（应用化学专业论文）抗抑郁药奈法唑酮中间体及麦草畏的合成.pdf

浙江人学硕士研究生毕业论文 翻1 1 筮1 - - 2 ， 幽1 3 幽1 4 酗1 5 鲻l 一6 燃l - - 7 。 幽1 8 幽l 9 陶1 一l o 鹫1 1 1 ， 燃1 1 2 。 幽l 一1 3 幽1 一1 4 胬l 一15 斟l 1 6 ， 幽1 1 7 幽1 1 8 幽l 一1 9 强2 1 幽2 - - 2 一 幽2 3 幽2 4 酗2 5 翻2 6 ， 幽2 7 图目录 3 誊主主至主= 浙江大学硕士研究生毕业论文 鹭2 8 剀2 9 幽2 一l o 型2 一1 1 幽2 1 2 d ，4 9 5 0 5 1 。5 5 5 8 浙江大学疆士研究生毕她论文 农l 一1 袭l 一2 袭1 3 袭1 4 袭1 5 袭l 一6 袭2 一l 袭2 2 爱2 3 袭2 4 寝2 5 袭2 6 袭2 7 表目录 5 2 8 2 9 3 0 3 1 鹑 3 4 5 3 5 3 5 4 5 6 5 7 ，5 7 5 9 塑坚盔堂堡塑塞尘生些造苎 摘要 新型抗抑郁药具有特异性更强、不良反应较小、作用起效更快等特性。近年 来对于新型抗抑郁药的合成研究有了较快的进展，本文介绍的奈法唑酮 ( n e f a z o d o n e ) 就是其中之一。 麦单畏( d i c a m b a ) 属安息香酸系的除草剂，具有内吸传导作用，对于一年 ，l 和多年，l 阔叶杂草有显著的防除效果。本文同时对麦草畏的合成作了一些研 究。 论文主要分两部分：第一部分主要介绍了奈法唑酮中间体的合成，包括两章 内容。第章综述了抗抑郁药奈法唑酮中间体4 一( 2 - 苯氧乙基) 一5 一乙基一1 ，2 ，4 一 三哗啉一3 一酮合成的研究进展；第二章研究了奈法唑酮中间体4 一( 2 - 苯氧乙基) 一5 一乙基一l ，2 ，4 - 三唑啉一3 一酮的合成。第二部分介绍了安息香酸系除草剂麦草畏 的合成，也分两章( 第三第四章) 内容。第三章综述了麦草畏合成的研究进展；第 四章研究了麦草畏的合成。 论文第一章介绍了奈法唑酮的临床疗效及其合成研究进展，介绍并讨论了奈 法哗酮的重要中间体4 一( 2 一苯氧乙基) 一5 - 乙基一1 ，2 ，4 一三哗啉一3 一酮的多种制各 方法。奈法哗酮由于在克服睡眠障碍和失眠、改善睡眠结构、镇痛、镇静等方面 的良好抗精神抑郁效果而引起人们的广泛关注，在其化学合成方面的研究也出现 了不少合成路径。本章参考了近年来奈法唑酮的不同合成路线，经过比较鉴别， 选择其中条我们认为简单易行的路线进行了研究。并着重研究了4 一( 2 - 苯氧 乙基) 一5 - 乙基一1 ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮的合成进展。 论文第二章阐述在参考已有合成路线制备目标分子的时候，通过平行实验改 变反应条件，如溶剂、催化剂、反应温度、投料比、反应底物等，提高了收率， 改进了工艺，为改进奈法唑酮的全合成提供了基础。 沦文第三章介绍了麦草畏的除草功效及其合成的研究进展，并讨论了其重要 中间体的制备方法。麦革畏主要用于小麦等禾本科作物防除一年或多年生润叶杂 草，具有较强的选择性：用量少，成本较低。随着绿磺隆和甲磺隆制剂的禁用和 限用，麦草艮的需求量将越来越大，市场前景看好。在其化学合成方面有许多的 合成路线，我们在参考了这些路线后，选择了合适的路线进行了研究，同时研究 了麦草畏中问体的多种合成路线。 论文第四章分三小节具体阐述了麦草畏的合成，对其各个中间体的合成，通 过平行实验改变反应条件，提高了收率。优化了工艺，完成了麦草畏的全合成， 得到了较满意的收率，有一定的工业化前景。 综所述，本论文主要针对奈法哗酮中间体和麦草畏的化学合成做了工艺的 6 浙江人学硕士研究生毕业论文 改进研究为实现它们的工业化生产打下了一定的基础。 第一部分奈法唑酮中间体的合成 第一章抗抑郁新药一奈法唑酮中间体 4 一( 2 一苯氧乙基) 一5 一乙基一1 ，2 ，4 一三唑啉- 3 - 酮 的合成研究进展 第一节奈法唑酮简介 奈法哗酮( n e f a z o d o n e ，简称n e f ，商品名s e r z o n e ) 是b r i s t o lm y e r ss q u i b b 公司近年推出的苯哌嗪类抗抑郁新药( 化学结构如图1 - 1 ) 。其化学性质不同于 单胺氧化酶抑制剂及三环类抗抑郁药。具有抑制5 - - h t 再摄取和拮抗5 一h t ， 受体作用。1 ：3 服吸收好，主要产生m c p p ，h o - n e f ，p - h o - n e f 等3 种代谢物， 半衰期为2 5 h ，大部分经粪便排泄。n e f 具良好的抗抑郁效果，与丙咪嗪相当。 副反应较丙眯嗪、氟西汀轻。对胆碱能受体、组胺受体几乎无亲和作用。对a ， 肾上腺素受体亲和性很低。不产生心脏毒性作用及性功能障碍，常见副反应有口 干、嗜睡、头晕、恶心、便秘和视力模糊。 一丫刊 - - - - k 。矿喇 临床药理学表明，n e f 是5 一h t 2 受体抗拮剂“1 ，对5 一羟色胺与去甲肾上 腺索重摄取的抑制作用有限。一般认为其作用机理是5 一羟色胺神经传递的净作 用增加。n e f 是为了改善早期抗抑郁药曲唑酮的镇静与体位性低血压不良反应 而开发出的一种新型抗抑郁药，经结构改造而获得的一种与n1 肾上腺素受体亲 7 浙江人学硕士研究生毕业论文 和力明显降低的化合物，因而很少出现体位性低血压与镇静作用。n e f 对a ：一肾 j 二腺素受体、0 肾上腺素受体与5 一h t 2 受体亲和力弱，且不与其它多种受体如 组胺、多巴胺等受体结合。 n e f 具非线性药动学特性，在较高剂量时是本品及其药理学相似的代谢产物 羟基奈法唑酮的平均血浆浓度较预期的药高。n e f 推荐的起始剂量为一日 2 0 0 m g ，分2 次服用，治疗剂量为一日3 0 0 - - 6 0 0 m g 。肝硬化病人由于奈法唑酮 与羟基奈法唑酮的血药浓度可升高一倍，故宜减少用量。然而在稳态血浓度时， 此种差异减小到2 5 。老年人推荐的起始剂量为一同1 0 0 m g ，分2 次服用。睡 h 瓦障碍和失眠为抑郁症的常见症状，许多抗抑郁药物对之无治疗作用、甚或可加 重症状，明显影响病人的健康感觉和总体功能。n e f 可很好的消除抑郁所致的 睡眠障碍、而不需要加用安眠药物。n e f 对于内分泌也有一定影响。它能提高 催乳素( p r l ) 血浓度，且呈剂量依赖性的特征。另外n e f 在镇痛方面也起重 要作用。在与吗啡合用时，n e f 能明显增强吗啡的解痛作用，减少吗啡的半数 有效剂量( e d s o ) ，而对吗啡的半数致死量( l d 5 0 ) 无影响。并且，它对吗啡的 胃肠道转运也有轻度的促进作用。 n e f 的不良反应很小。几乎没有心脏毒性作用、抗胆碱能作用、抗组胺作用 及奎宁丁样作用。它对人的心率及血压影响极小，而丙咪嗪则使心率增加，使血 压尤其使舒张压增高。与其他抗抑郁剂相比，n e f 的抗a 肾上腺素能作用及镇 静作用也都很弱。n e f 的另一优点是很少有性功能障碍方面的副反应，发生率 1 。美国f d a 提供的有关n e f 的资料显示：n e f 常见的不良反应有口千 ( 7 5 ) 、嗜睡( 5 8 ) 、头晕( 5 6 ) 、恶心( 5 5 ) 、便秘( 3 | 3 ) 、视力模糊( 3 2 ) 和体位性低血压( 2 6 ) ，而且没有一项副反应的发生率高于丙眯嗪或氟n g t ； n e f 、氟西汀、丙咪嗪不良反应发生率与安慰剂比较；n e f 较安慰剂显著的副反 应有嗜睡、恶心、便秘、口干、视力模糊、头晕和体位性低血压；氟西汀较安慰 剂显著的副反应有激惹、焦虑、震颤、运动失眠、乏力、嗜睡、失眠、v i 干、感 染、味觉倒错和血管舒张；丙咪嗪较安慰剂显著的副反应有激惹、乏力、嗜睡、 口干、便秘、出汗、视物模糊、尿滞留、头痛、体位性低血压、头晕和味觉倒错； 因副反应而中断治疗的发生率n e f 为1 0 ( 1 0 2 1 0 2 2 ) ，氟西汀为7 ( 7 9 7 ) ，安 慰剂为7 ( 4 9 6 7 2 ) ，丙咪嗪为2 2 ( 8 0 3 6 7 ) ，n e f 因副反应而中断治疗的发生率 浙江人学硕十研究生毕业论文 i 氟两汀、安慰剂相似，显著低r 丙咪嗪。出上可见，n e f 是种非常安全的 如1 l 抑1 i 1 5 药。 第二节奈法唑酮的制备 n 守婶嗡心矗1 一肆， 邓吣c n 叫 h u 蚶 r l r 2 r 2 r 图1 - - 2 因此设想以合适的二取代的三唑啉酮作为母体，第三个烷基化试剂去进攻反 应，合成目标产物。分析合成如图1 3 所示，在a 、b 、c 三种合成路径中，a 和b 是最可行的。 d d n gg d 等人。“采用路径a 缩合肼基丙基哌嗪和n 一乙氧羰基硫代丙 酰胺得到目标三畔啉酮，然后使之与2 一苯氧乙基溴加热反应得到了奈法唑酮。 浙江人学硕+ 研究生毕业论文 具体合成路线如卜图l 一4 。 同时，他们指出对于合成n e f 的合成，也可以通过路径b ，得到不同的三 哗啉酮。如可以是4 一( 2 - 苯氧乙基) 一5 - 乙基一i ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮，而该化合物 可以通过大致两种前体( 氨基脲和n 一甲氧羰基氨基腙) 各自分子内缩合脱去小 分子获得。反应合成路线分析如下图1 5 所示 吣十啼告薅2 今蛎2 。吣 即_ ( c h 2 ) ，o u 卢 r 3 k n li r 一h + r i x o r 2 _ _ ( c h 2 ) ：。 r 3 2 - - c h 2 c h 3x = n u c l e o f u g e 图1 3 aa b p h o c i 哇c h 2 b r ，n c 0 3 ， 图l - - 4 0 c l n 、n 弋l c i c 肆。 与 + 酬 q 加 。 兮 浙江大学颂士研究生毕业论文 e t 、 x r - - - - n 。 矿h 剀 l 一5 o | | e t c - - n h 。h o h e t t = = = n 。叫h 2 h 对于取代氨基脲的合成可以通过丙酰肼和2 一苯氧乙基异氰酸酯反应获得 当然2 一苯氧乙基异氰酸酯并不是很容易得到，首先是水合肼和3 一苯氧丙酸乙 酯亲核取代反应得到3 一苯氧丙酰肼( 分离出的形式是盐酸盐) ，然后与亚硝酸 钠反应，小心加热得到的3 一苯氧丙酰叠氮化合物，脱去一分子n ：后经库特斯重 排得到。合成路线见下图1 6 。而对于取代氨基腙的合成，首先是2 乙基恶哗 啉与苯酚反应生成n 一苯氧乙基丙酰胺，研究表明对于这个胺的酰胺羰基通过亲 核进攻活化有许多的途经，但这些方法中呈亚氨基氯形式的化合物最为活泼有 效。如可以用光气和n 一苯氧乙基丙酰胺反应，然后与肼基甲酸酯化合就得到目 标分子取代氨基腙。具体合成路线见下图1 7 。上述取代氨基脲和取代氨基腙 经底物诱导分子内缩合后，得到4 一( 2 - 苯氧乙基) - 5 - 乙基一l ，2 ，4 - = 哗啉一3 一酮， 再利用氯代丙基哌嗪烷基化该酮即可完成奈法唑酮的全合成。 a ，b 旦乌 。 n 上。刈h 矿h n h u a n h 2 n h 2 ，bh c i ，cn a n 0 2 ，d ，e e t c o n h n h 2 戏 9 。从 9 洲+ 由一 。爷 a a ，b c o c l 2 ， c n h 2 n h c 0 2 m e 图1 7 d a v isl t 等人“1 研究了以n e f 为代表的苯氧烷基取代1 ，2 ，4 一三唑啉酮的 抗抑郁性质及其合成。他们认为以通式( 如图1 - - 8 ) 表示的化台物具有镇静、 降血压、止痛、抗兴奋等作用，该类化合物的相应酸的盐形式从药学上来讲不会 影响药效和增加毒性。而且由于它们具有可溶性、可压缩性、不易吸水、不易与 其它同时使用的药物组分发生反应等优点而广泛用于医药用途。 艮o - ：，鞫柏g r l = h y d r o g e n ，h a l o g e no ra l k o x ye t c r = h a l o g e nn ：2 4 对于该系列抗抑郁药的合成，他们做了与m a d d i n gg d 等人类似的探讨。以 n e f 为例，大致用两种方法合成了n e f 。第一种是：以1 一( 3 一氯苯基) 哌 嗪盐酸盐、1 一溴3 一氯丙烷、氢氧化钠等为原料，经取代、酸化后得到1 一( 3 一氯丙基) - - 4 - - ( 3 一氯苯基) 哌嗪盐酸盐( 收率6 6 ) 。用水合肼与之反应合 成1 一( 3 一氯苯基) - - 4 - - ( 3 肼基丙基) 哌嗪( 收率9 2 ) 。使之与n 一乙 旷 早 o 儿 n h既 早 一 i | i - i j ：人学硕十研究生毕业论文 氧羰基硫代丙酰胺缩合脱去一分子硫化氢、重结晶后得到了2 一 3 一 4 一( 3 一氯苯基) 一】一哌嗪基1 丙基 - - 5 - - 乙基一1 h - - 1 ，2 ，4 一三哗一3 ( 2 h ) 一酮( 收率7 2 ) 。 【) a v isl r 等人分别在不同溶剂( 邻二二甲苯、7 , n ) 和不同的碱( 氯氧化钠、 碳酸钾) 的反应体系中，使上述的酮在碱化后与苯氧乙基溴反应，乙醇盐酸溶液 酸化后得到了n e f 的盐酸盐( 收率分别为3 0 7 和5 3 ) ，两种条件所得产物熔 点一致。从上面的反应中我们可以知道其过程大致与图1 4 合成路线类似，也 即图1 3 的路径a 。第二种是：利用3 一苯氧丙酸乙酯与9 5 的h ：n n h ：反应， 酸化后得到3 苯氧丙酰肼盐酸盐( 收率8 7 1 ) 。该盐用亚硝酸钠处理后得 到3 一苯氧丙酰叠氮化合物，小心加热，叠氮物分解放出氮气，得到苯氧乙基异 氰酸酯，2 0 。c 时与丙酰肼反应，生成l 一丙酰基一4 一( 2 一苯氧乙基) 氨基脲( 收 率7 2 8 ) 。用氢氧化钾水溶液加热脱水环化，滤去不溶物，冰水下浓盐酸处 理，水沈涤，得到5 一乙基一4 一( 2 一苯氧乙基) 2 h 一1 ，2 ，4 一三哗一3 ( 4 h ) 一酮 ( 6 3 5 ) 。在氢氧化钠的异丙醇溶液中使该酮与1 一( 3 一氯苯基) - 4 - ( 3 一氯丙基) 哌嗪盐酸盐一起加热回流，经酸化、萃取、重结晶等获得了n e f 的盐 酸盐( 收率6 2 5 ) 。从反应路线不难发现，该过程和图l 一3 的路径b 是一致 的。d a v i sl t 等人”1 利用上述两种方法制备了一系列具有抗抑郁效果的化合 物，并提供了详尽的化合物结构鉴定数掘，其积极意义在于为我们对目标分子 盹f ? 的合成开阔了思路。 n i g r oa 等人“1 认为对于m a d d i n gg d 他们提出的合成路线( 如图1 4 ) 中存在的缺点是有剧毒气体硫化氢生成；若通过生成取代氨基脲碱性中间体环化 的合成路径( 图1 - - 6 ) ，其缺点是合成中所用的异氰酸酯不稳定，有毒，小分子 的则更易挥发；若通过生成n 一甲酯基氨基腙中间体环化的合成路线( 图l 一7 ) ， 则其缺点是采用了光气等剧毒气体。而采用在强碱存在下n 取代的氨基甲酸酯 与适当的n 一取代的羧酸肼化合即克服了上述缺点。他们提出n e f 的合成路线： 丙酸乙酯与n - 3 4 一( 3 - 氯苯基) 一1 一哌嗪基 丙肼反应生成n 一3 4 一( 3 一氯苯 幕) 一l 一哌嗪基 一丙基一n 一丙酰肼。该肼用氢氧化钾的乙醇溶液处理后在邻 j f 苯。1 - j n ( 2 - 苯氧乙基) 氨基甲酸乙酯加热反应，经酸化、重结晶后得到 n e f 的黼酸盐。其合成路线如图l 一9 所示。 浙江大学硕e 研究生毕业论文 d 酊o v u ：c h 3 c h 2 c 0 2 e td 酊。一h u o 挲d p 。矗。 综上所述，文献报道对于n e f 的合成，大致有四种方法( 即如图1 4 、图1 - - 6 、图1 7 、图1 - - 9 ) 。其中对于图1 6 、图1 7 只需再使它们分子内环化 缩合后与4 一( 3 一氯苯基) 一l 一( 3 一氯丙基) 哌嗪烷基化反应即得n e f 。比较 这几种方法后我们认为：对于m a d d i n gg d 等人提出的反应路线中n 一乙氧 羰基硫代丙酰胺不易得到，d a v i sl t 等人应用该路线四步反应合成n e f 总收率 仅为1 3 6 ，且反应中放出具有恶臭的、有毒的气体硫化氢，不易实现大规模 ：工j i k 生成；n i g r oa 等人提出的路线中n 一( 2 苯氧乙基) 一氨基甲酸乙酯不易 得到，且作者也未给出具体的收率：对于图1 6 所示路线三步反应合成4 一( 2 苯氧乙基) 一5 - 乙基一l ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮总收率为4 8 9 ，d a v i sl 。t 等人应用 该路线四步反应合成n e f 总收率仅为2 5 1 ，同时合成中异氰酸酯不稳定，容 易聚合生成脲类化合物；对于图l 一7 所示反应路线，m a d d i n gg d 等人二步 反应合成4 一( 2 - 苯氧乙基) 一5 - 乙基一l ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮总收率为5 9 3 ，但该 反应中使用了剧毒气体光气，操作危险性大且容易造成污染环境。比较来看，我 们可以发现尽管使用光气不方便，环化缩合氨基腙得到4 一( 2 - 苯氧乙基) 一5 一乙 基一l ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮，再与4 一( 3 一氯苯基) 一l ( 3 一氯丙基) 哌嗪烷基 化反应合成n e f ，即第种反应最适合于工业大规模生产。本文作者在参考第 种反应路线的基础上，考虑如何避免采用剧毒气体光气、以最适宜的路线和较好 的收率合成4 一( 2 一苯氧乙基) 一5 - 乙基一1 ，2 ，4 一三唑啉一3 一酮，为全合成n e f 获得 满意的收率提供实验基础。 1 4 激江人学硬十蛾究生毕业论文 第三节奈法唑酮中间体 4 一( 2 苯氧乙基) 5 乙基一1 ，2 ，4 三唑啉3 ，酮的制备方法 作为苯哌嗪类抗抑郁药n e f 的重要中间体，4 - ( 2 - 苯氧乙基) 一一5 一乙基l ，2 。4 一 三蹬鼙毒一3 一繇酶含成有不多路线。魏主节中关于n e f 兹合戏，遣有涉及到该中闻 体的合成( 如图i - - 5 、1 - - 6 、1 7 所示) 。我们参考了相关文献质，认为其合成 主要有以下酉条路线： ( 1 ) 以丙酸、丙烯酸乙酯、苯酚和水合肼等为原料，经亲核取代、加成、 黧排、水解等六步反应制得”1 ，如图( 1 1 0 ) ，识该路线条件苛刻，工艺复杂， 产：率仅为2 5 3 0 ： h 2 n n h 2 h 2 0 b o h 垒o 。j 魄警。以盼 骂。n 一 坠当一肾詈 州 o = 一警 j o n h 每 浙江大学硕士研究生毕业论文 ( 2 ) 以丙腈、乙醇胺、苯酚为原料，经亲核加成、重排、水解等五步反应 制得，( 如图1 1 1 所示) ，该路线虽然工艺简单，但收率也仅为4 0 5 5 ； 毗吼c n 删：吼。h ，臼既 b + 白乩旦 偷伊 吣入o ，n h a 。“x 】h 2 n n h c o z r o h 一，h 2 0 h e a t 图1 1 1 a m i d ea c t i v a t i o n - - - - - - - - ， s o x 2 ；p o c l 3 ；c o c l 2 ；e t c h 丫州陬0 2 r b ；八o “n 。h x ( 3 ) n i g r oa 等人1 先用氢氧化钾的乙醇溶液预处理丙酰肼后，在二甲苯 中使之与n - ( 2 - 苯氧乙基) 一氨基甲酸酯加热反应得到取代的氨基脲，再用浓盐 酸处理、重结晶后得到目标中f q 体。如图1 1 2 ，该反应路线虽然较短，最后一 步收率也很好( 9 0 ) ，但反应原料n 一( 2 一苯氧乙基) 一氨基甲酸酯如何制备及收率 如何原文没有给出具体数据，而制备n 一( 2 - 苯氧乙基) 一氨基甲酸酯的方法和收 率好坏且是决定该路线成功与否的关键； j 洲。n h oo 、r 生9 。洲n h 虬 u 洲。o 、r 生9 。洲r v 3 7 h c l 图l 一1 2 6 肆。 n _ 乏 ￥飞 浙江大学硕士研究生毕业论文 ( 4 ) s e n e tj p 等人“1 以丙酸乙酯、苯酚、乙醇胺和水合肼为原料，经亲 核取代、重排、环化等四步反应制得( 如图1 1 3 所示合成路线) ，后三步反应 收率7 0 ，但反应中要使用光气，操作危险性大且容易污染环境。 j 。八十h ：n n h ：吗。一j n 删： 、几o + h 2 2 h 2 0 ，卜、儿、n h n h 2 o 、儿 v 、n h n h ， 0 + c 1 八c l t o l u e n e r e f l u x b 帚h + h z 三 孚o h , h 2 0 。e t 矿n h 我们丌始试图参考上述第三条路线( 即先合成氨基脲再酸化处理的方法) 合 成n e f 中间体。 我们采用了两种方法( 如下图l 一1 4 所示) ： ( 1 ) 低温下将氯代甲酸甲酯( 重新蒸馏过) 的苯溶液滴加到2 一苯氧乙胺( 参 考文献“1 自制) 和三乙胺的混合苯溶液中( 三乙胺为催化剂) ，滴完后加热回流 2 h r ，转移至分液漏斗，水洗三次，分出有机层，旋转蒸除溶剂苯，真空干燥后 得到白色固体n 一( 2 - 苯氧乙基) 一氨基甲酸甲酯。然后使之与丙酰肼( 参考文献“”1 自制) 反应，分别是直接加热或在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加热，反应经t l c 跟踪及产物测熔点，遗憾的是得不到目标分子1 一丙酰基一4 一( 2 一苯氧乙基) 氨基脲。 ( 2 ) 冰盐浴下将氯代甲酸甲酯( 重新蒸馏过) 的氯仿溶液滴加到丙酰肼和 三乙胺的混合氯仿溶液中，滴毕就加热回流，同后处理得到白色固体n 。一丙 z _ m p 一 卧 犷 。儿 刈 激扭大学硬联究生毕姓论文 献基j 州：基甲酸甲黼。然后便z 与2 幂氧己戕及厩，分别是且残刀热戥仕率、甲 苯、二带苯等港裁中葫热，反应经t l c 蕤踩及产物测薅煮，仍未褥至l 辑嚣躲鼙称 产物。 。h 儿o 。一，一 。删h 旷、 o 执o 嘲+ 兮删珏矿、一兮删h 虬 o 、l l n h n h ， + 一、m 瑚v o 、 oo 。m + - 。n 洲h 百姨一 围 1 4 在参考第三祭合成鼹线傲了缀多乎抒实验瑟傻表获雩譬嚣拣分予鹳滤援下，我 们试图参考第四祭合成路线，即使一种原料分子通过与光气之类物质反应生成异 鬣黢蘸，嚣鼹另一爨鞍分予箨瘸生残取代氮基鼹豹方法。该怒法魄嚣第二条路线 肖相似之处。同时，我们考虑避免采用毒性大、操作危险、污染环境的光气，而 怒采强豫屡稳定、便于禚藏运输瀚三光气代替光气。三巍气是一种可以代替光气 的化工原料，近年来三光气在医药、农药、有机合成、嵩分子材料和香料等领域 褥到了应用。它糟较高韵熔点和沸点，即使在沸腾时也仪因分解而放出微量的光 气，避免了在运输和储存过程中的危险。使用三光气后，越位了实验操馋条传， 反应过程中无剧海气体产生，产晶精制纯化过程简单，溶剂可回收套用，达到了 辫低成本，城少环境污染熬星鼹并获褥了良好葭收率。对予三光气麴舍或秘应爰 妒四一”“、王正平“2 1 等人分别做了很好的综述。本文以下内容也正证实了三光 气懿钱轰及荬广泛应焉。 基于上述思路，我们认为可以将2 一苯氧乙脓做成2 苯氧乙基异氰酸酯， 然后和弼酝菇箨经荣核取代、重排菠应生藏秘标分子取代氨嫠脲。文献报道异氰酸 旷 。儿 c 一 o 此 浙江人学硕十研究生毕业论文 酯的合成方法很多，如我们以2 一苯乙胺作为起始原料为例“1 ，其合成2 一苯乙 基异氰酸酯的方法主要有四种：2 一苯乙胺与光气反应；苯乙氨基甲酸乙酯 ( p h c h c h ，n h c o o c ：) 在金属a l 粉、n i 粉催化下，高温热裂解或在p c i n p o c l 。 作用下分解；2 一苯基卤乙烷( p h c h ：c h 。x ) 与n a o c n 反应制得；以氢化肉桂 酸为原料，与n a n ；反应制得2 一苯丙酰基叠氮物，然后经c i r t i u s 重排反应制得。 比较来看，几种方法都存在不足之处：法由于使用了剧毒光气，给操作带来不 便，不适合较大规模制备；法在高温或l e w i s 酸作用下，存在裂解反应副反应 多，生成的2 一苯乙基异氰酸酯易聚合等缺点，使裂解收率很低，不具有实用价 值：法因2 一苯基卤乙烷易发生消除反应生成苯乙烯，使反应收率低；法是 实验室小规模制备各种异氰酸酯的通用方法，但因n a n 。价昂、易爆炸、反应中 有剧毒气体。产生，且中间体酰基叠氮物不太稳定，也给操作带来不便。邓勇 等人1 采用国内大量生成且价廉的三光气和2 一苯乙胺为原料，先在冰浴下冷 却三光气和无水甲苯溶液，然后慢慢将2 一苯乙胺的甲苯溶液滴入其中，有白色 沉淀生成。滴毕，室温反应片刻，升温回流数小时。反应结束后减压蒸馏收集产 品，收率达7 8 。俞传明等人“”将对异丙基苯胺和甲苯及催化剂放入烧瓶中加 热至8 5 。c ，滴加三光气的甲苯溶液，滴加完毕后继续保温反应数小时，直到反 应物为红褐色澄清透明液体，即可得到对异丙基苯异氰酸酯，冷却后不需蒸出即 可进行下一步的反应。同时，他们对物料配比、反应时间、滴加时间等影响因素 做了探讨，在实验过程中发现：三光气用量略高于理论量对反应有利，滴加时间 与保温时间一般控制在1 5 h 和3 5 h 为宜。( 如图1 1 5 所示两作者的反应路线) 。 一+ 叻c 。o b 嘶c a t a l y + s t 一懈= 。 删沌c h 泸m ，c 点唧，勘c h 。在玉米4 1 0 时期藏药安全、裹效。如累遴孬壤瓣耀处疆，应 雯意不让 麦草畏药液与种子接触，以免发生伤苗现缘。玉米种子的播种深度不少于4 厘米， 嚣米1 0 睁以嚣遴入雄兹擎穗鬟( 雄慈糖爨兹1 5 天) 应僚盘薤药，稼建蓊害。 施药后2 0 天内不宜铲趟土。为了兼治单予叶杂革，可与7 2 都尔乳油或4 玉 表乐悬浮裁漉蠲。与都尔混蘑对簿宙孺4 8 麦鼙摄3 0 毫升( 有敲成分1 4 4 克) 加7 2 都尔乳油7 5 2 0 0 毫升( 有效成分5 4 1 4 4 克) ，在玉米播后苗前，或 菌后早期杂草一时心前喷雾。与玉农乐混用时，每亩用4 8 麦革畏3 0 毫升( 有 效成分1 4 。4 克) 艇4 难农乐懋浮裁3 0 ，- - 5 0 毫嚣( 有效成分l + 2 2 吏) ， 在玉米3 6 叶期杂草3 5 叶时喷雾。麦草畏是内吸传导型除草荆，茎叶处理时， 较低容鬟靼可收爨较好豹除孳效聚，羞囔渡量过多，或雾滚过大，莼滚在杂莩表 丽造成淋漓，浪赞药剂，除草效果下降。每亩喷液量，机引喷雾器1 5 升，人工 鬻受嚷雾器2 0 2 7 署。主壤楚瑗辩，每辩喷雾鬣，飘雩| 喷雾器1 3 2 7 舞，久王 背负喷雾器2 0 3 3 升。发革畏飘移虽比2 ，4 一漓小，但在确定雾滴时也应考虑 飘移问题，不宣使用飞机喷雾。作韭前妥调整好喷雾机，喷头单弱流量不超过 浙强人学硕士研究生毕照论文 1 0 0 4 。根掘设计喷液量，选择喷雾压力和车速，并蜜测车速和校正喷液量。调 整好喷抒高度和喷头安装角度。田间配药液时，药籀中先加半箱水，再加入母波， 搅拌后鸯辩满承，再充分臻拌。喷洒时，先给动力螽打开关；停喷时，先关遥滚_ 开 关后切断动力。作业时娶注意风向、风速，大风天停止作业，一般上午1 0 时藏 下午3 时气濑嵩时也停止作业。定点、定量烟药、姗水，往复核对，地块结潦， 如栗发蕊与设计的工体参数不耱，要被据情况调整。炭萃畏对小蠹、玉米较安全， 正确使用不会有药害问飓。出现药害商3 个原因，是施药过晚，二是用药量避 大，三是 乍觳不标准。小麦受害症状怒，植株倾斜竣弯凿，出现倒饫，一般5 l o 天可後簧正常，严重羽出现畸形穗域不结实。玉米受害症状怒，茁酶施药斡 使玉米根系增多，地上部生长受抑制，叶变窄：苗尉施药的支撑根变扁，叶片葱 n 十状，茎脆弱。为了提赢防除杂革效暴，避免产生药密，一定要严格掌握用药爨， 并保证圈阀伟韭质量和邂期喷洒。当然还应注意良下攀项，j 、麦3 时期以前披节 以后及玉米抽雄花前1 5 天内禁止使用炭草畏。大风天不宜喷施畿草畏，以防随 j ) c i 飘移到邻近的阔时作物上，伤害溺时作物。麦草鼹憋有效成分，主要通过茎时 吸收，根系吸收很少，新以喷雾时要璃匀周蓟，防止漏喷和重喷。爱草畏在正鬻 施药后，小麦、玉米苗初期有匍匐、倾斜或弯曲现象，一般经1 周后即可恢复正 鬻。喷药聪豹器械、用舆溪彻底清洗，洗蘑的承不鼹劐入江 可、湖泊及池塘中。 随着绿发隆和甲磺隆制剂的禁用和限用，麦草擞的需求量将越来越大，市场 前景看好。麦革畏作为种低毒、高散、广谱的除职剂，现已在湖外农业上获得 广泛静应焉。因建，传凳我国这样一个表鼗大国，波革爱具有较大懿应爱蘸袋。 麦草畏的开发生产，对我国的农业生产和出口创汇舆有十分重臻的意义。 濒江大学联士研究生率业论文 第二节麦草畏的合成 麦莩畏国予有着受好靛除孳效栗及冀广阔静市场瓣募，弓l 起了越来越多的人 对其化学合成的关注。逡今，已有了许多种合成路线。早期的比较全面的合成报 道有( 1 ) s i d n e y b r 等人”先将l ，2 ，4 一三氯苯( 2 5 0 9 ) 和氢氧化钠( 2 5 0 9 ) 溶 于甲醇中，溶滚转移至离艇釜，1 9 0 鸯鞋熬4 h r ，籀阉压力秀至4 2 i p a 。反纛络 束后，冷却过滤出酚钠，溶于热水中。用浓盐酸酸化后得到粗产品2 ，5 一二氯 苯酚( 收率9 0 ) 。将它溶于乙醚，潞水硫酸镁干燥，过滤，蒸除乙醚后得到 较筑静鑫惫产磊。熔点麓5 7 。c 。将上述涮褥酶2 ，5 一二氯苯酚溶予氢氧诧锑 的水溶液，投入到溶剂二甲苯中加热按沸脱水，直到将水除尽后得到了酚钾溶液。 转移该溶液予带有搅拌和加热装置的麓压釜中，通二筑化碳至3 5 m p a 加热1 3 0 1 4 0 。c 反应8 h r ，冷却嚣开癌赢压釜，褥到产品的鲻簸帮未反应麴原料酚镩，簸 分离后溶予热水中，过滤酸化沉淀，干燥得到产品3 ，6 一二氯水杨酸，收率4 2 ，熔点为1 8 3 c 。将所得的酸溶予缀氧化钠水溶液中，冷却擞2 0 ，搅拌下 滚热遘囊酶硫酸二平聚，冷帮下傈添瓣拌2 g 分锌，舅份硫酸二甲酯掘入，绦 温4 5 * 0 搅拌1 0 分钟，然后混合物回流2 h r ，再加入氖氧化钠水溶液回流2 h r 。 冷却反应物艨用浓盐酸酸化至刚果红。过滤出国体，溶于乙醚，予燥，过滤厝蒸 除乙醚褥到浅黄色固体2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯翠羧，收率6 5 。蘑戊烧羹结 晶得到固体，熔点为1 1 4 1 1 6 c 。同时，他们也进行了合成反成路线的尝试： 在低温和离濑下合成最橼物，发现均不理想。合成反应路线如下图2 - - 2 所示。 c c c l m e o h 削的h - - - - - - - ”w * - - - - e l m e 2 s 0 4 ，n a o h c l c l 圈2 2 m e l 4 0 c 】k o h , x _ y l e n e c c 0 2 h 浙江大学硕士研究生毕业论文 ( 2 ) o c h i a im c 等人”1 以2 ，5 一二氯苯酚为原料，使其在氢氧化钠作用下与3 一 卤代丙烯反应生成6 一烯丙基一2 ，5 一二氯苯甲醚，然后在氢氧化钾的甲醇溶液 中加热至1i o 。c 异构化生成2 丙烯基一3 ，6 一二氯苯酚，然后用硫酸二甲酯通 过甲基化反应得到2 一丙烯基一3 ，6 一二氯苯甲醚，最后在硝酸和钒酸铵的作用 下回流3 0 h r 得到了目标分子2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯甲酸。总收率以2 ，5 一 二氯苯酚计为3 2 4 。反应合成路线如下图2 3 所示。 o h c 。向a 导c c h ，= c h c h c n h 4 v 0 3 c + h n 0 3 k o h m e o h 1 一n a o h 叫芦眦三妙c y 丫 j 芦 图2 - - 3 m e l ( 3 ) m a n f r e db 等人“_ 1 盯认为美国专利( u s p a t ) n o 3 0 1 3 0 5 4 虽然提供了在二 甲苯中加压通二氧化碳羧基化2 ，5 一二氯苯酚钾来制备3 ，6 一二氯苯甲酸的方 法，但该反应收率极低( 仅为2 9 ) 。他们通过实验发现，在二氧化碳羧基化2 ， 5 二氯苯酚钾混合液反应中添加一定量精制的无水碳酸钾即可明显提高3 ，6 一 二氯苯甲酸的收率。对每摩尔2 ，5 一二氯苯酚钾添加1 5 摩尔的精制碳酸钾可 使收率加倍。如果碳酸钾不是精制的，那么每摩尔2 ，5 一二氯苯酚钾添加2 摩 尔的碳酸钾也可达到比较满意的效果。他们认为，起始反应原料2 ，5 一二氯苯 酚可以是不纯的，亦即可以是2 ，5 一二氯苯酚和其异构体二氯代苯酚的混和物。 如工业级的二氯苯酚包括8 1 2 ，5 一二氯苯酚，1 5 2 ，4 一二氯苯酚和3 其他 异构体作为起始原料反应，其羧基化产物中的相应异构体的二氯水杨酸的百分含 肛d 咖卣 浙江大学硕十研究生毕业论文 量和起始原料一致，二氯水杨酸的总收率仍为6 0 。同时实验发现，不加碳酸 钾或添加2 5 过量氢氧化钾代替碳酸钾的做法收率都很差( 分别为3 i 7 和 1 8 8 ) 。他们参考u s p a t ，n o 3 2 9 7 4 2 7 将3 ，6 一二氯苯甲酸进行甲基化反应 生成有价值的麦草畏。反应合成路线如下图2 4 所示。 c c l k o h x y e l n e c - - - - - - - - c 0 2 ，k 2 c 0 3 图2 4 hm e 2 s 0 4 ，n a o h c + h c ( 4 ) d o n gw k 等“认为u s p a t n o 3 0 1 3 0 5 4 报道的合成除草剂2 一甲氧基一3 ， 6 一二氯苯甲酸的过程中，所用的起始原料l ，2 ，4 一三氯苯在转化为2 ，5 一二 氯苯酚的反应过程中会产生多种异构体( 如2 ，4 一二氯苯酚，3 ，4 一二氯苯酚等) ， 这些异构体由于熔点、沸点和溶解度接近，给分离提纯带来很大的困难，影响了 最终产品的纯度。由此，他们改进了工艺，避免了反应中产生异构体。采用主要 来自已经工业化生产的3 一氨基一2 ，5 一二氯苯甲酸的副产物2 一氨基一3 ，6 一 二氯苯甲酸作为起始原料，先制成相应的重氮盐，水解该重氮盐得到2 一羟基一 3 ，6 一二氯苯甲酸，然后甲基化即可得到2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯甲酸。具体 过程大致为尽管重氮化反应理论上是每摩尔2 一氨基一3 ，6 一二氯苯甲酸需要 l 摩尔亚硝酸( 亚硝酸可用亚硝酸钠或亚硝酸钾与浓盐酸或浓硫酸混合得到) ， 但实际上亚硝酸过量对反应是有利的( 1 ：2 ) ，重氮化反应温度宜低，一2 0 5 ，反应时间宣为1 0 m i n 至l h r 。水解反应在强酸和过量的水存在下是有利 的，温度8 5 c t 5 5 c ，回流温度比较适合。实验表明用硫酸和水的体系比较好。 反应完毕后冷却，乙醚萃取，干燥后蒸除溶剂即得2 一羟基一3 ，6 一二氯苯甲酸。 甲基化反应有多种方式，首先( a t ) 可以是在装有2 一羟基一3 ，6 一二氯苯甲酸 和氢氧化钠水溶液的高压釜中通一氯代甲烷气体加压加热反应，并间歇停止反应 加入氢氧化钠溶液使p h 值保持在1 0 1 2 之间。1 0 h r 反应完毕后，放掉多余的 一氯代甲烷气体，添加足量的氢氧化钠溶液加热回流5 5 h r ，将所形成的酯转化 为产物2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯甲酸钠，酸化后即得目标分子。( b ) 可以是使1 摩尔2 一羟基一3 ，6 一二氯苯甲酸和4 摩尔硫酸二甲酯及4 摩尔强碱溶液反应。 渊卣 浙江人学硕士研究生毕业论文 将硫酸二甲酯在2 0 。c 5 0 。c 下滴加到混合溶液中，滴毕加热回流，数小时后再 补加足量新鲜配制的强碱溶液用来水解反应中形成的酯，酸化反应液至呈刚果 红，过滤，粗产品溶于乙醚，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂即得产品( 或用戊烷重 结晶) 。( c ) 重氮盐也可以用醇解方法得到2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯甲酸，即 先将所得到的重氮盐用乙醚洗涤干燥后溶解于无水甲醇( 1 0 倍) 中，小心地用温 水浴加热直至没有氮气冒出为止，蒸除甲醇后得到残留物用乙醚萃取，无水硫酸 镁干燥，过滤，蒸除乙醚后即得。反应路线如下图2 5 所示。 h h 1n a n 0 2 ( k n 0 2 ) ，h 2 0 h o - - - - - - - - - - h 2 s 0 4 ( h c i ) 1 m e c i n a o h o r - - - + 2 m e 2 s 0 4n a o ho r 3 m e o h 图2 5 h o o c c l c l c ( 5 ) t t e i n zm b 等人“”以2 ，5 一二氯一4 一溴苯酚为原料，经甲醛羟甲基化反应 生成2 一羟基一5 一溴一3 ，6 一二氯苄醇，然后经两种途经即先甲醚化反应再脱 溴和先脱溴再甲醚化反应生成2 甲氧基3 ，6 一二氯苄醇，最后再氧化生成目 标分子2 一甲氧基一3 ，6 一二氯苯甲酸。具体如下：化合物i 经脱溴反应至化合 物i i 可以通过电解和催化的方法，而从化合物i v 至, j 化合物v 最好是催化法。我们 知道，对于化合物i 通过2 ，5 一二氯一4 一溴苯酚羟甲基化及甲醚化酚羟基即可 得到，电解脱溴是在装有阴极区、阳极区、多孔陶瓷隔膜的电解池中进行的。阳 极区的合适电解液可以是稀的氢氧化钾或氢氧化钠溶液。阳极浸入电解液中，它 是在电解状态下呈惰性的导电材料，如可由石墨、铅等组成。阴极区装有质子溶 剂如水和低级醇的混合液、乙腈、二氧六环、d m f 等等，对电解液如氢氧化钠、 氢氧化钾等有足够大的溶解性。另外，阴极应提供足够高的阴极电位，如铜电极。 当然也i n 奠是镍、锡、铅、锌、汞等。阴极电位受阴极材料和电流密度的影响， 阴极电位和温度选择应该是不宜过高或过低，能使溴快速脱去而不影响其它的取 | 向鸯叫向 叶 叫 塑堑鋈盔堂篓：! 堑塞圭兰些鎏塞 代基团。电解适合是在改变电流密度下使用铜阴极。脱溴反应的终点可以通过分 析反应产生氯气质量和电璧多少来决定。通过催化脱溴的方法可以使用p d c 的 形式，溶剂可以是甲醇或译醇和求复酝物。添加少蚤的醋酸镳或鬣氧化镶有稠反 应。对于b 法合成简占之即第一步用加飘催化剂是能化脱溴2 一羟基一5 一溴一3 ， 6 - - 二氧苄醇，第二步将黔羟基甲醚他，第三步氧化羟甲基为羧蒸。从化台物 劐忧台秘v 可以是在钯碳罐亿下常压搬氯，甲醚佬爱应使用常瘸豹硫酸二甲醵。 最后，通过a 法和b 法合成的化合物i i 用常用的氧化试剂如热的碱性高锰酸铡溶 液氧化或过氧化镍，当然铡用镳催化下通氧气氧化的方法是比较经济的。h e i n z 蝻8 等人散了a 法帮b 法不弼条 牛下斡平行实验，褥戮了满意的臻巢。其体反应 合成路线如下图2 6 所示。 m e t h o da ： c o h c h o c i 一b r 土c m e t h o db ： c ( i i ) ( ) hm e 2 s 0 4 c i i n a o h b r 吗i 旦a 电c c h 3 l产 ( h i ) c h 2 0 h c h 2 0 h 坚善；玲署土a 岔_ ( ) ( v ) c 2ih o h c o o h 嵩a - - 夼，h o ，c h 。翌d - - 夼吣一o c h ( i i ) 图2 6 ( 1 i i ) h 3 连 臣 浙江大学硕士研究生毕业论文 当然，关于麦草畏的合成，也有许多报道是使用其关键中间体作为原料，通 过一步反应直接制得的。如v e l s i c o lc c 申请专利“”1 中报道的直接将3 ， 6 二氯水杨酸( 2 1 0 9 ：0 8 7 m o l e ) 溶于1 3 9 9 ( 3 4 8 m o i ) 氢氧化钠、9 0 0 m 1 水中， 冷却至2 0 。c ，加入硫酸二甲酯( 2 1 9 9 ：1 7 4 m o i ) ，充分搅拌。保温2 0 m i n 后， 再加入1 3 9 9 ( 1 i m 0 1 ) 硫酸二甲酯，保温4 5 。c 以下1 0 m i n 后，混合液回流2 h r ， 加入6 9 6 9 ( 1 7 4 m o i ) 氢氧化钠和2 5 0 m i 水，再回流2 h r ，冷却，浓盐酸酸化至 刚果红