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中西医结合防治冠心病PCI术后支架内再狭窄述要,湖南省中医药研究院附属医院喻正科,冠心病的核心问题,Content03,Content02,Content01,动脉硬化,冠状动脉斑块,心肌缺血,动脉硬化,冠状动脉粥样硬化性心脏病的高发病率、高死亡率，严重影响着人类的健康及生活质量。,PCI,PCI通过心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注，在不同程度上减轻了患者病痛，提高了生活质量，降低了恶性心脏病事件的发生率。从BMS到DES，这些PCI技术的突破救治了很多心血管疾病患者的生命，且使得支架内再狭窄率降低。但支架植入引起的血管内皮破坏、内膜增生，最终导致支架内再狭窄的问题还是不可避免，不能得到完全解决。这将成为医学界今后研究的主要目标。,支架内再狭窄的临床表现,不稳定型心绞痛（绝大多数）；急性冠脉综合征（少部分）；心肌梗死，症状较早出现(弥漫型支架内再狭窄患者)；无临床症状或临床症状不明显(高龄、脑卒中、糖尿病或有侧支循环并存的患者）,支架再狭窄,Within5mmfromStentMargin,支架再狭窄,IVUS:内膜增生,支架再狭窄的分型,局灶型（local）：长度10mm，再次狭窄处于原支架内；增殖型（proliferative）：长度10mm，再狭窄延长到原病变支架外；弥漫型（diffuse）：长度10mm，再次狭窄位于原病变内；闭塞型（occlusive）：原支架内冠脉血管100%闭塞，无血流通过；特殊型：狭窄长度长，再次狭窄发生迅速，症状严重，极易出现急性心肌梗死。,支架内再狭窄的发生机制,血管内膜增生弹性回缩血栓形成血管重构炎症反应,弹性回缩,弹性回缩是冠脉介入治疗后发生早期ISR最主要的原因。,冠状动脉为肌肉型动脉，在其内外有两个弹性层，分别为内部弹性层(Internalelasticlamina;IEL)和外部弹性层(Xternalelasticlamina;EEL)，支架的植入使冠脉处于过度扩张状态，并产生以支架中心轴向四周血管壁支撑的张力，而两层弹性纤维产生回缩力抵抗这种支架扩张的张力产生了弹性回缩，如果支架向血管壁支撑的张力较小时就会产生早起的弹性回缩，进一步发展为ISR,血栓形成,支架内血栓形成,病变特征分叉病变多支病变支架内再狭窄,操作技术使用多个支架、长支架支架贴壁不良支架重叠Crush技术,患者糖尿病、高血脂症、左室射血分数过早停用双联抗血小板治疗无法耐受抗血小板药物,支架血管内皮化延迟血管壁对支架涂层过敏或产生局部炎症反应多聚体变性支架材料与设计,炎症反应,主要发生在支架植入后1个月内,手术器械如球囊及支架对人体来说均为异物，必然引起机体的免疫应答，各种炎症细胞如单核巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞会趋化聚集在支架处，与血小板同时释放各种细胞因子及生长因子，产生局部炎症反应。临床最敏感的炎症标志物为C反应蛋白(hs-CRP)，临床研究表明，发生ISR的患者C反应蛋白较未发生狭窄的患者升高迅速且明显。,由于支架异物的存在，形成了对血管壁反复、持续的慢性刺激，炎性细胞在支架内及周围持续存在，形成慢性炎症，即非可控炎症。在非可控性炎症中，由于炎症因子长期高表达，故其反复刺激血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及其组织，致血管平滑肌细胞迁移和增殖，使内膜增生，致血管重塑，形成再狭窄。,同时，某些细胞因子和炎性介质可使血管内皮细胞的生物学行为发生改变，使血管内皮细胞从抗血栓功能转变为促血栓性。炎性介质（细胞因子、趋化因子、炎性蛋白）对于细胞组织来说是毒性物质，它诱导细胞生存的微环境发生改变，进而影响细胞的生物学行为。,在ISR的发生中，局部炎症反应是因（毒），血管内膜增生（瘀）是果，直接构成因果关系。二者又可相互影响，相互促进，形成“毒瘀互结”的病理机制,在ISR的发生中，局部炎症反应是因（毒），血管内膜增生（瘀）是果，直接构成因果关系。二者又可相互影响，相互促进，形成“毒瘀互结”的病理机制。,支架内再狭窄的影响因素,糖尿病PCI术后的糖尿病患者，冠脉最小管腔直径小，内皮增生多。由于生长激素滴度多，血管紧张素转换酶抑制剂的需求也随之增多。研究显示，胰岛素依赖型糖尿病是支架内再狭窄的危险因素。年龄年龄每增长十岁，未植入支架血管与植入支架血管支架内再狭窄的相对危险性分别增加14%-19%。,支架内再狭窄的影响因素,吸烟研究表明，支架内再狭窄的局灶型与支架内再狭窄的弥散型患者的吸烟率分别为76%-85%。病变部位64例左主干开口处病变患者进行了随访研究，其中23处发生了支架内再狭窄，左前降支是冠脉分支中支架内再狭窄率最高的血管。,支架内再狭窄的影响因素,支架匹配支架长度越长，支架内再狭窄率越大。支架直径偏小，扩张不充分，术后支架内再狭窄率升高，支架直径偏大，血管内皮更易受损，术后支架内再狭窄率升高。术中操作球囊的扩张及球囊本身的机械作用、扩张的速度、血管壁的伸展都可使内皮损伤和内皮功能失调，从而引发内膜增殖、中膜增生，这也是发生再狭窄的原因之一。,中医对ISR病因及治法的认知,ISR归属于中医“胸痹”、“心痛”范畴,“肺大则多饮，善病胸痹”“心至急则气道约，约则不利”“心痛者，胸中痛，肋、支满，肋下痛”,“胸痹”为杂病，轻者为“胸痹”，而重者则为“心痛”“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。”,ISR归属于中医“胸痹”、“心痛”范畴,隋代巢元方诸病源候论记载:“寒气客于五脏，因虚而发，上冲胸间，则为胸痹”，“心为诸脏主而藏神，其心经不可伤，伤之而病为真心痛”。在太平圣惠方、太平惠民和齐局方、圣济总录等书中指出芳香类药物具有辟秽防疫、行气活血、化湿去浊、通窍止痛、开窍醒神的功效，可用于治疗“胸痹”。清王清任医林改错曰“治病之要诀，在于明气血，气有虚实，血有亏瘀”，其“补气活血”的治法对后世医家产生深远的影响。,近年中医对ISR的认识-”血瘀,痰瘀”,贾海忠：“瘀血”为介入后再狭窄的致病物质，术前瘀血阻塞心脉，发为胸痹，而冠脉介入手术不但不能消除瘀血，由于机械损伤而至新的瘀血生成;同时指出介入治疗后ISR的发生主要机制是冠脉病变处瘀热互结，治疗上推崇中西医药物联用，强调“清热化瘀”的疗法。张敏州：经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄属于“血瘀证”范畴，指出化血化瘀的中药可以促进血栓溶解，并能抑制新的血栓形成和发展，进而恢复心脉正常的血流。指出治疗上强调要以“活血化瘀”为主，兼顾“益气扶正”。,近年中医对ISR的认识-”血瘀,痰瘀”,张文高：应用加服心脉通胶囊防治再狭窄的发生，提出“气阴两虚，痰浊阻络”是心脏介入术后再狭窄的病因所在，在治疗方法上强调“补气养阴，化瘀化痰”，并指出应根据中医理论辩证施治，不可一概而论。胡元会：结合临床试验指出PCI术后ISR病机为“络伤气虚、瘀阻心络”，并指出PCI术的机械操作所致的脉络损伤是ISR致病的重要条件，治疗上强调“补气生肌、祛瘀通络”。,近年中医对ISR的认识-”血瘀,痰瘀”,王大英：冠脉介入后再狭窄病机不能一味的强调“气虚血瘀”，应当重视“痰浊”在疾病发生中的作用，临床上多支病变，复杂病变多由“痰浊”作祟。张静生：PCI术后再狭窄的形成主要涉及心、脾、肾三脏。病位在心，属本虚标实之证，本虚为气阴两虚，在此基础上形成的标实有:气滞、血瘀、痰浊。邹旭等认为通过冠脉介入方法只治其标，主张以补脾养心之法治其本，在益气的基础上随症加减是治疗的关键。,近年中医对ISR的认识-”血瘀,痰瘀”,张志明：PCI术后患者常发生因冠状动脉痉挛而引发的心绞痛。表现为胸闷，心悸，或心痛如绞，甚则心痛彻背，背痛彻心，喘息，甚者不得平卧，四肢厥冷，面色苍白，遇寒尤甚，舌质淡暗，苔白腻，脉沉弦，方用瓜萎蔽白桂枝汤加减，治疗效果良好。梁杰：清开灵注射液治疗缺血性心肌病的试验中发现，“痰、淤”两种致病因素在胸痹发生过程中起着非常重要的作用，胸痹的基本病机就是痰淤阻遏心脉。,从“毒瘀互结”理论认识PCI术后血管再狭窄,近来认为再狭窄是中医的“脉络瘀阻”的概念，支架损伤血管，造成内膜增生。血管再狭窄过程中所产生的各种炎性介质等均属于中医“内生毒邪”的范畴。ISR的形成，中医学认为毒和瘀相互影响，是两者共同作用的结果。脉络瘀阻，痰浊凝聚，日久可成毒；反之，毒邪可煎熬血液成瘀，毒邪伤络成瘀，毒邪伤津耗阴，阴伤血滞成瘀，而毒邪又最易与火相兼为病，更能郁而化火生热，形成瘀热、瘀毒、瘀热毒等病理特征。,中医对ISR认识结论,ISR形成主要和“痰”和“淤”有关；(2)ISR证型以“血瘀证”和“痰浊证”多见；(3)ISR以“活血化瘀”、“化痰通脉”治疗。,PCI术后的中医病机以血瘀、气虚、痰浊为主，同时可能兼有气滞、寒凝、热毒等。,中西医药物联合防治ISR的探索,预防1、生活习惯的改良：适当运动，低盐低脂低热量饮食，宜过饱，禁忌辛辣食物。2、危险因素的控制：控制血压、血糖、血脂等冠心病的易患因素。3、药物控制：术后患者口服抗血小板聚集药物（阿司匹灵、氯吡格雷等）是预防支架内再狭窄的重中之重。,策略：多方面、多角度入手,生活习惯的改变,戒烟、戒酒，保持饮食、作息的规律性，避免高盐、高脂饮食，高血压患者严格控制血压，糖尿病患者严格控制血糖，高脂血症患者严格控制血脂，定期监测血压、血糖、血脂，将其控制到合理水平，同时无论健康人还是冠心病患者在平时都应该进行适度的运动，进行适量的体育锻炼。,药物预防,研究发现许多药物能够有效的减少或抑制支架内再狭窄的发生。常用药物包括肝素、低分子肝素、阿司匹林、氯毗格雷等。西洛他唑：选择性三磷酸二醋酶抑制剂，抗血小板聚集和抗血栓形成；他汀类药物：降低低密度脂蛋白胆固醇；抗动脉粥样硬化；普罗布考：降脂药物，其也同样具有抗氧化、抑制平滑肌细胞增殖。,药物支架的使用,将抗血栓、抗增殖的药物涂层于冠状动脉支架上，当支架被植入冠状动脉后，涂层在支架表面的药物在冠脉病变局部以“洗脱”方式缓慢释放，其既能增加局部药物浓度达到预防支架内再狭窄的目的，又能减少涂层药物引起的全身不良反应。,减少再次介入治疗的发生;可降低主要心脏不良事件的发生风险.降低靶血管再次血运重建的发生率，而且并不增加再梗死和死亡的风险,抗血栓的药物涂层支架，如肝素、磷酸胆碱、碳化物等抗增殖的药物涂层支架，如紫杉醇、雷帕霉素、抗炎制剂等,包括:,作用:,抗血栓作用的药物涂层支架（肝素、阿昔单抗）目前应用的冠脉支架都是金属材料制品，而金属表面均携带有负电荷，当支架植入冠脉血管后暴露于冠脉血液中时，其本身所携带的负电荷可促进凝血反应的发生，而涂层于支架表面的抗血栓药在支架表面形成完整的保护膜，可以起到减少血栓形成的作用，最终达到降低支架内再狭窄发生率的目的。抗增殖作用的药物涂层支架（紫杉醇，西罗莫司）,药物支架的使用,紫杉醇：使冠脉血管平滑肌细胞的增殖功能受到抑制，进而降低支架术后架内再狭窄的发生率。干预血小板诱导的生长因子激发的平滑肌细胞移行和增殖。,西罗莫司：有效阻止内膜增生的同时又降低炎性细胞的活性，同样可以明显减少再狭窄的发生。,内皮细胞种植支架,内皮种植支架是指在支架表面种植内皮细胞或内皮祖细胞，将支架植入血管靶病变处进行局部内皮种植。,具有抗血栓形成的作用；抑制平滑肌细胞的增殖；在受损的血管处增殖，使病变血管重新内皮化，使内皮细胞完整并恢复正常功能，防止支架植入术后再狭窄的发生。,作用:,基因,通过基因导入的方法促进内皮细胞增生、血栓溶解、抑制平滑肌细胞的增殖等，最终达到防治支架术后再狭窄的目的。,基因载体是否具有特异性、安全性、可控性基因的转移及表达是否具有高效率等,亟待解决的问题：,用于防治支架内再狭窄的基因：,癌基因与抗癌基因血管活性物质基因,生长因子细胞因子,支架内再狭窄的治疗对策,球囊血管成形术血管内近距离放射治疗(Braehytherapy,BT)再次植入支架冠状动脉搭桥手术斑块切除术,球囊血管成形术(BalloonAngioplasty),常规球囊血管成形术利用球囊内机械压力对支架再扩张并将新生组织挤压至支架外，进而增大血管腔。操作简单，近期疗效好，但远期再狭窄发生率较高切割球囊血管成形术优势相对于常规BA更多药物球囊-紫杉醇涂层球囊,常规球囊血管成形术球囊血管成形术主要是利用球囊内机械压力对支架再扩张并将新生组织挤压至支架外，进而增大血管腔。它是支架内再狭窄(ISR)的一种常用治疗方法，其因操作简单，近期疗效好，并发症少而被广泛应用。虽然球囊成形术(BA短期效果较好，但是其远期再狭窄发生率较高，特别对于较为弥漫血管病变，有研究表明局灶型ISR患者使用BA效果较好。,切割球囊血管成形术切割球囊(cuttingballoon,CB)使管腔扩大的主要机制是斑块的压缩及切割区域的扩张，而不是单纯球囊扩张后斑块移位及向病变两端重新分布,观察性研究显示切割球囊CCB)在治疗ISR方面的优势相对于常规BA更多,药物球囊第一个有关药物球囊治疗ISR的临床研究(PACCOCATHISRI报告由Scheller等于2006发表在新英格兰杂志上。其通过对比普通球囊和紫杉醇涂层球囊治疗ISR后晚期管腔丢失，发现紫杉醇组管腔丢失明显低于普通球囊组。Habara等53通过对比普通球囊和紫杉醇涂层球囊对再狭窄的临床疗效得出同样的结论。,血管内近距离放射治疗,作用：,抑制支架植入术后血管内膜的过度增殖防止血管的病理重塑，减少支架内再狭窄的发生率,并发症：,放射治疗后，病变边缘的内膜增生会很明显，最终导致边缘性再狭窄，即边缘效应支架内血栓形成容易在放射治疗后出现,再次植入支架,再次植入支架是目前治疗支架内再狭窄的有效手段之一。药物支架发生再狭窄，其中一个很重要的原因是存在药物抵抗，因此植入不同的药物涂层支架治疗支架内再狭窄比植入同种药物涂层支架可能更有效。,第一代DES（西罗莫司DES和紫杉醇DES）采用永久材料作涂层，可增加晚期和极晚期血栓形成和内皮化不良风险。2006年后逐渐上市的新一代DES采用了与第一代不同的支架框架材料（包括钴铬合金、铂铬合金等）.,新的抗增生药物【包括百奥莫司（biolimus）、依维莫司（evemlimus）和佐他莫司（zotamlimus）】以及生物可降解材料作涂层，其生物相容性更好，支架粱更薄，因而DES处管壁较早内皮化，降低了新生内膜过度增生、再狭窄率及晚期和极晚期支架内血栓形成的发生率。,对以下情况推荐置入新一代DES：NSTE-ACS患者，STEMI直接PCI患者，冠心病合并糖尿病患者，冠心病合并慢性肾脏疾病（chronickidneydisease,CKD）患者。,对以下冠状动脉病变推荐置入新一代DES：开口处病变、静脉桥血管病变及支架内在狭窄病变。对左主干合并分叉病变和慢性闭塞病变,优先考虑应用新一代DES,以降低再狭窄率。,冠状动脉搭桥手术,多支血管病变；弥漫性狭窄；主干及分叉部位的发生的再狭窄；内再狭窄是由于存在对抗血小板聚集药物的抵抗，或者服药依从性差，或者出现双联抗血小板药物的并发症。,特别适合：,斑块切除术,通过冠脉血管内超声(IVUS)观察发现，单纯球囊扩张治疗支架内再狭窄时，新生的组织被重新挤压的支架外，同时支架再次被扩张。将斑块切除可以有效减少血管腔内的残余组织，进而扩大血管腔容积，达到进一步降低支架内再狭窄的复发率。,定向旋切术(direchionalatherectomy,DA)旋磨血管成形术(rotationalatherectomy,RA)准分子激光血管成形术(excimerlasercoronaryangioplasty,ELCA),中药制剂在ISR治疗中的应用,与复方丹参滴丸联合应用与加味血府逐瘀颗粒联合应用与心脉复通汤联合应用与参芍胶囊联合应用与通心络胶囊联合应用与络脉舒通颗粒联合应用与血脂康联合应用,与复方丹参滴丸联合应用,对照组(40例)-给予氯毗格雷、阿司匹林、ACEI、-受体阻滞剂、他汀类降脂药以及硝酸酯类药物；治疗组(40例)-对照组治疗基础上加服复方丹参滴丸10粒，一日三次，坚持6个月；结果：治疗组ISR发生率为0(0/40)较对照组为22.5%(9/40)有显著统计学意义。两组组内比较在全血粘度在高切、中切和低切均明显下降(P0.05)，同时实验组在全血粘度低切降低更明显，组间比较P0.05;,复方丹参滴丸在防治PCI术后ISR以及降低不良事件效果显著,与心脉复通汤联合应用,中西药联合应用心脉复通汤可以调节血管重构，缩短西药(如氯毗格雷)服用时间，降低医疗费用，提高患者依从性。,自拟方心脉复通汤加减联合西医组治疗干预冠脉加入术后再狭窄，与西医双抗组比较有统计学意义(8.33