（化学工程专业论文）卤交换氟化反应的人工神经元网络辅助研究.pdf

浙江太学博士学位论文 摘要 f 含氟化合物因性能独特而获得越来越广泛应用，其合成技术也不断受到重视j 本文在 研究卤交换氟化反应制备芳香族氟化物过程中，尤其是在研究氯代硝基苯氟化反应过程中。 引入了新近发展起来的人工神经元网络技术对反应产率进行预测，并在实验基础上建立网 络模型，用于仿真3 , 4 二氯硝基苯氟化反应。由此奠定了进步研究反应动力学、反应模 型及反应条件优化等方面的基础。 f 为便于计算机处理，首先将反应物分子转换成数字形式。转换的关键是要求所选变量 不但应表达对反应影响较大的各种因素，还需充分反映反应中各物质的结构信息。根据这 一要求，设计了1 0 维矢量用于描述不同氯硝基苯化合物和目标产物结构及卤交换氟化反 应条件。由1 0 个变量表达有关分子结构和反应条件，综合考虑了电子效应、空间效应及反 应温度、溶剂等对反应影响。是建立人工神经元网络预测氟化反应产率方法的基础。 在应用多层前传网预测反应产率过程中，提出统计方法与人工神经元网络集成方法， 用于抑制人工神经元网络的随机性和过拟合作用造成的不利影响。提高模型对反应产率预 测的可靠性。交叉试验结果表明，人工神经元网络建模能够较好地表达各种氯硝基苯化合 物氟化反应的普遍性质，从而可以对该类反应产率进行准确预测。 进一步，在研究3 , 4 一二氯硝基苯氟化反应中，不但改进了其中关键技术高活性无 水氟化钾制各方法及建立起有关反应的定性定量分析方法，还以实验获得数据作为网络训 练样本，引入人工神经元网络技术建立仿真卤交换氟化反应。与实际反应比较，仿真反应 符合实际反应结果。 应用仿真反应这一有力工具，对3 , 4 二氯硝基苯的卤交换氟化反应动力学和反应模型 进行研究。在反应动力学研究中，分别处理由仿真反应和实际反应获取的数据，得到相同 形式的反应速率式： 一a f 3 ，4 一二氯硝基荸，仂；，4 一二氯硝基苯， 即氟化反应对硝基苯物浓度均为一级。再分别由仿真和实际反应锝到的不同反应温度时反 应速率常数k ，从而求得仿真反应活化能和实际反应活化能分别为1 0 65l 钶1 0 0 3 k j m o l ， 二者十分接近。 在优化方面，由于多层前传网属于静态网，不易直接用于优化，本文提出与其它传统 方法结台进行优化。根据仿真氟化反应结果，由正交试验对3 ，4 一二氯硝基苯的氟化反应条 件进行优化，以反应产率为指标的优化反应条件为： 2 浙江大学博士学位论文 反应温度= 1 9 0 。c ；氟化钾，3 ，4 二氯硝基苯( w t ) = o5 4 ：3 , 4 二氯硝基苯d m s o ( w t ) = o5 。产率可达8 6 。 按此反应条件进行实验，转化率为8 3 9 。由此说明人工神经元网络欲在优化领域发 挥更大作用，除发展新算法外，与传统优化方法结合也不失为一种有效途径。 在研究3 ，4 一二氯硝基苯氟化反应模型中，利用仿真氟化反应优势，分析该反应不同阶 段的控制步骤，结果表明在优化反应条件下，转化率低于8 0 时过程由反应控制，同时证 实为缩芯化学反应控制模型。当转化率大于8 0 时，扩散影响显得较为重要。 在人工神经元网络建模过程中，较为详细地讨论了i t 1 练样本排列对训练的影响，训练 样本的选择原则和规格化问题。以及网络结构的构建。并详细分析了s i g m o i d 多层前传网 络各种误差情况，提出相应的解决方法。 在研究3 , 4 二氯硝基苯氟化反应过程中，提出溶剂脱水法制备无水氟化钾方法。并建 立起有关反应产物的定量分析方法。 本文将新近发展起来的人工神经元网络技术移植于有机化学反应研究，用以探索预测 反应产率及模拟实际反应过程等方法研究。两类模型的建立，意味着计算机开始进入化学 反应研究中的实验操作领域，替代大量繁琐且耗费人力物力及时间的手工操作，突破了仅 依靠实验研究化学反应韵传统模式。更进一步地，应用人工神经元网络技术研究反应包含 了化合物结构对基团反应活性的影响，这与传统的结构一反应活性关系研究方法完全不同。 人工神经元网络方法的提出，为进一步研究结构一反应活性关系这一化学基本问题提供借 奏一 关键词：卤交换氟化反应，含氟芳香化合物，人工神经元网络，多层前传网 浙江大学博士学位论文 a b s t r a c t 3 f l u o r i n ec h e m i c a l s ，e s p e c i a l l ya r y lf l u o r i d e s ，a r el o o m i n gl a r g ei nt h ep h a r m a c e u t i c a l ，p e s t i c i d e a n dc o l o ri n d u s t r i e sd u et ot h e i rc h a r a c t e r i s t i cp r o p e r t i e s a sar e s u l t ，m u c ha t t e n t i o nh a sb e e np a i d t ot h e i r p r e p a r a t i o nt e c h n i q u e sa m o n gv a r i o u ss y n t h e t i cm e t h o d s ，t h eh a l o g e n e x c h a n g e f l u o r i n a t i o nt e c h n i q u ei so n eo f t h em o s ti m p o r t a n tp r o c e d u r e sf o rt h ep r e p a r a t i o no f a r y lf l u o r i d e s t h e p a p e r d e n sw i t ht h e p r e d i c t i o n o fh a l o g e n e x c h a n g ef l u o r i n a t i o n sa n d p r e p a r a t i o n o f f l u r o n i t r o a r o m a t i c sf r o mc h l o r o n i t r o a r o m a t i t s i nt h es t u d i e s ，a r t i f i c i a ln e u r a ln e t w o r k s ( a n n ) ，an e w l y d e v e l o p e dt e c h n o l o g y , w a st r a n s p l a n t e d t o p r e d i c tt h eh a l o g e n - e x c h a n g e r e a c t i o n sa n ds i m u l a t et h ef l u o r i n a t i o no f3 , 4 - d i c h l o r o n i t r o b e n z e n e t 0b es u i t a b l ef o ra n n c o m p u t i n g ，t h ef a c t o r st h a ta f f e c tt h er e a c t i o nn e e dt ob er e p r e s e n t e di na n u m e r i cw a y f o rt h i sp u r p o s e , r u l e sa r em a d et ot u r nr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，r e a c t a n ta n dp r o d u c t s t r u c t u r e si n t oat e n - d i m e n s i o nv e c t o r , h a v i n gc o n t a i n e dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s o l v e n ta n d s t r u c t u r et h a tr e f l e c t st h ee l e c t r o n i ca n ds t e o r i ce f f e c t so nt h eg r o u pt e i c t i v i t y , t h ev e c t o rm a k e si t p o s s i b l ef o ra n n t oc o r r e l a t ef l u o r i n a t i o n sw i t ht h e i ry i e l d s i nt h ep r e p a r a t i o no f3 - c h l o r o 一4 一f l u o r o n i t r o b e n z e n ef r o m3 , 4 d i c h l o r o n i t r o b e n z e n e ，n o to n l yt h e k e ys t e pi nt h ep r o c e d u r e - p r e p a r a t i o no f a c t i v ea n h y d r o u sp o t a s s i u mf l u o r i d e ，w a si m p r o v e da n d q u a l i t a t i v ea n dq u a n t i t a t i v ea n a l y s i sm e t h o d s f o rr e l e v a n tp r o d u c t sw e r es e tu p ，h u ta l s oa n nw a s i n t r o d u c e da g a i nt os i m u l a t et h eh a l o g e n - e x c h a n g ef l u o r i n a t i o n u s i n gr e a c t i o nt i m e ，t e m p e r a t u r e a n dt h ec o n c e n t r a t i o n so ft h er e a c t a n t sa si n p u ts i g n a l s ，a n das e r i e so fa c t u a lr e a c t i o nr e s u l t sa s t r a i n i n gs e t ，t h em u l t i l a y e rf e e d f o r w a r d ( m l f ) n e t w o r k s w e r et r a i n e dt oc a l c u l a t et h ec o n v e r s i o n s a sw e l la st h ey i e l d so f t h er e a c t i o n b ym e a n so f t h e t r a i n e dn e t w o r k s ( o rm o d e l s ) ，f u r t h e rw o r kw a sd o n ei ne f f i c i e n c y ： o p t i m i z a t i o no f r e a c t i o n c o n d i t i o n s a l t h o u g hm l f n e t w o r kh a ss t a t i cc h a r a c t e r i s t i c s ，a n di sn o ts u i t e df o rd i r e c to p t i m i z a t i o n ，i tc a n b ew o r kw i t ho t h e ra p p r o a c h st o p e r f o r mo p t i m i z a t i o n w h e na n n o n h o g o n a lt e s t m e t h o d e m p l o y e d ，t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n so f t h e r e a c t i o ni nq u e s t i o na r e ： t ：1 9 0 ( 2 ；k f d c n b ：0 5 4 ；d c n b d m s o ：0 5 ，a n dy i e l d ：8 6 w h i l et h ea c t u a lr e a c t i o ny i e l di s8 3 9 a c c o r d i n gt ot h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n so b t a i n e df r o mt h e a n n s t a t i s t i c s a p p r o a c h t h e r e s u l ts h o w so nt h eo t h e rh a n dt h a ta n nc o u l ds i m u l a t e f l u o r i n a t i o np r o p e r l y k i n e t i cs t u d i e s 4 浙江大学博士学位论文 b yt a k i n gt h ea d v a n t a g e so f t h ea n n s i m u l a t i n gr e a c t i o n ，i ti sp r o v e dt h a tt h ec o n t r o ls t e pi nt h e f l u o r i n a t i o no f3 , 4 一d i c h l o r o n i t r o b e n z e n ei sc h e m i s t r yr e a c t i o nw h e nt h ec o n v e r s i o ni sb e l o w8 0 a n dt h ed i f f u s i o ne f f e c tb e c o m e ss i g n i f i c a n tw h i l et h ec o n v e r s i o ni sm o r et h a n8 0 b o t ht h es i m u l a t i o na n da c t u a lr e a c t i o n ss h o wt h a tt h ef l u o r i n a t i o nr e a c t i o nh a st h ef o l l o w i n gr a t e e x p r e s s i o ni nt h ec h e m i s t r yc o n t r o lr a n g e ： 一d s 4 一d i c h l o r o n i t r o b e n z e n e d t = k 3 ，4 一d i e h l o r o n i t r o b e n z e n e w i t ht h er a t ec o n s t a n tka td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e ，t h e a c t i v i t ye n e r g i e s ，庐1 0 6 5 k j m o la n d e = 1 0 0 3 k j m o tf o rt h es i m u l a t i o na n da c t u a lr e a c t i o n sr e s p e c t i v e l y , a r eo b t a i n e d r e a c t i o nm o d e l p r o c e s s i n gt h ed a t ao b t a i n e df r o ma n n s i m u l a t i o nr e a c t i o ns h o w st h a tt h ef l u o r i n a t i o no f3 4 一 d i c h l o r o n i t r o b e n z e n ei ss h r i n k i n gc o r er e a c t i o nc o n t r o lm o d e li nt h ec h e m i s t r yc o n t r o lr a n g ef l e c o n v e r s i o nb e l o w8 0 蚴 i nt h ep r o c e s so fe s t a b l i s h i n gm o d e l s ，t h es a m p l es e ts e l e c t i n g ，r a n k i n g , n o r m a l i z i n g ，a n n t r a i n i n gt r i c k s ，n e t w o r kb u i l d i n gw e r ed i s c u s s e d a l s od i f f e r e n te r r o r sc a u s e db yo v e r f i r t i n ga n d r a n d o m n e s so ft h ea n no rt h eo u t p u to ft h es i g m o i df u n c t i o nw e r ea n a l y s e di nd e t a i l an u m b e r o fa p p r o a c h e st ol i m i tt h em l fn e t w o r ke r r o r sw e r ep u tf o r t h ：a n n - s t a t i s t i c sa p p r o a c hf o r p r e d i c t i o no fy i e l d so ff l u o r i n a t i o nr e a c t i o n s ；m o d i f y i n gt h eo u t p u t so f t h et r a i n i n gs a m p l e st o r e d u c et h ed i s a d v a n t a g e so ft h es i g m o i do u t p u t , w h i c he n h a n c e st h eq u a l i t ya n dr e l i a b i l i t yo f t h e p r e d i c t i o na n d s i m u l a t i o ns i g n i f i c a n t l y t h es h c c c s so f p r e d i c t i n ga n ds i m u l a t i n gt h er e a c t i o nm e a n st h a tt h ec o m p u t e rc o u l dn o w e n t e rt h e a r e ao ft h ee x p e r i m e n t ，w h i c hr e d u c e sc o s t ，t i m ea n dl a b o rc o n s u m p t i o ng r e a t l ya n d i sa b r e a k t h r o u g hi nt h es t u d i e so f c h e m i s t r y r e a c t i o n s 。 a sam e t h o de x p l o r a t i o n ，a n np r e d i c t i n gr e a c t i o ny i e l d sa l s oi m p l i e sa d d r e s s i n gt h ep r o b l e mo f r e p r e s e n t a t i o no f c h e m i c a ls t r u c t u r e ，w h i c hi saf u n d a m e n t a lp r o b l e m i nm a n yc h e m i c a ls t u d i e s ，i n ad i f f e r e n tw a ya n dm a yb ea ne x a m p l et o o t h e rw o r ks u c ha ss t r u c t u r e - r e a c t i o na c t i v i t y r e l a t i o n s h i ps t u d ya n d o t h e rr e a c t i o np r e d i c t i o n k e y w o r d s ：h a l o g e n - e x c h a n g ef l u o r i n a t i o n ，f l u o r o a r o m a t i c s ，a r t i f i c i a l n e u r a ln e t w o r k s ，m u l t i l a y e r f e e d f o r w a r dn e t w o r k 浙江大学博+ 学位论文 1 前言 1 1 有机氟化物的发展和应用 1 1 1 概述 氟原子具有原子半径小( 0 6 8 a ) 1 和电负性大( 4 1 0 ) 2 】的特点，它与碳坂子形成的 c f 键能( 4 8 7 2 k m m 0 1 ) 要比c h 键能, ( 4 2 0 k j m 0 1 ) 大得多【3 ，所以有机氯化物具有很好的 稳定性；同时，氟原子或含氟基团( 如三氟甲基) 等引入到芳香烃化台物后，将改变有关 分子内部的电子云分布，不但导致化合物活性改变，而且还具有许多独特的物理与化学特 性。因此，含氟农药与含氟医药往往有很高的生物活性，从而使之具有用量少、效果好 毒性低等特点。这些独特而优良的性能，刺激了人们对含氟农药和含氟医药的研究和开发。 自八十年代以来，这方面的研究报道更是日新月异，层出不穷。 1 1 2 含氟芳香族化学品的发展 在芳香族氟亿物中，含氟医药的开发晟为活跃，涌现出了许多有奇特效能的新一钴种。 目前已商品化的和正在开发的产品多达几百种，而且应用于药物化学的各个领域中，在中 枢神经系统药物、抗胖瘤药物、抗菡药物、抗寄生虫病药物、麻醉药物、甾体消炎镇痛药 物，非甾体消炎镇痛药物，利尿和心血管等药中都有许多高效能品种。例如，消炎镇痛药 物中的氟苯布洛芬( f l u r b i p r o f b r l ) 和被誉为超阿斯匹林的二氟苯水杨酸( d 讯m i s a k ) 的镇痛作 片 都比相应药物大大增强，在美、日已成为畅销药物。抗菌类药物中含氟吡啶酮类药物已 白成体系，其中氟哌酸( n o r f l o x a c i n ) 二氟哌酸( d i n o r f l o x a c i n ) 、环丙氟哌酸( c i p m f l o x a e i n ) 氟嗪酸( o 日o ) ( a c i a n ) 及氟碇酸( e n o x a c i n ) 等因其卓越的疗效已成为畅销的大吨位品种【4 。 其次是含氟农药，已商品化的产品也有六十余种，作为除草剂的有以氟乐灵( t r e f l u r a l i n ) 为代表的二：硝基苯胺类，以氟羧除草醚( a c i f l u o r f e n ) 为代表| 勺二苯醚类以氯禾草灵 ( m e t r m u f e n ) 为代表的苯氧羧酸类及其它含氟除草剂三十余种【5 】：杀菌j ：f i j 有抻菌灵 ( e u p a r o n ) 氟z i 唑( f l u o t r i m a z 0 1 ) 等近十个品种；杀虫剂有以除虫脲( d i n u b e n z i m o n ) 为代 表的苯甲酰尿类的昆虫生长调节剂。另一类高效杀虫剂系列是含氟拟除虫菊酯炎再加其 它氟杀虫剂燕有十余个品种。近几年来，美、日、法，德、瑞士、荷兰等国家都在积极台 皇一 塑坚查兰堕主堂垡鲨茎 成结构新颖的含氯化合物，以期筛选出活性更高的含氟农药。 我国的有机氟化学工业起步较晚，相对t i i ：9 1 - ，我国的生产规模小，品种少。七p 年 代以来，我国对含氟农药和含氟医药也进行了积极的研究和开发。含氟农药主要集p 在黑 龙江、辽宁、江苏，浙江、上海、北京等地的科研部门和高等院校。例如沈阳化l 刈f 究院 研制的乙氧氟草醚( o x y f l u o f e n ) ，氟羧除草醚( a e i f t u o r f e n ) ；阜新市化工研究所研制的伏革 隆( 1 z l u o m e t t e u r o n ) 、氟杀螨( f l u o r b e n s i d e ) 、敌乐胺( d i n i t r a m i n e ) ；浙江省化工研究院研制的 芳氟胺( f e n t r i f a n i l ) ；上海有机化学研究所研制的除虫脲( d i f l u b e n z l m o n ) 、氟乐灵 ( t r e f l u r a l i n ) ：华东师范大学、南京大学、北京农业大学的含氟拟除虫菊酯的研制都取得了 一定成果。 国内研制及生产的含氟医药约有三十余种，其中上海市最多。近年来，含氟砒啶酮酸 类药物在国内形成了一个研制开发高潮，其中氟哌酸在沈阳( 东北制药六厂) 、太原( 太 原制药厂) 、浙江( 新昌制药厂) 等地迅速上马，已形成百吨以上的生产能力。 在染料方面，也相继引入氟原子以提高其性能。例如，大红色基v d 、桔橙色基r e ) 、 含氟色淀橙、三氟聚腈、热敏染料f t 2 等。 综上所述，近年来含氟化合物的开发非常活跃，其发展势头方兴未艾。随着合成技术 的不断改进，合成手段的不断提高，必将会开发出更多、效果更好的新品种。 1 1 3 芳香族氟化物中间体的开发 随着含氟化学品开发的日益活跃，含氟芳香族中间体的开发也随之蓬勃发展起来。国 外许多公司都投入到这方面的研究开发中。在美国，最早向这一领域发展的公司是i m c 系 统的m a l l i n c k r o d t 公司。该公司在密苏里州的圣路易斯( s t 1 0 u i s ) 投资1 1 0 0 万美元，建立 起一个开发芳香族氟化物中间体的研究中心，并在1 9 8 9 年2 月建成了世界上最早连续化法 生产芳香族氟化物中间体的全套设备( 1 2 0 0 t y ) ，并投入生产。最初生产氟苯，后又扩大到 其它氟化产品，如6 氟苯并二氢砒喃4 一酮，对氟苯酚、对氯氟苯、邻溴氟苯、2 , 4 ，5 - 三氟苯 乙酰酮、4 氯2 ，5 二氟苯乙酰酮、对二氟苯、4 , 4 - 二氟二苯醚等等，将其生产能力扩大到 2 0 0 0 t y 。其后，d u p o n t 公u - 也宣布在新泽西州的c h a m b e r sw a r k s 建造1 3 6 0 t y 规模的生 产氰化产品装置的计划，在1 9 9 0 年中期投入生产。 在欧洲，芳香族氟化物中间体的生产能力己超过万吨。其中法国的r h o n e - p o u l e n e 公 司在s a l i n d r e s 从1 9 8 8 年1 月开始生产氟苯，现己将原有的生产能力提高了3 0 ，达剑 浙江大学博十学位论文 5 0 0 0 v y 。意大利的e n ic h e m s i n t e s a 公司在威尼斯附近的t r i s s i n o 建成1 0 0 0 以的芳香族氟 化物中间体生产装置，并将间歇式改为连续式生产。英国曼彻斯特的i c ic o l o u r sa n df i n e c h e m i c a l s 公司投资3 5 亿美元生产芳香族氟化物中间体，较大部分资金用于苏格兰的 g r a n g e m o u t h ，建立起一家年产2 0 0 0 吨芳香族氟化物工厂，并在1 9 8 9 年下半年投入生产。 该j 二厂生产一系列用于农药、医药及工程塑料的芳香族氟化物中问休。第一批产品是氟苯 和4 ，4 1 二氟二苯甲酮。r t zc h e m i c a l s 公司的子公司i s c ，也投资了百万英磅扩建了生产含 氟芳香族化合物工厂，陆续开发出如邻硝基氟苯、对硝基氟苯、二硝基氟苯，邻氟苯胺、 对氟苯胺、2 , 4 一二氟苯胺，3 氯_ 4 一氟苯胺、对氟苯酚、邻氟苯酚，间二苯酚2 , 6 二氟苯腈 等1 0 余种。s h e l lc h e m i c a l s 集团为了促使芳香族氟化物的持续发展，决定在殴洲投资5 5 0 0 万美元。该公司在阿姆斯特丹的研究人员开发了从二氯苯甲酰氯合成重要农药中间体2 , 6 一 二氟苯胺的工艺路线，1 9 8 9 年首先在荷兰的p e r i n s 投资5 0 0 万美元建立实验工厂，然后在 英国投资1 0 0 0 万美元，建立起可提供商业销售的工厂。s h e l lc h e m i c a l s 还在1 9 8 8 年初与 f u l m e ry a r s l e y 合资成立了y a r s l e y 氟化学公司，生产特殊的芳香族氟化物中间体，以适应 农药和医药市场的需要。在英国b i r m i n g h a m 附近的w o l v e r h a m p l o n 所建装置已能生产出1 0 0 千克级的小规模氟化物产品6 0 0 多种，但仍不能满足需要。y a r s l e y 氟化学公司又在f o u r a s h e s 投资1 0 0 万英镑( 1 7 0 万美元) 兴建了大型实验装置，并于1 9 8 9 年第2 季度开始生 产。f o u ra s h e s 的这套装置具有综合性化学合成功能，为了与9 0 年代需求量相适应，在此 基础上于1 9 9 1 1 9 9 2 年投资2 0 0 0 万英镑建成一套2 0 0 0 3 0 0 0 t y 的大型装置。在德国，芳 香族氟化物的主要生产厂家是h o e c h s t 公司，生产能力在1 0 0 0 吨以1 - 6 。殴美生产芳香族 氟化物的主要公司及其生产能力见表1 1 7 1 。 在日本，日本化药，井原化学，日本触媒化学，新秋田化成、太金工业、桥本化成、 石原产业、森田化学、大日本油墨等公司都加入了生产芳香族氟化物产品的行业。日本市 场出售的芳香族氟化物中间体有五十多种，而商品化的含氟试剂达三百多种，见表2 1 8 。 我国在七十年代，只有少数几个科研院所和生产厂家对含氟农药和含氟医药进行研究 和生产，如氟奋乃静( f l u p h e n a z i n e ) 、氟哌啶醇( h a l o p e r i d 0 1 ) 和五氟利多( p e n f l u r i d 0 1 ) 等抗精 神病药物分别在上海第二制药厂、上海十九制药厂、中南制药厂投入生产。由于品种不多， 肖时仅有少数芳香族氟化物中间体如：间胺基三氟甲苯、氟苯、2 一氯一5 一溴三氟甲苯有吨位 8 浙江大学博士学位论文 表1 殴美主要生产公司及其能力 公司名称生产地点国别生产能力( v y ) l c i g l a n g e m o u t h 英国 2 0 0 0 r i e d e ld eh a e ns e e l z e 德国 1 6 0 0 d u p o n td e e p w a t e r , n j美国 1 3 6 0 m a l l i n c k r o d t s t l o u i s ，m o美国 1 2 0 0 r h o n e - p o u l e n c s a l i n d r e s法国 1 0 0 0 s h e l is t a n l o w 英国 1 0 0 0 i s ca v o n m o u t h 英国 b r i 的顺序而降低，这可以从卤素的取代和加成反应的热效应加以说明： 一c h 十x 2 + x = c x z 一 上述取代和加成反应的热效应数值列于表4 。 表4 卤素取代和加成反应的h 。和a i t ：数值 ix 2 f 2c 1 2b r 21 2 ih ，( 千卡) 1 0 3 2 36 21 3 7 ia h 2 ( 千卡) 1 0 73 31 8 81 2 已知，c c 键的解离热为5 86 千卡，芳香键的解离热为7 9 3 千卡( 9 】。所以，凡是由 氟分子参加的氟化反应，无论是取代还是加成反应，其反应热均超过c - c 键和芳香键的解 离热。可见氟分子容易破坏有机化合物。 为使氟化反应较温和地进行，常采用其它一些氟化技术。简述如下： 1 2 2 常用氟化剂 1 氟 啦 x 。 一 h fci 一 f 弋l c x 兰l 一 塑坚查堂堡主兰壁堡壅 氟是具有强烈刺激气味的黄色气体沸点1 8 8 。c ，熔点2 1 8 。c 。触及皮肤即会引 起灼伤。可j j 丁芳烃的直接氟化，缺点是反应剧烈，付产物多。 2 氟化氢 以二分f 缔合状态( h 2 f 2 ) 存在的氟化氢是无色气体或液体，气体的比重1 2 4 ( 3 4 ) ，液体的比重0 9 8 7 ，沸点1 940 c ，呈弱酸性。在空气中发烟，其蒸气有强列的腐 蚀性和毒性。虽然是廉价的氟化剂，但其高毒性和对设备的腐蚀性，使应用受到限制。 六十年代初，奥拉( 0 1 a 1 1 ) 发现3 0 砒啶和7 0 无水氟化氢能形成多聚体，用氢和 氟的核磁共振方法进行的研究表明在这种多聚体中，每个氟原子( 或氢原子) 都被四 个氢原子( 或氟原子) 包围而形成一个庞大的聚集体，它有如下的结构： l iii i 1 iii f h f h f h f h f li fi l ffi f h f h f h f h f h i ili l ii i l f h f h f h f h f l i 1i l il ii 这种聚集体与少量游离h f 及二聚体h 2 f 2 呈平衡，与砒啶组成锄离子 c 5 如n + h ( h f ) 2 f 。这种溶液相当稳定，加热至5 5 时氟化氢仍不挥发，为制备有机 氟化物提供了一条简便而有效的途径，已成功地应用于许多反应中。 另一种较为稳定的体系是8 6 氟化氢与1 4 - 一聚氰胺组成的溶液。是烯烃加成 反应的高效、方便的氟化剂，且可循环使用。 该三种氟化剂的性能有很大差别，例如环己烯分别用不同的氟化剂处理，反应 产率和选择性是不同的。结果见表5 。 表s 三种氟化剂氟化环己烯结果 【氟化剂氟化氢o l a b 试剂三聚氰胺- 氟化氢溶液l i 反应产率( ) o 1 64 7 7 19 9 1 l 选择性( ) o 1 61 0 01 0 0 j 3 金属氟化物 浙江大学搏i 一学位论文 ( 】) 氟化钾( k f ) 无色立方晶体，易潮解，比重24 8 ，熔点8 6 0 c ，沸点1 5 0 0 。c 。在低r4 02 c 条件f 由水溶液中结晶成二水合物系单斜品体，比重2 4 5 4 ，在4 1 州溶于其结晶 水中，1 3 0 1 3 5 。c 脱水成无水盐。k f 是一个多能氟化荆。是卤交换制备芳香氟化合 物的主要氟化剂。 ( 2 ) 二氟化银( a g f 2 ) 白色固体，比重4 7 ，适用于卤化物的氟化，不太适宜碳氢化台物的氟化。 ( 3 ) 三氟化锑( s b f 3 ) 白色湖解晶体，比重4 5 9 。适用丁j 处理同一碳原子上含多个卤素的多卤化物， 根据不同的反应条件，可将这类卤化物中的一个或多个卤素置换成氟。 ( 4 ) 三氟化钴( c o f 3 ) 无水盐为淡褐色粉末，六方晶体，在湿空气中呈暗褐色。是重要的通用氟化剂。 适用于使碳氢化合物或其卤化物转变为多氟和全氟化合物它除了能将卤素和氢置换为 氟外，还能将氟加到双键和芳核上。 4 菲金属氟化物 ( 1 ) 硼氟化物 硼的氟化物如三氟化硼( b f ，) 、氟硼酸( h b f 4 ) 及其盐。三氟化硼系无色，窒息性 气体，密度2 9 9 ，熔点1 2 6 8 c ，沸点1 0 0 c 。易和乙醚形成稳定的配合物b f ，( c 2 h ，) ：o ， 配合物为无色液体，在1 2 5 c 沸腾，空气中发烟。 氟硼酸为无色液体，沸点1 3 0 2 ，有毒性和腐蚀性相对氟和氟化氢略低，在某些 氟化物合成中有较高的选择性。可由氢氟酸与硼酸反应制各： h 3 8 0 3 + 4 h f + h b f 4 十3 h ： ( 2 ) 六氟磷酸( h p f s ) 对于氨基芳香酸或氮基酚，使用六氟磷酸比氟硼酸反应产率更高。 ( 3 ) 四氟化硫及其衍生物 四氟化硫是剧毒性气体。四氟化硫的氨基衍生物如d a s t ( e t ，n s f 3 ) 可提高氟 化反应的选择性，在应用中较少发生重排和消除反廊，且挥发性低，易在常压下进行 4 浙江大学博十学位论文 反应。常用在孕甾二烯衍生物、雄甾烷，甾醇、赤霉素、维生素b ，和糖类的氰化。 ( 4 ) 苯基三氟化硫 苯基三氟化硫沸点较高，便于常压下操作。 52 一氯一1 1 2 一三氟三乙胺( c t t ) 2 一氯1 ，1 ，2 三氟三乙胺结构式为： 是一个广泛使用的氟化剂，因为反应条件温和特别适合天然产物的氟化。 6 氟氧基三氟甲烷( c f ，o f ) 常温卜为气体，光照分裂为自由基： c f 3 0 f - + c f 3 0 + f 该氟化剂由c o 和f 2 反应而得 c o + 2 f 2 = = = 。c f 2 0 十f 2 ；2 2 2 。c f 3 0 f 7 多氟氯代烷 如三氯三氟乙烷、三氯五氟丙烷可作为烯烃的氟化剂，经游离基加成反应生成 多氟化合物。 8 t n s t f 结构式： n = = o i f 3 c 。n s 0 2 一c f 3 是种独特而有效的三氟甲基氟化剂，熔点3 2 4 。可在硫醇化台物，：二硫化 合物及尿核：督衍生物分子中引入三氟甲基。在芳香烃碘化物的三氟甲基化反应中，收 一t 、 f i c l fhirlf k 浙江大学博士学位论文 率较高。 9 三氟乙醛 常温下三氟乙醛易自聚，而水合物成j p 缩醛可以贮存，待使用时再游离成醛的 形式。 1 0 三氟碘甲烷( c f 3 i ) 是乌尔曼( u l l m a n n ) 反应d 0 的氟化剂，可将相应的碘化物转化为氟化物。 11 三氟甲基磺酸( f 3 c s o ，h ) 三氟甲基磺酸是有机酸中酸性最强的酸，通过三氟甲基磺酰化将三氟甲基引入 化合物分子中。植物生长调节剂( f i u o m i d a m i d ) 及除草剂m e f l u i d i d e 、p e r f l u i d o n e 的台 成都用到三氟甲基磺酸。 1 2 含氟烯烃 此类化合物主要有：三氟乙烯、六氟丙烯、3 , 3 ，3 三氟丙烯等，它们主要作为含 氟塑料、含氟橡胶等聚合物的单体。 1 3 三氟丙烯衍生物 三氟丙烯衍生物如c h 2 b r c h b r c f 3 、c h 2 = c b r c f 3 或者c h 2 = c ( c f s ) c o o h 与脲类 化合物反应可得含氟杂环化合物。 1 4 三氟乙酸 用于合成三氟甲基杂环化合物。 1 5 二氟化氤( x e f 2 ) 二氟化氙对芳烃的氟化特别有效。由下式制备： f 2 + x e 生ix e f 2 1 6 n , n 二乙基一1 ，1 ，2 , 3 ，3 ，3 一六氟丙胺 是醇类，尤其对于萜醇及脂肪醇氟化最理想的氟化剂。其优点是低毒、安全 易得、易保存操作及处理方便。 1 2 3氟化反应及其影响因素 1 2 3 1 撮然 羔l 塑望查兰堡圭堂垡堡奎 不同氟化合物可通过不同方法将氟原子引入，例如含氟羧酸可由o 氨基酸在亚硝酸钠 存在下与奥拉( o l a h ) 试剖反应直接制备相应c i 一氟代酸： r 。f h c 。h 面n a 再n ，0 2r - - c lh c o o hlp p h fl 。 n h 2f 。 该反应实际上是经重氮化后再以氟取代重氮基而完成氟化反应。 三氟甲基化合物常用下列方法制备 1 苯甲基三氯化物与s b f 3 c 1 2 ，s b f 5 反应t 或在催化剂s b c l 5 、t a c l 5 、n b c l 5 、r e c l 5 、m o c i ，等存在f 与氟化氢反应而得。 2 用s f 4 可将羧基转换成相应的三氟甲基。如： c o o h c 0 0 c 2 h 5 堕 c f 3 3 三氟甲基砒碇衍生物可由乌尔曼( u l l m a n n ) 反应制各 c o f c。旦f，喻cc l 、i l r 、 i un l 本文主要涉及芳香族氟化物的合成。该类化合物虽可采用芳胺的重氮化进行氟化反应 但更多采用氟的碱金属盐粪为氟化剂的合成方法，对含有其它卤素的芳香族化合物进行卤 交换反应制备相应氟化物，其反应机理如下： x一广争卜z + m x 塑堡奎兰蔓主堂堡堡苎 坚 其中：z = n 0 2 、c n 、c h 、c f 3 等吸电子基；x ：= c i 或b r ；m = n a ，k 、r b ，c s 等。 该反应属亲核取代机理，由于强吸电子基团z 的作用，使直接与其相连碳的邻位或对位碳 上电子云密度大幅降低，有利于亲核进攻。另外，溶剂的极化作用使碱金属氟化物形成极 化的m