（应用化学专业论文）青阳参甙甲和甙乙分子的量子化学研究.pdf

摘要 量子化学应用研究是利用各种量子化学计算方法，对各类具体分子 和固体的结构、性能及相互关系，分子间的相互作用和化学反应等问题 进行理论研究；用以解释实验事实，抽象和总结出一些概念和规律，或 者理论性地揭示分子的结构与性能的关系。在计算机技术、数学、量子 化学理论飞速进步的形势下，量子化学在药物研究开发中的应用越来越 受到国内外学者的关注，在药物电子结构与活性关系研究、药物的定量 构效关系以及药物结构研究中核磁谱计算的研究都获得了令人满意的成 果。本文所做的主要工作如下： 一、药物分子量子化学研究综述 查阅了大量药物电子结构与活性关系研究、药物的定量构效关系以 及药物结构研究中核磁谱计算的国内外文献，对这几方面的研究情况做 了较为详细的综述。 二、青阳参甙甲和甙乙的量子化学计算 1 、较大药物分子量子化学计算方法的研究 用a m l 、m n d o 、m i n d 0 3 等三种半经验方法和从头算方法对青阳 参甙甲分子的几何构型进行了优化计算，计算得到的键长、键角和 艿”c n m r 方面的理论值与实验值进行比较，结果显示出h f a bi n i t i o 方 法和a m i 半经验方法得到的结果与实验结果符合的很好，说明运用这鼹 种计算方法来研究类似的较大药物分子是可行的。 2 、青阳参甙乙分子的几何构型优化 用h f a bi n i t i o 方法对青阳参甙乙分子的几何构型进行量子化学优 化。得到了该分子的几何构型。青阳参甙乙分子的几何构型未见实验结 果报道，该优化结果可做为其几何构型的理论值预测。 3 、青阳参甙甲和甙乙分子的电荷分布计算 用h f a b i n i t i o 方法和6 3 1 9 基组对青阳参甙甲及其构成部分和甙乙 分子的电荷分布进行计算。 关键词：从头算理论；甙甲；甙乙；n m r 垦塑堡三查堂堡主兰垡堕壅塑要 a b s t r a c t q u a n t u mc h e m i s t r yi sat h e o r e t i c a lr e s e a r c hs u b j e c t q u a n t u m c h e m i s t r ym a k e u s eo fav a r i e t yo fc a l c u l a t i v em e t h o d si ns t u d i n ga l lk 4 n d so fm o l e c u l ea n do b j e c t s t r u c t u r e ，c a p a c i t ya n di n t e r r e l a t i o n ，i n t e r m o l e c u l a ri n t e r p l a ya n dr e a c t i o na n ds o o n o nt h eb a s i so ft h e s ew o r k s ，c h e m i s tc a ne x p r e s se x p e r i m e n t a lr e s u l t ，s u m m a r i z e r e g u l a t i o n s a n d c o n c e p t ，m o r e o v e r t h e o r e t i c a l e x p o s e m o l e c u l a rs t r u c t u r ea n d c a p a c i t y w i t h t h e r a p i dd e v e l o p m e n to ft h et e c h n o l o g y o f c o m p u t e r ，m a t h a n d q u a n t u mc h e m i s t r y m o r ea n dm o r ec i v i la n da b r o a de x p e r t sa r eo c c u p i e di ns t u d i n g q u a n t u mc h e m i s t r y a p p l y i n g i n m e d i c i n a l d e v e l o p m e n t ，m o r e o v e r ，i n t e r m so f m e d i c i n a le l e c t r o n i c s t r u c t u r e 吨c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ( q s a r ) a n dn m k ，al o t o fs a t i s f a c t o r yr e s u l th a sb e e ng a i n i nt h i s p a p e r ，m a i nw o r k s a sf a l l o w ： 1 0 v e r v l e w i nt h i sp a p e r ，ih a v eo v e r v i e w e de x t e n s i v el i t e r a t u r e sa b o u tm e d i c i n a le l e c t r o n i c s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i pq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ( q s a r ) a n d n m r 2 。q u a n t u mc h e m i s t r yr e s e a r c ho fs t u d yt a r g e t ( 1 ) q u a n t u mc h e m i s t r yr e s e a r c ho fb i g g e rm e d i c i n a lm o l e c u l e i nt h i sp a p e r ，ih a v eo p t i m i z e dd a u i ab ya m l ，m n d o ，m i n d 0 3a n da bi n i t i o ， t h e o r e t i c a lr e s u l t sw a sc o m p a r e dw i t he x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，w h i c h s h o wt h a tt h e c a l c u l a t e dr e s u l t s f r o ma bi n i t i oa n da m ld ow e l la c c o r dw i t he x p e r i m e n t a l r e s u l t s ，i l l u s t r a t et h a ti t i sp r a c t i c a b l et oa p p l ya bi n i t i oa n da m lt os t u d ya n a l o g i c a l b i g g e rm e d i c i n a lm o l e c u l e ( 2 ) d a i y i o p t i m i z e dg e o m e t r i cs t r u c t u r e d a i y i g e o m e t r i c s t r u c t u r ew a s o p t i m i z e db y h f a b i n i t i o ，g a i n e d d a i y i o p t i m i z e dg e o m e t r i cs t r u c t u r e b e c a u s ed a i y i g e o m e t r i cs t r u c t u r ew a s n o tf o u n d i n l i t e r a t u r e s ，a n d s o o p t i m i z e d r e s u l tc a nb e e nu s e da tt h e o t e t i c a lp r e d i c t i o no f d a i y i g e o m e t r i cs t r u c t u r e ( 3 ) c a l c u l a t i o no fd n i j i a e l e c t r o ns t r u c t u r ea n dd a i y i e l e c t r o ns t r u c t u r e d a i j i a e l e c t r o n s t r u c t u r ea n dd a i j i a p a r te l e c t r o ns t r u c t u r ea n dd a i y i e l e c t r o n s t r u c t u r eh a v eb e e nc a l c u l a t e db yh f a bi n i t i oa n d6 - 3 lgb a s i s k e y w o r d ：a bi n i t i o ；o t o p h y l l o s 讨ea ；o t o p h y l l o s i d eb ；n m r 稍 y6 6 9 1 1 3 昆明理工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下( 或 我个人) 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内 容外，本论文不合任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成 果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：。汤立红 日期：2 0 0 4 年5 月8 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解昆明理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅，学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印或其他复制手段保存论文。 ( 保密论文在解密后应遵守) 汤豆红 垦塑里三茎堂堕主堂垡笙奎 薹二兰垄塑坌王塑望堡堑塞堡垄 第一章药物分子的理论研究综述 量子化学是应用量子力学基本原理和方法探讨化学问题的化学分支 学科。所谓的化学问题从静态看主要是结构与性能关系的探讨；从动态 看主要涉及分子间的相互作用、相互碰撞与相互反应等。目前，化学及 其相邻学科正朝着推理化、定量化、微观化的方向发展。量子化学方法 直接探讨分子的结构与性质之间的关系，这使它成为许多涉及研究分子 层次的其它学科的基础。量子化学囱这些学科的渗透，形成一些边缘或 交叉的新学科，促进了量子化学及相关学科的共同发展。量子化学的概 念和计算方法在药物化学，生物，动力学，催化，电化学等方面的重要 应用，产生了一个个崭新的学科分支一量子药物和量子生物，微观反应 动力学，量子催化，量子电化学等。 从1 9 3 0 年以后药物化学与药理学的紧密结合，形成了新药研究的 一套完整的系统，从而大大加快了药物开发进度。磺胺类药物的发现促 进了药物化学理论研究的发展。磺胺作为药效基团，结构非常稳定，分 子中的苯环及磺酰氨基有很大的修饰余地，可以总结及归纳出许多有价 值的规律性的药物化学原理，如电子等排原理，立体选择原理等，为以 后的构效关系研究打下了良好基础。 量子化学与谱学的结合进行结构分析，更是现代化学实验技术必不 可少的重要方面。用于药物结构研究的四谱中，以核磁谱信息最大、开 发与应用最为活跃。超导共振仪使许多分子n m r 氢谱中信号重叠现象 得到克服，而二维核磁，即2 d n m r 谱，则可在立体化学及骨架连接方 式上给出细节信息( 如羟基甚多的多糖体系中2 d - n m r 可解决多糖中诸 环连接点、顺序及直链、支链等甚为棘手的问题) ；利用碳氢远程偶合关 系导出分子片段，对之进行组合，可得到芍药新苷中整个营元部分的立 体骨架。以汉什( h a n s e h ) 分析为代表的药物定量构效关系的研究【“， 反映了药物分子设计方面做出的努力。 药物的量子化学研究是应用研究中一个活跃的领域。随着对药物分 子构效的研究，已经有意识地用于母体结构或取代基的选择，提出疗效 更好的导向化合物，作为药物合成的基础。这不仅深刻地揭示药物疗效 的本质，也加速了药物合成的进程，体现出量子化学巨大的实用价值。 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 展望未来可以预期，量子化学的运用会解决更多的实际问题。 1 1 药物的理论研究及其进展 量子化学应用研究是利用各种景子化学计算方法，对各类具体分子 和固体( 包括稳定和不稳定，基态和激发态) 的结构、性能及相互关系， 分子间的相互作用和化学反应等问题进行理论研究，用以解释实验事实， 或者抽象和总结出一些概念和规律。对药物分子进行量子化学研究，可 以理论性地揭示分子的结构与性能的关系，系统地探讨分子的结构、稳 定性和功能间的关系。通过实验我们可以知道药物的大体活性部分所在， 但是从实验中我们很难知道影响药物活性的原因，以及药物分子结构与 功能的关系，药物与受体的相互作用。这些疑点的解决对药物的大批量 生产，以及在此基础上开发出更加高效的药物是非常有意义的。而要想 解决这些疑点通过量子力学的手段是目前的最佳方法。 药物学家已经日益意识到，药物分子引起的生物学作用是由其理化 性质所决定的，而且药物分子的特异活性又是其电子结构的函数。对药 物分子结构特征的估计，正是药物学家在探求解释药物作用、改进药效 及设计新的药物分子时深为关切的问题。透过调研工作，目前关于药物 的量子化学研究工作很活跃，可见量子化学在药物研究开发中的应用越 来越受到国内外学者的关注。主要在药物电子结构与活性关系、药物的 定量构效关系及药物结构研究中核磁谱计算等几方面报道较多，下面对 这几方面的工作进行综述。 1 1 1 药物电子结构与活性关系方面的研究 药物研究表明，电荷分布与物质的性质是密切相关的。药物分子内 的电荷分布可提示其作用点。因为电荷密度较高的部位，可能与受体的 正电部位相结合：而电荷密度较低的部位，则可能与受体的负电部位作 用。药物结构的变化，各种极性官能团的引入，可改变药物的电子云密 度分布，从而影响药物与受体的结合，导致药效的变化。从2 0 世纪5 0 年代起，运用电子理论来解释和阐明药物分子的微观结构和药物活性的 研究工作就开展起来了，例如：法国的量子化学家p u l l m a n 夫妇用电子 2 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 作用的概念研究了化学致癌物质的结构特点和致癌机理 3 1 。匈牙利科学 家s z e n t 用电子结构概念解释某些药物，激素和维生素的生物活性1 4 。因 此，在药物学研究的量子力学处理中，电荷分布占据着头等重要的地位， 通过量子力学计算可获得药物分子内各个原子或原子之间有关电荷分布 的信息。近年来，量子化学方法对药物电子结构与活性关系方面的研究 有较大的进展，主要有a bi n i t i o 方法，半经验方法和分子力学方法等。 如1 9 9 8 年，居学海等人对从中草药冬凌草中提取出来冬凌草乙素的 电子结构和抗癌活性进行了量子化学研究，计算方法采用了m n d o 方 法，给出了分子轨道及其能级，电荷密度，键级。结果表明：抗癌活性 区a 亚甲基环戊酮结构中的部分原子组成了易接受电子的万l u m o 轨 道，易在该区域发生亲核加成反应【5 】。 1 9 9 9 年，l i s 等人对露湿漆斑酶素( r o r i d i na ) 以及疣孢漆斑酶素 ( v e r r u r i na ) 进行了量子化学计算，计算方法采用h y p e r c h e m 5 0 程序 包a m l 方法。根据电子结构及相关性质分析，结合其空间结构特点，讨 论其活性部位，作用方式及构效关系，发现框架上大部分为负电荷，与 受体作用时发挥供电子作用，进行电子结构和其他相关比较，发现它们 具有相似的电子结构特征，且活性部位空间位置基本相似，表示在与受 体作用时具有共同的结构特征和作用方式，为探讨受体结构提供了有效 的信息峥j 。 图1 1 1 n ，n 甘氨酸乙脂结构图 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 2 0 0 0 年，b o h a c e k 等人对n ，n - 二甘氨酸乙脂( 见图1 1 1 ) 进行了 量子化学研究，研究方法是运用分子轨道理论中的半经验a m l ，p m 3 方 法和h a r t r e e - l o c k 从头算方法，通过能量梯度全优化率先计算了n ，n 二甘氨酸乙脂的平衡几何构型，电子结构以及生成热，偶极矩等分子基 本性质，并联系经典有机电子结构理论进行讨论。计算结果为：三种方 法得到的结构参数基本一致，和实验测量的晶体结构符合较好，在稳定 构型基础上，用a m l 方法进行正则振动频率分析，得到c c 双键，c n 单双键，c o 单双键和羟基o h 的振动基率，和实验测得的红外光谱特 征峰吻合较好【7 】。 2 0 0 0 年，向明礼等人运用密度泛涵理论中的离散变分方法 ( d f t - d v m ) 对具有抗肿瘤活性的多酸药物三合水七铝酸异丙基胺的阴 离子 m 0 7 0 2 4 】6 。进行了电子结构研究，获得了键级，不等价原子的电子占 据数，原子净电荷，分子轨道能级以及【m 0 7 0 2 4 】6 _ 的h o m o 和l u m o 组 成等数据，并对该药物的活性和作用机理从电子结构的角度进行了讨论 【8 1 r 图1 1 21 , 2 ，4 苯并噻二嗪- 1 ，1 - 二氧化合物结构图 在2 0 0 1 年，l o n g m a n 等人以带有系列吸电子基团的l ，2 ，4 - 苯并噻 二嗪1 ，1 二氧化合物的取代衍生物分子为研究对象( 如图所示1 i 2 ) ， 用m o p a c 9 7 程序中半经验p m 3 方法对各体系进行全自由度优化，并迸 一步计算了化合物的电子性质。从几何构型，电子结构，前线分子轨道 等几方面探讨了取代后体系电子性质的规律性变化，为药物合成提供理 论基础和实验指导。计算结果表明 原子上均有较强的石电子均匀分布， 用，是反应的活性部位9 1 。 化合物噻嗪环上的c ( 3 ) 和n ( 4 ) c ( 3 ) n ( 4 ) 间存在较强的双键作 4 r f 图1 1 3 靛玉红类衍生物分子结构示意图 2 0 0 1 年，许旋等人做了关于传统中成药当归龙荟丸中靛玉红类衍生 物( 几何结构见图1 1 3 ) 的电子结构与抗癌活性关系的量子化学研究报 道。计算目的是研究靛玉红类衍生物电子结构与抗癌活性的构效关系。 计算方法采用h y p e r c h e m 中的m m + 分子力学方法对1 7 个靛玉红类衍 生物分子构象进行了优化。为了得到较精确的电子结构参数，对分子力 学计算得到的靛玉红优势构象，应用c n d o 2 量子化学方法对1 7 个靛玉 红化合物的电子结构进行了计算。计算结果：靛玉红类衍生物分子中4 号氧原予的净电荷q t ，3 号c 原子的净电荷q 3 与其抗癌活性显著相关。 理论分析得出了，靛玉红类衍生物分子构象中有两个活性点( 即药效基 团) ，这两个活性点提供电子给靶标的活性部位。而有利于它们之间结合 的构象，都可使其相互间的结合力提高，从而使抗癌活性增加i l ”。 0 图1 1 4 黄酮体化合物的基本骨架 2 0 0 2 年，马波，李梦龙等人做了关于黄酮类化合物( 几何构型见图 1 。1 4 ) 抗肿瘤活性的量子化学研究报道。作者采用从头算( a bi n i t i o ) 方 法，基组为6 3 1 g ，在p - i 5 5 0 e 微机上计算了化合物的电荷分布，并基 于电荷分布提出了黄酮体化合物表现抗肿瘤活性时与受体作用的模型； 从计算结果得到a 环带极强的正电荷，b 环只带较弱的正电荷，而且b 环上一般只有带取代基的碳原子带正电荷，其他原子都带负电荷。c 环 是富电子区域，带较强的负电荷。据此推测出黄酮体化合物与受体的可 能作用方式：a 环与受体的负电荷中心结合，c 环与受体的正电荷中心 结合，其他部分通过氢键与受体发生作用，氨键在与受体的作用中起到 很大的作用1 1 1 l 。 2 0 0 2 年，江南大学的杨海龙等人用量子化学半经验方法( a m l ) 计 算了发酵生产的灵芝菌丝体中纯化得到的灵芝酸组分新，和斟：的分子轨道 和电子结构，结果表明：m ，和m ：的分子轨道组成及电子结构较为相似，但 在前线轨道上存在差异( m 1 的l u m 0 能量较低) ，它们的生物活性相近但 又有差别，与它们抑菌实验的结果相符。此外，从理论上探讨了灵芝酸分 子结构与生物活性间的关系，对量化计算的结果进行分析得到灵芝酸m 1 的l u m 0 能量较低，接受外来电子的能力强，从而具有较强的反应活性， 从两个分子的前线轨道看，灵芝酸m 1 和m 2 前线轨道的差异主要是由于 分子骨架上双键所连基团的不同，为此，作者认为它们间生物活性的差 异亦是由骨架上双键所连基团的不同引起的o a j o 1 1 2 药物的定量构效关系的量子化学研究 “定量构效关系”简称q s a r ，是通过定的数学模型对活性化合 物的结构特征( 以物理化学参数、分子拓扑指数、量子化学指数等表示) 与生物大分子( 例如酶、辅酶、受体、核酸、膜等) 之间的相互作用或 所表现韵生物效应进行定量解析，从而寻找结构与活性闻的量变奴律。 其目的在于指导新药的设计，预测新设计的化合物的生物活性，推论药 物的作用机理，使药物研究建立在比较合理的基础上，减少盲目性，提 高新药发现率。研究定量构效关系有多种方法：从采用的结构参数方面 可分为物化参数( 包括量子化学参数) 及二维结构参数两类；从采用的 数学方法方面，主要可分为多元回归分析方法及模式识别方法两大类。 6 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 在2 0 世纪6 0 年代，h a n s c h 和藤田把有机化学家h a m m e t t 在3 0 年 代提出的有关取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以是定量地 评价并可外延的原则，用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结 构的关系。确定了定量研究构效关系的科学构思和方法。 ( 1 ) h a n s e h 方程简介 h a n s c h 等人根据药物作用大小的两个决定因素：( 1 ) 到达受体表面 药物的浓度，( 2 ) 药物与受体的亲和力及药物的内在活性，经过一系列 的数学变换得到 1 i g 二= 一岛0 9 e ) 2 + 如l g p + 玛盯+ 墨e s + k s ( 1 ) o 即h a n s c h 方程，l g p 为脂水分配系数。每种药物都有适合的l g p ，此时， 药物具有最大的生物活性，低于或高于l g p 时活性均降低。盯、e s 或其 它电性参数、立体参数表示药物与受体间相互作用的情况。 由于h a n s c h 方程的广泛应用，使这种方法不断地得到改进和发展。 ( i ) 、将多取代化合物的疏水性参数及立体参数由取总和改进为根 据取代基位置不同，分别考察各位置上取代基对生物活性的影响。 ( i i ) 、引入各种多元统计的数学方法，如：聚类分析，逐步回归和 判别分析。使参数的处理更为合理。 ( 1 i i ) 、引入指示变量作为一种参数。 ( 1 v ) 、引入其它数学模型。 ( v ) 、h a n s c h 方法与计算机图形学相结合。已具有x 射线结晶学 数据的酶可通过计算机显示三维结构，把抑制剂或底物与酶的活性部位 结合，以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合。被称为三维定 量构效关系( 3 d q s a r ) ，相应把经典的方法称为二维定量构效关系 ( 2 d q s a r ) 。 定量构效药物学家已经日益意识到，药物分子引起的生物学作用是 由其理化性质所决定的，而且药物分子的特异活性又是其电子结构的函 数。对药物分子结构特征的估价，正是药物学家在探求解释药物作用， 改进药效及设计新的药物分子时深为关切的问题。 量子力学探讨原子或分子中的电子运动，通过计算可获得药物分子 _ 塑里三查堂堡主竺垡丝塞 苎二童垄塑坌王塑堡望婴塞堡堕 的电荷分布、构象、静态和动态的能量分布以及其它一些参数或理论指 标e 这些计算结果可以为我们了解药物分子在生物体系中可能产生的作 用以及怎么产生这些作用的问题提供信息。 ( 2 ) 药物定量构效关系研究简述 对药物的定量构效关系进行研究，可以得到药物结构活性模型，对 于新的药物分子设计和药物筛选具有重要作用。在下面综述了关于药物 定量构效关系的理论研究。 如1 9 9 3 年，s u n 等人应用量子化学方法研究了茶多酚类抗氧化剂的 构效关系，计算方法采用m m + 分子力学方法进行初步的优化结构计算， 用a m l 半经验量子化学计算方法再做进一步优化计算，然后对模型分 子，再用h n d 9 9 程序，以6 3 1 g 基组作为全优化从头算并对抗氧化剂做 了定量构效关系研究。研究结果表明：茶多酚类的抗氧化剂活性与其释 放活泼氢生成苯氧自由基的能力有关，活性大小与0 h 间的m u l l i k e n 集 居数，前线轨道能量，反应终态能量下降量及苯氧自由基稳定性有关【i ”。 r r r l 图1 1 2 1 四氢毗啶基吲哚类化合物 1 9 9 5 年，d i a n a 等人用量子化学半经验a m l 法，对四氢毗啶基吲哚 类化合物( 见图1 1 2 1 ) 进行了完全构型优化计算，并且对药物与5 - h t ：。 受体结合的活性进行了h a n s c h 方法研究，其结果显示，在吲哚5 - 位的取 代基r 2 有一个有利于提高结合作用的区域，而在5 一位取代平面上方有一 个不利于提高结合活性的区域，朗结合活性与5 位取代基的大小与形状 有关【l4 1 。 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 图1 1 2 2 单环一内酰胺抗生素的分子结构 2 0 0 1 年，李来才，毛双等人用比较力场分析方法( c o m f a ) 对2 3 种抗菌药单环内酰胺抗生素分子( 结构图见图1 1 2 2 ) 进行了三维定 量构效关系( 3 d q s a r ) 研究，得到了可能的活性构象，以此构象为初 始构象，运用a m l 方法，进行全参数优化，得到了稳定构型，分子几何 构型，电荷分布，偶极矩和电子跃迁能等参数，在此基础上，用偏最小 二乘法对量化参数和分子活性之间的关系进行定量构效关系( q s a r ) 研 究，由此得到了单环口内酰胺抗生素结构活性模型。模型显示：分子的 极性越大，分子活性将越大；电子跃迁能的相关系数为负值，电子跃迁 能越大，分子活性将越小；n 1 - c 2 ，c 3 c 4 c 2 0 5 键级相关系数为负值 说明该类键级与分子活性成反比：c 2 - c 3 ，n 1 - c 4 键级相关系数为正值， 其结果与前面相反【l ”。 r 图1 1 2 3 喹诺酮类化合物的结构式 2 0 0 1 年，李江波，曹维良等人用量子化学半经验a m l 法对抗h i v 药喹诺酮类化台物( 结构图见图1 1 2 3 ) 进行了完全构型优化计算( 先 9 一 垦塑翌三奎兰堡主兰堡堡垄 苎二兰堕塑坌王塑里堡翌窒簦堕 对母环和3 一位羧基进行优化，再对l - 位，8 位和7 位进行优化，每次旋 转角度为1 0 0 ) ，以能量最低构型作为药效构型。研究结果表明：该类化 合物在对h i v 的抑制过程中是很好的电子给予体，给电子的部位主要是 7 - 位哌嗪基末端氮原子，并进一步指出从抗g 。和g 菌活性差的喹诺酮中 有望筛选出好的抗h i v 药物 16 1 。 r 图1 t 2 4 喜树碱类似物的分子结构 2 0 0 3 年，赵军，许旋等人采用h y p e r c h e m 软件中m m + 分子力学方 法对1 8 个抗肿瘤药物喜树碱( c p t ) 类似物( 结构图见图1 1 2 4 ) 进行 几何优化，得到初步的几何构型，再用半经验的a m l 量子化学方法优化 得到较准确的喜树碱类似物的优势构象。计算了化合物的电子结构，并 为了寻找c p t 类似物的定量构效关系，与计算得到的量子化学指数进行 相关分析和逐步回归分析。计算结果碍到( 1 ) 喜树碱类似物的l o g p 与 活性参数间呈抛物线关系：分子的l o g p 及2 0 位碳原子电荷是影响化合 物抗癌活性的重要因素；7 位取代基的疏水参数l o g p z 对分子的l o g p 影 响很大；( 3 ) 褥到较显著的q s a r 方程： p i c 5 0 = 3 8 1 2 3 + 8 0 9 0 7 1 0 9 p 0 8 1 4 2 5 ( 1 0 9 p ) 2 - 6 8 2 3 7 9 q c 2 0 结论：疏水性对喜树碱类似物的活性影响较大；d 环及相连的羰基 氧0 2 3 可能是与受体作用的活性中心；根据所得的q s a r 方程可以较准 确地预测喜树碱类似物地活性【”1 。 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 1 1 3 药物的核磁共振研究 早在1 9 3 9 年，r a b i 等人使一束氢分子通过磁场，首次观察到核磁共 振( n m r ) 现象，并于1 9 4 4 年获得诺贝尔奖；1 9 4 6 年斯坦福的 b l o c h ，h a n s e n 等人利用n m r 技术开始对大量物质进行研究，取得了一系 列成果，因此于1 9 5 2 年获诺贝尔物理奖；但直到1 9 6 6 年r i c h a r de r n s t 开拓了脉冲傅立叶变换n m r 技术，才使n m r 仪器和技术推向一个崭新 的高度【1 8 】。 进入2 0 世纪9 0 年代，随着超高场谱仪的闯世，极大地提高了n m r 的灵敏度和分辨率，加之n m r 与计算机科学的完美结合，二维谱，三 维谱，固体高分辨n m r ，l c n m r 等n m r 新技术不断涌现，使n m r 发展迅猛，理论严密，技术先进，结果可靠，已成为一门独立系统的分 析学科，广泛应用于化学有机分子的确证，结构生物学蛋白质的三维结 构研究，物质科学的固体成像以及医学疾病诊断等【l 9 1 。 新药创制是对药物合成，结构确认和生物活性发现的全过程。其中， 药物来源主要有两种途径：一种是从天然产物中提取活性物质，另一种 是人工化学合成。不管哪种方法，对药物进行分子结构确证是首先要解 决的问题。n m r 则是最准确，较全面的确证手段之一。 用n m r 方法对确定一个未知物分子结构，最重要的有两个谱；d e p t 谱和h m q c 谱。 d e p t ( d i s t o r t i o n l e s se n h a n c e m e n t b y p o l a r i z a t i nt r a n s f e r ) 谱是一种 不失真的最好的一种极化转移增强与谱编辑技术，主要用于有机结构 n m r 测定中增强碳谱的灵敏度，并对属于伯，仲，叔和季碳的n m r 信 号进行分类，d e p t 谱包括三个子谱：d e p t - 4 5 ，d e p t - 9 0 和d e p t - 1 3 5 谱。 h m q c ( h e t e r o n u e l e a rm u l t i p l eq u a n t u mc o h e r e n c e ) 谱是异核多量 子化学位移相关谱，它把直接相连的1 h 和c 核关联起来，清楚地反映 出各碳上可能存在的氢，据此推断出较为精确的结构单元 2 0 1 。 有了以上两个谱图的重要信息，可以基本勾画出一个未知物的结构 单元，再结合同核1 h 1 h 化学位移相关谱，异核多键远程相关谱和n o e s y 谱，就可全面准确地确证一个未知物的分子结构。搞理论研究的科学家 们在这一方面也儆了大置的工作。 垦翌里三查兰堡圭堂堡堡苎 墨二妻垫塑坌王塑垄堡婴塞堡鎏 在1 9 8 2 年，m c m o c y 等人采用半经验方法c n d o 计算了氮杂多环芳 烃的”c n m r 的化学位移，同时对分子的电荷密度，键长，键级等，依 据环电流，空间位阻，屏蔽效应和去屏蔽效应等进行了理论的分析和计 算。计算结果与实验值吻合的很好，通过化学位移的回归分析表明，回 归系数达到o 9 9 ，非常好地反映了氮杂多环芳烃化学位移与分子微观结 构之间的关系，同时表明研究在处理诸多化学位移时考虑到的因素是合 理可行的【”j 。 在1 9 8 6 年，j s l i u 等人从治疗老年型痴呆症的有效药千层塔中分 离得到了一新生物碱，图谱分析不能确定其相对构型，为此j s l i u 等人运 用s y b y l 6 5 软件包在s g i r l 0 0 0 0 工作站上构建了马尾杉碱b 和新生物 碱的两种可能结构。为了验证n m r 理论计算的可靠性，首先对结构已知 的马尾杉碱b 进行了计算。运用密度泛函b 3 l y p 6 3 i g 方法对马尾杉碱 b 进行了结构优化，再用o i a o 方法在同样的水平下对其优化构型进行 了n m r 理论模拟，比较计算值与实验值的差异，验证理论计算的可靠 性，然后采用b 3 l y p 6 3 1 0 方法对新生物碱的两种构型进行结构优化， 优化得到的8 口羟基马尾杉碱b 和8 羟基马尾杉碱b 的结构，在用 g i a o 方法分别在b 3 l y p 6 3 1 g 和b 3 l y p 6 3 1 1 + g 水平对他们进行了 n m r 理论计算。核磁共振理论模拟表明，论文基于n m r 实验谱图和密度 泛函理论计算的结果，分别从化学位移值，偶合常数，c o s y 和n o e s y 分析 以及8 位羟基取代的影响，多方面进行了细致的讨论，确认新分离生物碱 的构型为8 口o h 马尾杉碱b ，同时，从理论计算与实验值的比较来看，两者 吻合的很好 2 2 1 。 1 9 9 4 年，金光洙等人利用黄酮类化合物的x 射线晶体结构分析结果 和椐苷溶液的1 h n m r 测定，建立了具有晶状体醛糖还原酶抑制活性最 强的椐苷分子结构模型，并通过计算模拟了最优化的分子构象，从理论 上解释了黄酮类化合物的结构与生物活性的关系【2 ”。 在2 0 0 2 年，许旋等人对广谱抗癌药紫杉醇分子采用分子力场法中较 准确的m m 3 法，半经验量子化学方法中较新的p m 3 法以及从头算等三 种不同方法进行几何优化计算，应用规范不变原子轨道g i a o 法在 h f 6 3 1 g 水平计算了紫杉醇三种优化构型的核磁共振化学位移 艿1 h n m r 和艿1 3 c n m r ，通过计算值与实验值直接比较，判断三种方法 中的最优构型，在此基础上可进一步讨论紫杉醇的活性和结构关系。研 昆明理工大学硕士学位论文 第一章药物分子的理论研究综述 究工作表明：应用g i a o 法在h f 6 3 1 g 水平上计算出的紫杉醇三种优化 结构的j 1 h n m r 和6 1 3 h n m r ，与实验值的对比和统计分析结果表明， 在m m 3 ，p m 3 和h f s t o 一3 g 三种方法中，用h f s t o 3 g 优化的分子构 型与实际分子最为接近。该构型下的几何参数从理论上支持了v e l d e 等 关于在极性溶剂中4 - o a c 与3 p h ，2 o c o p h 形成分子内疏水簇的结论 2 ”。 我们知道，要弄清楚药物分子的结构特征，药物分子结构与功能的关 系以及药物分子与生物大分子之间的作用关系，必然要涉及到分子外层 电子的活动规律和电子结构。从这个意义上讲，没有量子力学作为基础是 不可能的。在量子理论中一次计算波动方程的解就能得出有关原子，分子 和更大体系的较多的结构性质和与之有关的信息，因而有可能对这种系 统的行为提供较为全面的了解。将量子理论运用到药物分子问题上还有 许多优点，首先是因为通过量子化学方法能以相当直接的方式告诉我们 药物分子内的电荷分布。当我们寻求一种活性分子在它起主要作用的瞬 间，所呈现的精确的三维电予密度究竟是什么样的时，量子力学则是提供 这一答案的最好手段。 昆明理工大学硕士学位论文 第二章现代理论化学研究方法简介 第二章 现代理论化学研究方法简介 现代化学既重视合成新化台物的传统任务，又极为注意研究化合物 的电子结构与物理化学性质的联系。许多研究化合物结构和性质的实验 方法( x 射线衍射，核磁共振谱，红外光谱，可见光谱，光电子能谱， 顺磁共振谱，紫外光谱等) ，已成为化学研究中不可缺少的手段。与此同 时，借助量子化学方法计算化合物的电子结构和反应能力等也已得到广 泛应用。 除了直接研究形成化学键的相互作用和分子中的电子结构外，量子 化学还能探讨化合物中各类相互作用和实验确定的分子电予结构特性间 的关系。也就是说，现代量子化学的最重要特点是：( 1 ) 量子化学方法 使人们能从实验数据与经验规律转向以微观水平描述相互作用；( 2 ) 从 电子结构特性的一些理论与实验值的对比。人们可以判断量子化学对已 知化合物的电子结构计算和描述的正确程度。( 3 ) 化学工作者通常以实 验资料肯定的概念结合量子化学计算的结果，来拟订合成具有预期性质 的化合物的方案，它从另一方面推动着量子化学计算方法的发展。 量子化学研究的一些电子一原子核体系可用相应的薛定鄂方程解的 波函数来描述。原则上，薛定鄂方程的全部解保证了多电子体系中电子 结构与相互作用的全面描述。但除对少数简单的体系外，精确求解薛定 鄂偏微分方程是不可能的。要将量子化学方法广泛应用于复杂化合物， 不可避免地还要引入一些补充的近似假定。通常是用实验值确定参数代 替一些计算的数值就可大为简化方程的求解。忽略分子中电子间的某些 相互作用也是经常采用的一类近似假定。由于采用了各种不同的近似去 简化景子化学计算，所以目前已形成了庞大的半经验量子化学方法。 随着量子化学理论，方法，程序和计算机的不断发展，理论化学正 越来越显示其强大的生命力。许多以前只能通过实验来完成的研究工作 将在计算机上完成，在某些方面理论手段甚至比实验方法更为有力。因 为理论方法不受实验条件的限制，对化学物种及其变化均可通过计算加 以研究。理论计算工作不仅易于进行，而且与所获信息量相比，它所耗 费的人力，财力方面也要比实验方法有优势。 昆明理工大学硕士学位论文第二章现代理论化学研究方法简介 2 1 从头算( a bi n i t i o ) 方法1 2 5 。6 1 简介 从头计算是比较严格的计算方法，但所谓“从头计算”并不意昧着 它没有任何近似，它有以下三点近似：( 1 ) 采用非相对论的量子理论， 即从定态薛定谔方程出发：( 2 ) 波恩- 奥本海默近似；( 3 ) 轨道近似即单 电予近似，轨道近似的主要问题是没有考虑电子相关。 量子力学的最基本方程如1 1 式所示。这是含时间的s c h r o d i n g e r 方程。式中y 是粒子的波涵数，m 是粒子的动能算子和势能算予，v 2 是l a p l a c e 算子。波函数甲又称态函数，甲与其复共轭的积甲甲8 ( 1 甲i2 ) 代表粒子分布的几率密度。对粒子集合体如分子体系，甲是时间t 和体 系中所有粒子( 核和电子) 坐标的函数。壬，及其对应的体系能量和其它 各种性质原则上均可通过求解满足边界条件的s c h r 6 d i n g e r 方程而得到n 有： 潞v 2 斗西l h 掣， 若把波函数、壬，写为与粒子坐标有关的空间函数和时间函数的积则 甲( ；，) = y ( ；) f ( f ) ( 1 2 ) 通过将1 2 式代入t 1 式并进行变量分离，则可得两个方程：一个只 与粒子位置有关，另一个只与时间有关，通常化学家仅关心定态体系， 故量子化学主要研究与时间无关的下列s c h r o d i n g e r 方程： 台：磊v 2 + 步台甲( 高= 胖( 南 ( 1 3 ) 刍：磊v 2 + 步 ( 1 4 ) 式l 。3 是标准的本征值方程，奇是如1 4 式所示的h a m i l t o n i a n 算子， 也即总能量( 动能+ 势能) 算子，e 是对应的本征值( 总能量) 。求解方 昆明理工大学硕士学位论文 第二章现代理论化学研究方法简介 程1 3 得到粒子在不同定态下的波函数和总能量。其中能量最低的态称 为基态，其余为激发态。方程1 3 是对体系的非相对论描述，当粒子运 动速度接近光速时便不适用或需要进行相对论校正。 对于分子体系，波函数甲是分子中电子和核的位置的函数，其 h a m i l t o n i a n 算子中的动能( t ) 项为所有粒子的动能项之和： 争= 一蔓7 9 k 上m k o x k + 霸2 + 彰2 s ) 势能项( v ) 代表荷电粒子之间的库仑作用 痧= e j e , jk j r j k ( 1 6 ) 式中厂且是两荷电粒子间的距离，e ，和e k 是粒子j 和k 所具电荷。 电子的电荷为e ，核电荷为z e 。z 为原子序数。于是势能项可展开为 矿=兰睁+荤丢睁+兰11j l 辔，z ， t rn i i 日r i ik h 其中第一项为电子和核的吸引项，第二项和第三项分别为电子电子 互斥和核核互斥项。 b o r n o p p e n h e i m e r 近似是简化求解分子体系的s c h r 6 d i n g e r 方程的基 本近似。由于核的质量大于电予质量千倍以上，核运动比电子运动慢得 多，故当核振动时电子可在瞬间做出响应，调整其位置，即电子运动可 看做是在一固定核势场中得运动。于是就把电子运动和核运动分别加以 处理，即分子体系的