝胶中溶胀的水会排出，体积 收缩发生相转变。将离子化对这些作用力的影响考虑在内 2 1 l ：混合溶剂中由范德华力 引起的疏水性水凝胶的相转变。如丙酮一水混合溶剂中的丙烯酰胺水凝胶的相转变。为 降低溶剂的介电常数，一般使用非极性溶剂。由疏水作用引起的疏水性凝胶的体积相 转变。如水溶液中的n 异丙基丙烯酰胺水凝胶的相转变。p r i 值敏感的水凝胶中其主 要作用的离子间相互吸引作用力。离子化作用加大了不连续相转变的程度。氢键引起 的相转变。如丙烯酸丙烯酰胺互穿网络水凝胶在纯水中发生的相转变。离子间的排斥 力决定了转变温度和体积的变化值。 t 飙a k a 【2 l 】等通过测定聚合物链的持续长度b 和有效半径a 之比( 即代表聚合物链刚 性的度量) 与敏感性之间的关系，提出了半经验参数s 作为有无敏感性的判断依据： s = ( b a ) 4 ( 2 f + 1 ) 式中f 代表单位有效链上可离子化集团数，当s 2 9 0 时，水凝胶会发生敏感性相转 变，反之不会。 理想渗透压下的f l o r y h u g g i n s 理论指出，在相变点，聚合物与溶剂间的相互作用 参数增大，致使p n i p a r n 发生非连续的体积收缩【2 2 】。在低温时，p n i p a m 与水之间的相 互作用主要是水分子间氢键与酰胺基团的作用。氢键与范德华力相互作用，使大分子链 周围的水分子形成一种由氢键连接的、有序化程度较高的溶剂化壳层。当温度升高到一 定程度后，大分子链间疏水作用加强形成疏水层，氢键断裂，溶剂化壳层被破坏导致水 分子的排出，宏观表现为体积相转变，凝胶产生温敏特性。 f l o r y h u g g i n s 理论能够比较全面的描述敏感性凝胶的溶胀行为，现在很多溶胀模型 都是基于此理论建立起来的。但该理论未考虑电解质中的重要的静电相互作用，即溶剂 分子之间与高分予链段之间、高分子链段之间的相互作用，也没有考虑凝胶溶胀前后所 处环境的微小变化而引起高分子构像熵的误差。对敏感性水凝胶的动力学研究较成功的 是t a n a k a f i l l m o r e 模型。它对于凝胶在相转变温度( l c s t ) 以下符合得很好，但是， 它在描述l c s t 以上的行为时却不成功。 5 1 绪论 硕上论文 吴奇1 2 副系统地研究了单根p n i p a m 线性长链在无规线团和卷曲两个状态之间的转 变、球型微凝胶的体积相变，证明一根均聚物长链可以卷曲成一个稳定的卷曲单链球， 且无规线团到卷曲球两个状态之间存在两个热力学稳定状态，提出了与疏水作用不同的 新的溶胀收缩机理。对比大块凝胶的非连续体积变化，微凝胶的塌缩虽然很快但却是连 续的。从l c s t 上看，p n i p a m 微凝胶高于水中线性p n i p a m 长链，且相转变没有线性 链陡峭，他们认为微凝胶网络中存在亚网络结构，每一亚网络具有不同的交联点。当温 度发生变化时，由长链组成的亚网络首先经历相转变，不同链长度组成的亚网络分别在 不同温度下经历相转变，因此微凝胶的相转变温度的宽分布使其发生连续性相变。 1 3 1 2 温敏凝胶的应用及研究进展 温敏凝胶由于性能独特，在药物缓释、分离萃取、酶的固定等领域有着广泛的应用。 ( 1 ) 药物缓释 相互交联的高分子材料具有一定的网络空间结构。温度低于温敏凝胶l c s t 时，聚 合物分子链成伸展状态，水分子分散于网络结构中，形成凝胶溶胀状态；当温度升高至 l c s t 以上时，高分子链段之间的作用增强，网络结构收缩，水分子被挤出，表现为凝 胶退溶胀。温敏凝胶的这种随温度变化的独特性质，使温敏水凝胶具有开关的药物控 释性能【2 弛6 1 。 利用温敏水凝胶药物控释，可以弥补传统给药方式( 如片剂、针剂、胶囊等) 给药后 血药浓度波动大的不足，减轻患者的痛剖2 7 】；还可实现对病灶部位的温度、化学环境等 异常变动的自动感知，自动释放所需量的药物，待身体正常时，药物控释系统恢复原来 状态，重新抑制释放。高温收缩型温敏凝胶对药物的控释作用属于“药物扩散”机理，当 温度低于l c s t 时，凝胶膨胀，药物以慢速自由扩散方式释放；当温度高于l c s t 时，药 物随凝胶的脱水而快速释放【2 8 】。低温收缩型凝胶释放方式与上述方式相反：温度低于 l c s t 时，疏水性药物以慢速自由扩散方式释放，温度高于l c s t 时，疏水性药物由于与 疏水性的p n i p a m 分子链的亲合性好而终止扩制2 9 1 。 ( 2 ) 酶的固定 酶的固定化技术的发展为酶制剂的应用创造了有利条件。固定化酶的最大的优点是 在保证酶的一定的活力的前提下，反应产物易于分离，酶的稳定性增强且能重复利用。 使用p n i p a m 固定酶，能够制备出对温度敏感的溶解非溶解固定化酶。 l i u f 等【3 0 1 用p n i p a m 固定了嗜热菌蛋白酶，测定了固定化酶与自由酶的活力，发现 温度高于l c s t 时p n i p a m 在底物溶液中沉淀，通过离心作用使固定化酶与底物和产物分 离，整个过程中酶的活力基本不损失。这种使用温度敏感型水凝胶固定酶的方法可以避 免对酶活的伤害，并且还提高了酶的稳定性。刘峰、卓仁禧等【3 i 】以木瓜酶为模型蛋白质， 并将其吸附在聚州异丙基丙烯酰胺c o 丙烯酸) 凝胶上，不同条件下比较了木瓜酶的生 物活性。结果显示，在3 7 。c 和p h = 7 4 条件下，在较短的时间内吸附在凝胶中的大部分木 6 硕士论文新型p n i p a ：m 温度敏感性共聚水凝胶研究 瓜酶可释放出来。 ( 3 ) 分离萃取 温度敏感型凝胶的独特性质是凝胶可以吸收小分子物质，使高分子溶液得到浓缩， 达到分离提纯的目的。温敏型水凝胶具有可逆相转变性，可以重复使用及再生，经济性 强。用温敏水凝胶分离不同分子量的化合物，被分离物的分子量越大分离效果越好。 金曼蓉等1 3 2 以p n i p a m 凝胶相变特征为基础，对牛血清蛋白和兰葡萄糖溶液的浓缩 实验表明，凝胶萃取对于浓缩和制备贵重生化制品非常有利。凝胶萃取对浓度低的贵重 蛋白质和高级生物药物的小批量制备和生化检测十分有效而方便，尤其有利于保持被处 理药物的生物活性。 天然高分子衍生的温敏水凝胶具有生物相容性、基于细胞控制的降解性和固有的细 胞相互作用的优点。但是容易变异，通常表现出有限的机械性能。 合成的温敏水凝胶多为聚n 异丙基丙烯酸胺及其衍生物类。该类水凝胶对温度的变 化极度敏感，随着温度的改变，其体积相变的响应时间很短，有很高的应用价值。但其 最大的缺点是不能被生物体降解，低分子量的高聚物可通过生物体的新陈代谢排出体外 1 33 。因此，在更为广泛的应用于临床之前，还必须对此类水凝胶的毒性以及生物相容性 作更深入的研究。 目前改善温敏水凝胶的降解性能的主要方法，是运用可降解的单体与具有温敏性的 单体共聚。如在p n i p a a m 链段中接上p l a 链段，可获得可生物降解的温敏性水凝胶：在 温敏性水凝胶表面接枝上天然水凝胶，以改善水凝胶的降解性以及生物相容性；在 p n i p a a r n 水凝胶表面接枝壳聚糖，可以改善温敏水凝胶的降解性、生物相容性，同时 可增! j i p n i p a a m 水凝胶的力学强度和温度响应速度。 综上所述，发展可生物降解，生物相容性好且温度响应速度快的温敏性水凝胶将是 温敏性水凝胶研究的趋势。 1 3 2 光敏感型凝胶 光响应高分子凝胶作为智能高分子凝胶中的一类，也是近年来光感应高分子材料中 的又一新兴分支，在光作用下能迅速对发生的化学或物理变化做出响应。通常光响应高 分子凝胶是由于光辐射( 光刺激) 而发生体积相转变。如紫外光辐射时，凝胶网络中的 光敏感基团发生异构化、光解离，因基团构象和偶极距的变化可使凝胶发生溶胀变化【3 4 1 。 1 3 2 1 光响应高分子凝胶的响应机理 光响应高分子凝胶的最大特点是响应过程具有可逆性，离开光的作用凝胶会恢复到 原来的状态。有关光响应高分子凝胶的响应机理，目前正处于研究阶段，已经较为完善 的理论体系有以下两种【3 5 】。 ( 1 ) 将感光性化合物添加入高分子凝胶中 7 1 绪论 硕上论文 凝胶材料中含有感光性物质吸收特定波长的紫外光后，光能转变为热能导致材料温 度、电场等环境因素发生改变，进而对某一环境因素做出响应性。常用的感光性化合物 有重铬酸盐、叶绿酸、芳香族叠氮化合物与重氮化合物、芳香族硝基化合物和有机卤素 化合物等。但由于光响应凝胶中感光性物质与高分子凝胶以混合物形式存在，体系不稳 定，光响应性能会随感光物质的流失而减弱或丧失。 ( 2 ) 在高分子凝胶骨架引入感光基团 凝胶分子链上含有感光基团，吸收特定波长的紫外光之后，致使电子越迁而成为激 发态。处于激发态的分子通过分子内或分子间的能量转移发生异构化作用，引起分子构 型的变化，使得材料内部发生物理或化学性质的改变，进而产生响应。其中，偶氮苯及 其衍生物就是一类典型的光致异构分子。 相对于温敏、p h 敏感性凝胶来说，光响应高分子凝胶的研究还不深入，其响应机 理有待于进一步研究。光响应高分子凝胶目前主要应用于调光材料和光控器件【3 6 1 。由于 光源安全、清洁、易于使用及控制，响应速率快，与其他环境响应性高分子凝胶相比， 光响应凝胶无论是在工业领域还是在生物医学领域都将具有广阔的应用前景。近年来， 世界各国对光响应凝胶研究的日益重视，对其研究工作正在进一步加强，应用范围逐渐 拓宽。 1 - 3 2 2 偶氮苯化合物的光响应性 顺反异构化反应是芳香族偶氮化合物最重要的性质之一。芳香族偶氮化合物反式构 型的能级一般低于顺式构型。在反式构型兀- 7 【木吸收波长对应的光照射下，偶氮基团会从 平面的反式构型转变为非平面的顺式构型；同样，顺式构型在其对应吸收波长的光照射 下或热的作用下也会回复到反式构型。 6l _ 。 _ ) j 上 图1 2 偶氮化合物的顺反异构化 r r 表1 3 反式和顺式偶氮苯异构体的性质 ：a 一 l i 5 i l ，l ，li，一 一 硕士论文 新型p n i p a m 温度敏感性共聚水凝胶研究 在偶氮苯类化合物顺反异构反应中，由于顺式和反式结构的偶极矩不同( 表1 3 ) ， 偶氮苯基团的极性会发生改变。将偶氮生色团引入聚合物体系，上述的分子几何形状和 极性的变化能诱导聚合物结构和性能发生改变，具有光响应性。 1 3 2 3 偶氮苯类高分子水凝胶及复合凝胶的应用及研究进展 ( 1 ) 单一偶氮苯类高分子水凝胶 s h a n t h a 等1 3 s j 合成了含有偶氮苯基的甲基丙烯酸酯单体，与甲基丙烯酸一p 羟乙酯共 聚制备高分子水凝胶，用作高定位性的结肠靶向给药药物载体。但其原理是偶氮聚合物 中的偶氮键可被结肠菌丛产生的偶氮还原酶催化还原，从而实现定位释放。殷以华等【3 9 1 人合成了不同链长的甲基丙烯酸胺、甲基丙烯酰酯及丙烯酸与4 ，4 双( 甲基丙烯酰胺基) 偶氮苯交联共聚的功能凝胶。主要研究了这类凝胶在p h - 2 2 和p h = 7 4 的缓冲溶液的平 衡溶胀特性及其偶氮交联基团在体内的降解行为，并讨论了其降解机制。 ( 2 ) p h 光敏感性高分子水凝胶 陈莉等1 4 0 1 利用对氨基偶氮苯和丙烯酰氯合成了侧链上含有偶氮苯基的单体，并用此 单体与丙烯酸共聚制备了一种新型的p h 和光响应性高分子共聚凝胶。结果表明，共聚 高分子显示出良好的p h 和光响应性，在紫外光照射后凝胶体积明显减小，发生收缩。 且响应性随共聚比例不同而改变，偶氮单体比例增加，凝胶收缩加快。这种光响应性与 共聚高分子结构中的偶氮苯发生顺反异构有关。 ( 3 ) 温度光敏感型高分子水凝胶 刘晓华等1 4 l j 合成了偶氮单体2 - 4 ( 4 乙氧基苯基偶氮) 苯氧基】乙基丙烯酸酯 ( e a p e a ) ，与n 异丙基丙烯酰胺共聚得到具有光响应性的温度敏感聚合物，相转变温 度l c s t 可用光调控。该化合物聚合后得到的聚电解质水溶液随着p h 值的变化，在紫 外可见光图谱上的吸收强度和峰位置都发生显著的变化，表现出p h 值敏感性。该聚电 解质同时具有良好的光响应性和自组装性，拓宽了含偶氮基团聚合物的应用范围，但此 聚合物没有应用于水凝胶领域。 i r i e 3 7 等首次制备含无色三苯基甲烷氰基的聚n 异丙基丙烯酰胺凝胶，利用紫外光 辐照能够有效地调节p n i p a m 的相转变温度。在无紫外线辐照时，3 0 产生连续的体积 变化；紫外光辐照时，无色氰基产生光离解，凝胶产生不连续体积转变。如果将温度固 定于3 2 ，凝胶在紫外线辐照与去除辐照时可具有不连续的溶胀收缩开关功能。这是 光敏基团和热敏基团的复合效应。 上述研究都是首先合成含有偶氮苯基的可聚合单体，然后进行自由基共聚反应制备 凝胶。然而一般来说，但有偶氮基团的单体自由基聚合反应的诱导期长，制备的凝胶强 度不高，但性能较好。因此，必须使用比一般自由基聚合更多的引发剂，并在n 2 的保 护下得到所需的聚合物。 通过链转移共聚合，d e s p o n d s 掣4 2 j 合成了n i p a m 和丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的共聚 9 1 绪论硕上论文 物，然后再在丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的侧基上键合生色团3 氨基丙氧基偶氮苯。当侧链 偶氮基以稳定的反式结构存在时，产物具有的临界溶解温度为1 6 c ，用3 3 0 n m 紫外光照 射时，偶氮基转变成更亲水的顺式结构，其临界溶解温度升至1 8 。c ，再用波长大于4 4 0 n m 可见光照射时该基团又恢复反式结构。但此方法的合成路线相对复杂。 由于可采用的可聚合光响应性单体种类较少，现有光响应水凝胶的响应方式、响应 速率及紫外光辐照波长等都较为单一，另外形成凝胶必须要求其具有良好的亲水性，而 一般偶氮单体的疏水性较强，制备得到的凝胶存在一定的缺陷。 1 4 快速响应型高分子水凝胶 1 4 1 多孔高分子水凝胶的必要性 水凝胶的性能主要由溶胀率、溶胀速率和机械强度等参数来表征。传统方法合成的 凝胶其溶胀动力学相当缓慢，受材料选择和生产工艺的影响，水凝胶的溶胀退溶胀时 间长的可达数日。敏感性水凝胶的响应速率是评价其性能的重要参数，因此，在实际应 用中快速响应速率的凝胶更能得到人们的青睐。 t 觚a k a 【4 3 】等的研究工作表明，水凝胶膨胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线 形尺寸的平方成正比，即 to c r 2 d 其中c 为水凝胶膨胀和收缩的特征响应时间，r 为水凝胶的线形尺寸，d 为水凝胶 的协同扩散系数。对传统水凝胶而言，d 值一般为1 0 1 0 石c m 2 s t 删。从该经验公式中看 出，人们一般通过减小凝胶的尺寸r 来提高凝胶响应时间t ，但这将限制水凝胶在药物 控制、传输、组织工程等生物医学领域的应用。例如，厚度为2 m m 的p n i p a 在外界温 度变化时，达到溶胀退溶胀平衡的时间通常要超过一天的时间。因此，提高敏感性凝胶 的响应速率对凝胶的实际应用意义重大。 有关提高水凝胶响应速率的方法已有一些文献报道1 4 5 。”】。学者们多通过辐射聚合技 术【4 5 】、生孔剂法【4 6 】、微观相分离技术4 7 1 及接枝共聚刚的方法制备具有较快响应速率的 高分子凝胶。其中辐射聚合技术制得的凝胶响应速率受辐照时间及辐照强度影响较大； 接枝共聚方法制得的凝胶膨胀速率较慢但收缩速率极快；而致孔剂法制得的具有多孔结 构的凝胶响应速率快，且不受外界条件影响。 因此，为摆脱凝胶尺寸对水凝胶的溶胀退溶胀速率的限制，扩展其在需要快速响 应速率领域，特别是作为环境敏感性水凝胶方面的使用，在水凝胶中引入多孔结构是一 种行之有效的方法。 l o 硕士论文新型p n i 脚n 温度敏感性共聚水凝胶研究 1 4 2 多孔高分子水凝胶的制备 多孔水凝胶的制备途径有多种，按照其成孔机理可分为相分离法、发泡剂法、模板 法、冷冻干燥法和生孔剂法掣5 2 j 。 1 4 2 1 相分离法 相分离法是通过各种手段使反应溶液或聚合物水溶液产生不同的聚集相，形成聚合 物富集相和聚合物贫相而发生相分离，除去溶剂相后在聚合物基体内留下孔洞。根据相 分离的起因不同，可以分为溶液聚合相分离法和热致相分离法等。 ( 1 ) 溶液聚合相分离法 该方法是利用某些聚合物在聚合溶剂中的不溶解而产生聚合物相和溶剂相的分离， 其原理是：在溶液聚合过程中，生成的聚合物因物理交联或化学交联不能溶解而与溶剂 相分离。当转化率较高时，生成的聚合物连续基体相包含溶剂分散相的结构，干燥时， 溶剂挥发脱除，在聚合物基体内留下多孔结构。若聚合物交联密度过高，在聚合初期便 能发生相分离，单个聚合物微球间连接不紧密，溶剂则填充在球隙间，较难形成孔结构。 因此，需通过控制聚合条件如单体及溶剂类型、单体溶剂比、交联剂引发剂用量等才 能获得具有预期微观形貌的水凝胶。但这种方法随着制备的凝胶孔隙率增大，凝胶的弹 性模量减小，机械性能下降，限制了产品的应用1 5 引。 ( 2 ) 改性热致相分离法 利用聚合物与某些稀释剂在高温( 临界共溶温度以上) 时形成均相溶液，低温时发 生固一液液一液相分离的特点，将聚合物在较高温度下溶解在适当的溶剂中形成均相溶 液后冷却使溶液产生相分离，形成富聚合物和富溶剂的双连续相，再将溶剂脱除得到开 孔的聚合物多孔材料。这种方法可用于制备组织工程微孔薄膜或多孔支架【5 4 1 ，但却不适 合制备具有低温临界溶解温