（应用化学专业论文）不对称相转移催化合成L苯丙氨酸的研究.pdf

硕士论文不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 摘要 y6 2 4 7 8 0 以甘氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮为起始原料合成了n 一二苯亚甲氨基乙酸乙 酯，后者在手性相转移催化剂( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁诱导下与烷基化试剂溴化苄 发生不对称相转移催化烷基化反应，水解得到l 一苯丙氨酸。在此合成工艺的基 础上，以苯甲醛代替二苯甲酮，同时改变相关的工艺条件对实验方案进行改进， 取得了较好的实验结果。三步反应获得苯丙氨酸总化学收率由5 6 提高到 4 3 3 ，同时使l 一苯丙氨酸的e e 值提高到6 3 ，显示改进工艺具有一定的理论 价值和应用前景。此外，初步探讨了手性相转移催化剂( + ) n 一苄基氯化辛可宁诱 导不对称相转移催化烷基化反应机理，并讨论了碱的类型、反应溶剂、反应温度 及反应时间等因素对反应对映选择性的影响。 关键词：l 一苯丙氨酸，手性相转移催化剂，不对称相转移催化，烷基化 一 竺堡奎 至翌整塑鳖堡堡些鱼堕! ：苎堕墨塑堕型塞 a b s t r a c t n 一( d i p h e n y l m e t h y l e n e ) g l y c i n ee t h y le s t e rw a ss y n t h e s i z e df r o mg l y c i n ee t h y l e s t e r h y d r o c h l o r i d e a n d b e n z o p h e n o n e l p h e n y l a l a n i n e w a st h e no b t a i n e d b y a l k y l a t i o no fn 一( d i p h e n y l m e t h y l e n e lg l y c i n ee t h y le s t e rw i mb e n z y lb r o m i d ei nt h e p r e s e n c eo f a l la s y m m e t r i cp h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t ( + ) 一n - b e n z y l c i n c h o n i n ec h l o r i d e ， f o l l o w e db yh y d r o l y s i so ft h er e s u l t i n gp r o d u c t o nt h eb a s i so ft h i sp r o c e s s ，b e t t e r r e s u l t sw e r eo b l a i n e db y u s i n gb e n z a l d e h y d ei np l a c eo f b e n z o p h e n o n ea n di m p r o v i n g p r o c e s sc o n d i t i o n s t h eo v e r a l ly i e l do ft h ep r o d u c tp h e n y l a l a n i n ew a si n c r e a s e df r o m 5 6 t o4 3 3 a n dt h ev a l u eo f e n a n t i o m e r i ce x c e s so f l p h e n y l a l a n i n ew a sr e a c ：h e d t o6 3 t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e i m p r o v e dp r o c e s s h a sc e r t a i nt h e o r e t i ca n d p r a c t i c a lv a l u e f u r t h e r m o r e ，t h ea s y m m e t r i ca l k y l a t i o nm e c h a n i s mi n d u c e db yt h e c h i r a lp h a s e - t r a n s f e rc a t a l y s t ( + ) n b e n z y l c i n c h o n i n ec h l o r i d ew a sd i s c u s s e da n dt h e e f f e c t so fr e a c t i o nf a c t o r ss u c ha st h ek i n d s o f b a s e ，r e a c t i o ns o l v e n t s ，t e m p e r a t u r ea n d r e a c t i o nt i m eo nt h ee n a n t i o s e l e c t i v eo f t h er e a c t i o nw e r es t u d i e d k e y w o r d s ：l p h e n y l a l a n i n e ，c h i r a lp h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t ，a s y m m e t r i cp h a s e t r a n s f e r c a t a l y s i s ，a l k y l a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何研究机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：! 蛩! 式! ! j 伽。年刁月，多曰 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交 并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于 保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：凰风! 些加口睥口7 月f 5 日 碳十论文 小对称相转移催化含成l 苯丙氨酸的研究 1 引言 1 1 合成l 一苯丙氨酸的意义 苯丙氨酸( p h e n y l a l a n i n e ) 的化学名称为一氨基一p 苯丙酸，分子量为1 6 5 1 9 。商 品主要有l 一苯丙氨酸( 简写为i 一p h e ) 、d - 苯丙氨酸和d l 一苯丙氨酸。l 一苯丙氨酸的结 构式如下： n h 2 c h ，一c c o o h - h l 一苯丙氨酸为白色片状结晶或白色结晶性粉末，具有苦杏仁味，2 8 3 ( 2 熔化并分 解，受热、光照、空气中稳定，碱性条件下不稳定“2 。比旋度3 5 1 0 ( c = i 9 4 ，水) ， 在真空中升华，常温下水中溶解度为3 ，难溶于甲醇、乙醇、乙醚、稀无机酸或稀 碱溶液等，1 0 的水溶液p h 5 4 6 0 。主要存在于纤维蛋白、蛋白、血红蛋白中，影 响甲状腺激素和毛发、皮肤的黑色素，还参与消除肾与膀胱功能的损耗，但人的体内 不能合成，必须从外界摄取。它一直是临床医药氨基酸输液和食品添加剂的重要成分。 近年来，由于氨基酸类抗癌药物及抗病毒药物的开发应用和新型保健型甜味剂阿斯巴 甜的广泛生产和应用，使得市场对l 苯丙氨酸的需求迅猛增加。 在医药应用方面，苯丙氨酸是合成一些抗癌药物中间体”3 。研究人员根据癌瘤细 胞对氨基酸的特殊要求，以氨基酸为载体，把抗癌药物的分子或基因载入肿瘤区，达 到既能抑制肿瘤成长又能降低原肿瘤药物毒性的目的。抗癌药物载体苯丙氨酸氮芥， 甲酰溶肉瘤素，甲氧芳芥以及对氟苯丙氨酸等都是以苯丙氨酸为母体合成的。所以苯 丙氨酸及其衍生物对合成某些抗癌药物极其重要。 在食品，饮料行业l 一苯丙氨酸得到了广泛的生产和应用，特别是甜味剂阿斯巴 甜作为2 0 世纪9 0 年代国际市场最为流行的甜味剂产品，成为l 一苯丙氨酸需求激增 的最根本的动力。 医药行业每年对l 一苯丙氨酸的需求量为2 0 0 吨，我国主要依赖进口，在合成阿 斯巴甜方面，国内的生产绝大多数从国外进口关键原料l 一苯丙氨酸，且数量受到限 制，致使开工不足。阿斯巴甜在我国还刚刚进入成长期，其需求量将越来越大，预计 到2 0 0 5 年对l 一苯丙氨酸的需求将达到3 0 0 0 吨左右，具有广阔的发展前景。 1 2l 一苯丙氨酸合成方法概述 由于l 一苯丙氨酸的应用迅速展开，促进了对制备这种有旋光活性氨基酸的各种 方法的研究。随着近二十年来不对称合成研究理论的日趋成熟，国内外对l - 苯丙氨 酸不对称合成的研究非常活跃。l 一苯丙氨酸制备方法主要有4 种。3 ：发酵法；酶 硕士论文 不对称相转移催化合成l 苯丙氨酸的研究 法；化学合成法：提取法。 1 2 1 发酵法合成l 一苯丙氨酸 发酵法是借助微生物具有合成自身所需氨基酸的能力，通过对菌株的诱变等处 理，选育出各种营养缺陷型及氨基酸结构类似物抗性变异株，以解除代谢调节中的反 馈抑制与阻碍，达到过量合成某种氨基酸的目的，其优点是可利用廉价原料直接生产 l 一苯丙氨酸，缺点是发酵产物浓度低，生产周期长，工艺管理要求严格。g o t o “1 等由 乳糖发酵短杆菌2 2 5 6 选育的l 一酪氨酸缺陷型变异株，可产4 2 9 l 。l - 苯丙氨酸，由 此诱导的对氟苯丙氨酸( p f p ) 、5 - 甲基色氨酸( 5 - m t ) 抗性变异株a j 3 4 3 7 ，在葡萄 糖为碳源的培养基中，其产酸率增加到2 2 9 l ，再赋予德夸菌素敏感性( d e c ) ，其 变异株a j l1 4 7 5 的产酸率可提高到2 5 9 l 。 1 2 2 酶法合成l 一苯丙氨酸 酶法即利用酶催化的立体专一性反应，从化学合成的底物生产具有旋光结构的氨 基酸，其优点为生产工艺简便，产物浓度高，转化率高，分离精制容易且可生产d 型氨基酸及其衍生物，缺点为酶和底物成本较高。目前酶法生产l 一苯丙氨酸方法主 要有3 种：d l - 苯乙内酰脲水解法、苯丙氨酸解氨酶法、苯丙氨酸脱氢酶法。横关健 三”1 等开发了l 一乙内酰脲酶水解d l 一苄乙内酰脲生产l 一苯丙氨酸法，先用乙内酰脲酶 作用d l 一苄乙内酰脲，将其l 一型不对称分解为n 一氨甲酰苯丙氨酸，再用水解酶水解 而生成l 一苯丙氨酸。 1 - 2 3 化学合成法 化学合成法为：以c 【卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、异氰酸盐、卤代烃、一 酮酸及某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氢化还原等化学反应合成- 氨基酸的方法，可分为一般合成法和不对称合成法两种，前法主要合成d l 型氨基酸 混合物，要得到具有旋光性氨基酸必须通过拆分得到：后法主要合成具旋光活性的 l 一型氨基酸，是合成氨基酸最具前景的方法。 s t r e c k e r 法 e r l e n m e v e f 等以苯乙醛为原料，采用s t r e c k e r 法，经氰醇、氨基腈等合成苯丙氨 酸。其对氰醇的收率为7 2 。 一 9 h叩h 2n h 2 一c 唰鸿驴抽嗡c h 抵旦一吼嚣h ! 壁型翌王一一一一。 至堕整塑堑整堡些盒盛! ：茎匹氢墼塑堡塞 该法原料较贵，使用剧毒氢氰酸，反应不易控制，收率较低。 经一卤酸的方法 g a u d r t r y 等将氯化苄与丙二酸酯进行缩台反应，得到苯甲基丙二酸酯，将其加水 分解后，再进行溴化反应得叶溴酸，继而将其进行氨化反应得苯丙氨酸。 卫巡掣 ( 2 ) b r 2 c o o c 2 h 5 c h 2 c i + c ih 2c o o c 2 h 5 c 2 1 ：l s q n a b r c h 2 c ih c o o h n h 4 o h 毋毗c o o o o c c 2 h 5 ：h 。 毋毗h 该法工艺路线长，总收率不高。 用苯甲醛和甘氨酸或乙酰甘氨酸制苯丙氨酸 1 9 8 3 年p l o c h l 提出，用苯甲醛和乙酰甘氨酸合成苯丙氨酸，后经h e r b s t ，r m 等多次改进，其收率大大提高，即以n 一乙酰甘氨酸和苯甲醛合成n 一乙酰苯丙氨酸， 再经氨基酰化酶拆分得l 一苯丙氨酸。 用苯基环氧乙烷和乙酰胺、c o 为原料，合成苯丙氨酸 尾岛等研究出合成新方法，用苯基环氧乙烷和乙酰胺、c 0 为原料在钴催化下， 氨化羧化，再经拆分得l 一苯丙氨酸，收率较高。 用苄基乙内酰脲为原料制取l 一苯丙氨酸 横关健三“1 等用苄基乙丙酰脲在l 一乙内酰脲酶作用下水解，生成l - n 一氨甲酰苯 丙氨酸和d 一苄基内酰脲，d 一苄基内酰脲经消旋，再水解l 一氨基甲酰苯丙氨酸制l - 苯 丙氨酸，总收率达9 0 以上。 用氯苄双碳化合成苯丙酮酸，然后胺化氢化合成苯丙氨酸 日本相模中央化学研究所用氯苄和c o 为原料，在钴催化下合成苯丙酮酸，再与 氨水、氢进行还原氮化合成苯丙氨酸，但总收率低。 h ! ， c h 2 c i + c o + c a ( o h ) 2 型哆c a 【 0 c h 2 - - c “- - c o o h n 旦3 ：旦2 9 嚣紧 毋c 毋 o | 1 h 2 c - - 0 0 0 2 n i h 2 c h 2 e h c o o h 预十论文 不对称相转移催化台成l 一苯丙氨酸的而玎究 不对称合成法 手性是指物体与其镜像不能完全重叠。不对称合成是指将潜手性单元转化为手性 单元，而得到不等量立体异构产物的过程，潜手性单元可存在于手性或非手性分子中。 所用试剂可为手性的或非手性的化学试剂、溶剂或催化剂“1 。一般来说，实现不对称 合成有五条途径：手性底物的诱导；手性辅助物的诱导；手性试剂控制；手 性催化剂的控制；手性环境的影响。这五条途径“1 部是通过形成非对映异构的过渡 态，于是试剂对不同面的进攻产生差异，从而产生了反应的对映选择性。 自1 9 世纪f i s c h e r 进行了氢氰酸和糖的反应，得到了不同比例的氰羟化物异构体， 开创了不对称反应的研究领域咀来，至今已有1 0 0 年的历史，不对称反应发展历史经 历了4 个阶段”1 ： ( 1 ) 手性源( c h i r a lp 0 0 1 ) 的不对称反应：手性源底物经不对称反应进入了新的手 性产物中： ( 2 ) 手性助剂( c h i r a la u x i l i a r y ) 的不对称反应：藉助于手性助剂与反应底物作用而 成为手性中间体1 ，再经不对称反应得到新的反应中间体2 ，中间体释放出手性助剂 得到新的手性产物，手性助剂可回收； ( 3 ) 手性试剂( c h i r a lr e a g e n t ) 的不对称反应：在非手性底物反应过程中加入手性试 剂，得到反应产物为新的手性化合物，而手性试剂能部分被回收； ( 4 ) 催化手性反应( c a t a l y t i c c h i r a lr e a c t i o n ) ：在非手性底物进行不对称反应时加入 少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手 性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物，而手性催化剂在反应 中循环使用，达到化学手性增值( c h i r a l i t yi n c r e m e n t ) 或手性放大效应( c h i r a l i t y a m p l i f i c a t i o n ) 的效果。 不对称反应( 1 ) ( 3 ) 是化学当量的反应，而( 4 ) 则是催化量的反应，对于产生大 量手性化合物来讲是最经济实用的技术。从化学当量的不对称反应到催化量的不对称 催化反应，这无疑是一个重大的飞跃。近3 0 年来，在有机化学领域中最重要的突破 之一是不对称催化的发明和应用。催化不对称合成具有较多优点：可能促进一些在 自然界中尚未发现的反应；催化剂的手性易于通过改变配体来修饰改进；可以利 用不为酶所接受的反应底物；生产容量大；产物的分离相对来说较为容易( 酶在 油相中或近油相中常常不工作) ：金属有机试剂不像酶那么娇嫩。酶常因热、氧化 和p h 不合适而发生降解。 在不对称合成反应中生成两个不等量的对映异构体时，则不对称合成的效率通常 用对映体过量百分率( p e r c e n t o f e n a n t i o m e r i ce x c e s sb 1 1 e e ) 来表示( 假设【r 】对映体过 量) ，e e 又称为旋光收率或光学收率”3 ： c c = 昔昔州嘛 硕士论文 小对称相转移催化台成l 一苯丙氨酸的研究 手性分子的互成镜像的两个对映体具有相同的物理化学性质如熔点、溶解度等。 它们的不同就在于对偏振光具有不同的旋光方向，但是旋光度的绝对值却是相同的。 采用常见的红外、紫外等谱图无法区分它们，但它们的光谱学性质也有差异，这一点 在旋光谱及园二色光谱中可以表现出来。手性分子的最具科学意义的性质表现在其具 有不同的生物活性。人类生命活动很大部分依赖于手性识别，如l 一氨基酸和d 糖类 能够被人体消化吸收，而其对映异构体则无营养价值，甚至有毒副作用。故而，对光 学纯对映体药物的需求也大大推动了不对称合成的发展。 手性催化不对称合成是指用少量的手性催化剂，模拟生物体中酶的催化作用，用 一个催化剂分子“诱导”产生成千上万个单一结构的手性分子，既可以进行催化反应， 又能控制反应的选择性。该法的优点是可以制备具有光学活性化合物，且可达到高度 的非对映选择性，工业化过程中单位生产能力大，目前l 一苯丙氨酸的不对称合成主 要采用催化合成，既可采用均相催化合成，也可采用多相催化合成。 w sk n o w l e s 等用乙酰氨基肉桂酸在铑与双一( n 3 ，4 - 二氨苯甲酰一4 一二苯基磷 一2 一二苯基磷亚甲基) 一吡略络合物催化下，加氢生成l n 一乙酰苯丙氨酸，再水解制得 l 一苯丙氨酸，总收率在9 0 以上。 c h 灿l n h 一c c c h 3 c = o o o h ：也一 。+ 2 c h 2 c o o c 姆n a 焉未删z c 。c ：h s 1 8 21 3 9 5 8 2 6 7 3 3 ( i ) 2 1 2 实验试剂与仪器 试剂：甘氨酸乙酯盐酸盐( g l y c i n ee t h y le s t e rh y d r o c h l o r i d e ) ，9 9 ，e n g l a n d ； 三乙胺，分析纯； 甲苯，分析纯； 二苯甲酮，化学纯； 三氟化硼乙醚，化学纯。 仪器：2 5 0 m l 三口烧瓶；电动搅拌器；氮气保护装置；球形冷凝管：抽滤装罨 索式提取器：旋转蒸发仪。 1 0 硕士论文 4 i 对称相转移催化台成l 一苯丙氨酸的研究 2 1 3 实验操作“1 将甘氨酸乙酯盐酸盐( 3 5 0 9 ，2 5 m m 0 1 ) 和三乙胺( 3 7 5 m l ，2 7 m m 0 1 ) 的混合物在甲 苯( 5 5 m l ) 中室湿搅拌8 h ，然后过滤。向滤液中加入二苯甲酮( 3 。6 4 9 ，2 0 n u n 0 1 ) 和 三氟化硼乙醚( 1 m l ) ，然后混合物在氮气保护下用索式提取器回流1 0h 。除溶剂后， 残余物在9 3 9 5 ( 0 1 r m n h g ) 蒸馏，得酮亚胺( n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯) 2 ，7 0 g ， 得率5 9 。由于生成的n 二苯亚甲氨基乙酸乙酯对水极其敏感，容易吸湿，所以生 成的产物在蒸馏干燥后放入真空干燥器中保存。 表2 1 不同条件下的实验结果 无水硫酸镁 无水硫酸镁 原甲酸三乙 酯 三氟化硼乙 醚 三氟化硼乙 醚 c 6 h 5 c h 3 e h o c l2 原甲酸三乙 酯 c 出5 c h 3 c h 2 c 1 2 2 5 2 5 2 5 2 5 2 5 0 o 1 7 5 5 9 1 3 6 2 1 4 熔点分析 熔点由显微熔点测定仪x 6 ( 北京泰克仪器有限公司) 测定； n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯粗产品熔点：4 3 4 6 ；( 文献值“”5 1 5 3 。c ) ；易吸 湿。 2 2n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯的不对称烷基化 2 2 1 催化剂( + ) - n 一苄基氯化辛可宁的制各 ( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁的合成反应式如下： + 厂v c h 2 c 1 旦婴， ： c 硕士论文 不对称相转移催化台成l 苯丙氨酸的研究 所需试剂为：辛可宁，中国医药集团上海化学试剂公司； 二甲基甲酰胺( d m f ) ，分析纯； 氯化苄，分析纯。 所需仪器为：2 5 0 m l 四口烧瓶；氮气钢瓶；电磁搅拌；油浴装置；抽滤装置； 显微熔点仪；旋光仪。 利用上述试剂和仪器，按如下操作步骤合成( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁“： 在2 5 0 m l 四口瓶中依次加5 8 9 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) 辛可宁，1 0 0 m l 二甲基甲酰胺和 3 8 1 9 ( o 0 3 m 0 1 ) 氯化苄，辛可宁悬浮在溶剂中。在氮气中混合物在电磁搅拌下升温至 8 0 。c ，固体溶解后得浅褐色的液体。在9 0 1 0 0 。c 下反应5 m i n 后有大量白色固体析 出。反应3 h 后停止反应，冷至室温，过滤得6 4 6 9 白色固体。将粗产物溶于2 0 0 m l 沸水中，趁热过滤。滤液静置后析出白色晶体4 4 3 9 ，产率为5 3 。熔点2 5 6 。c ( 分 解) ，【c 【 d 2 7 = + 16 4 9 ( c = 0 5 3 ，水) 。 2 2 2 烷基化实验 参考文献“，本文初步采用如下方案： p h 、一h r冒 p h c h 2 b r p l l m e ，k o h n 以h ，弛c 墼缈e 煳 2 6 7 3 3 ( i ) 试剂：溴化苄，化学纯； 甲苯，分析纯； 氢氧化钾，分析纯： ( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁，自制 乙酸乙酯，化学纯； 无水硫酸钠，化学纯。 仪器：1 0 0 m l 三口烧瓶；电动搅拌器 实验步骤“： o 3 5 7 ( i i ) 球形冷凝管；抽滤装置；旋转蒸发仪。 向n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯( i ) ( 0 5 m m 0 1 ) 的甲苯( 5 m l ) 溶液中加入合适的 催化剂( o 0 5m m 0 1 ) ，烷基化试剂( 0 6m m 0 1 ) 和5 0 的氢氧化钾溶液( 1m l ) 。反 应混合物在室温( 2 5 5 。c ) 下高速搅拌反应3 1 8 h 。反应结束后，水相用乙酸乙酯 ( 3 x 5 m l ) 提取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏浓缩得粗产品。 硕士论文不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 表2 2 不同条件下烷基化的实验结果 2 3 l 一苯丙氨酸的制备 2 3 1 合成反应式 o 3 5 7 ( i i ) 2 3 2 实验试剂与仪器 试剂：烷基化产物( i i ) ，自制： 浓盐酸，化学纯； 乙醚，分析纯； 。c 2 h s 且h z 妙。h i 1 6 5 ( i i i ) 无水乙醇，分析纯； 环氧丙烷，分析纯； 仪器：2 5 0 m l 三口烧瓶；球形冷凝管；抽滤装置；旋转蒸发仪。 2 3 3 实验操作“卯 将烷基化产物( i i ) 放入三口烧瓶中，自i x 6 0 m l 6 m o l l 浓盐酸，回流6 h ，进行 水解反应。反应结束后，放冷，以3 1 5m l 乙醚萃取。水溶液减压蒸干，得浅黄色 舀 硕士论文 不对称相转移催化合成l 苯丙氨酸的研究 固体结晶。用无水乙醇溶解，加入环氧丙烷稀释，回流5 m i n 。得粗产物苯丙氨酸。 将不同烷基化条件下的结果在同一条件下进行水解，实验结果如下表2 3 表2 3 不同烷基化条件下的水解实验结果 光学纯度百分率按 n ? o m a o ”镕# 计算； 旋光度测定由数字式自动旋光仪：w z z 一2 s 型 测定。 l 一苯丙氨酸的 。”一3 5 1 ( c = 1 9 4 ，水中) 。 上海精密科学仪器有限公司( 物理光学仪器厂) 2 3 4 核磁共振谱图及谱图解析 1 h n m r 谱图由b r u k e r 核磁共振仪( 3 0 0 m h z ) 测定，以d 2 0 为溶剂，t m s 为内 标。所得产物苯丙氨酸的1 h n m r 谱图见附录i 所示，1 h n i v l r 测试数据及文献值。“ 如表2 4 所示。 表2 41 h n m r 测试数据及文献值化学位移( p p m ) 1 h n m r 谱图解析： a ：2 8 7 3 1 1 为双四重峰，对应于苯丙氨酸的一c h ：一的两个质子； b ：3 7 5 3 8 0 为三重峰，对应于苯丙氨酸的一c h 一的一个质子； c ：4 6 7 4 7 5 为单峰，对应于苯丙氨酸的n h ：一的两个质子； d ：7 1 0 7 2 4 为多重峰，对应于苯丙氨酸的g h 。一的五个质子。 由此1 h n m r 谱图可知，样品分子典型质子信号与文献值相符，所得样品为目标 产物苯丙氨酸。 硕士论文不对称相转移催化台成l 一苯丙氨酸的研究 2 4 结果讨论 2 4 1n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成影响因素 由表2 1 实验结果，可以得出如下结论： ( 1 ) 当使用无水硫酸镁时，不论所用溶剂甲苯还是二氯甲烷，都没有n 一二苯亚甲 氨基乙酸乙酯生成。其原因分析为无水硫酸镁在该反应中仅具有脱水功能，而对反应 没有催化作用，所以用无水硫酸镁时没有目标产物生成。 ( 2 ) 当使用原甲酸三乙酯时，有n 二苯亚甲氨基乙酸乙酯生成。因为原甲酸三乙 酯的沸点较高，1 4 6 ，在该反应中既充当了反应溶剂功能，又能够对反应起催化作 用，能够吸收反应生成的水：但是又由于二苯甲酮在该溶剂中溶解度不大，所以该反 应化学产率不高。 ( 3 ) 当反应中加入三氟化硼乙醚时，不论所用溶剂甲苯还是二氯甲烷，都有n 一二 苯亚甲氨基乙酸乙酯生成，因为三氟化硼在此不仅作为脱水剂还是l e w i s 酸，币是因 为l e w i s 酸的催化使得反应顺利进行。但是使用两种溶剂的结果差距较大，其原因为 甲苯的沸点( 1 1 0 。c ) 比二氯甲烷( 4 0 。c ) 高很多，在反应进行回流时能够更多的带 出反应生成的水。 ( 4 ) 由轰2 。1 可以看出，不论使用何种溶剂或催化剂，反应的化学产率都不是很理 想，而且所生成的n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯对水极其敏感，容易吸湿，稳定性不太 好。需在蒸馏干燥后放入真空干燥器中保存。这给后续的反应带来不必要的麻烦，因 此有必要对反应进行研究和改进。 2 4 2n - 二苯亚甲氨基乙酸乙醢的烷基化及烷基化产物的水解影响因素 根据第一步n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成结果，继续对其进行了后续的烷基 化和水解反应的试验。在保持烷基化试剂溴化苄和催化剂( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁两因 素下进行了试验，由表2 2 和表2 3 实验结果，可以得出如下结论： ( 1 ) n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯烷基化反应产率不高，这可能是二苯甲酮的空间 位阻效应太强，使得生成的席夫碱烷基化过程产率很低。生成的席夫碱的结构在烷 基化时和手性催化剂的结构不配对导致光学纯度很低。原料及产物席夫碱在反应过 程中部分分解也会导致产率及纯度的降低。 ( 2 ) n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯烷基化过程中温度因素对反应的化学产率影响不是 很大，在o 和2 5 c 时反应的化学产率相差不大：同时温度对后续的水解反应产物的 光学纯度影响也不大，虽然温度低光学纯度会高些，但是从整体反应的可操作性上来 说，选择在常温下2 5 c 烷基化反应比较恰当。 ( 3 ) 从反应溶剂对烷基化及后续的水解反应的影响来看：当进行烷基化反应时， 硕十论文 不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 使用甲苯作溶剂比用二氯甲烷作溶剂的化学产率要低，这可能是因为甲苯的介电常数 2 3 8 比二氯甲烷的介电常数9 0 8 小，从而使得反应物n - 二苯亚甲氨基乙酸乙酯和溴 化苄在甲苯中的溶解度较小，结果导致化学产率的降低。当进行水解反应时，针对 不同的烷基化反应条件所得反应产物，进行同等条件下的水解反应，结果发现，用甲 苯作烷基化反应溶剂所得苯丙氨酸的光学纯度百分率比用二氯甲烷时要高。这可能是 因为甲苯的介电常数2 3 8 比二氧甲烷的介屯常数9 0 8 小，而正因为介电常数增大， 催化剂与n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯的负离子形成离子对趋于宽松，不对称诱导选择 性减小，从而导致苯丙氨酸光学纯度的下降。因此综合烷基化及后续的水解反应来 看，应选择用甲苯作烷基化反应的溶剂。 ( 4 ) 由表2 2 可以看出，随着反应时间的延长，从4 h 到1 8 h ，反应的化学产率有 所增加，但增加的幅度不是很大，说明反应在4 h 时间内，已大部分达到了化学平衡， 为了反应能获得较高的化学产率，将反应时间提高到1 8 h 是个比较恰当的反应时间。 2 5 本章小结 本章主要介绍了合成l 一苯丙氨酸的工艺路线及其实验研究，即从最初的原料甘 氨酸乙酯盐酸盐和二苯甲酮制备n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯开始，经历烷基化过程再 到烷基化产物的水解得到最终产物l 一苯丙氨酸：同时还介绍了手性相转移催化剂 ( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁的制备以及初步探讨了影响产物苯丙氨酸光学纯度的各种因 素。通过实验发现：第一个中间体n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯对水极其敏感，容易 吸湿，稳定性不太好，而且合成收率不高( 5 9 ) ；第二步烷基化反应收率很低 ( 1 7 8 ) ，而且反应效率不高，导致下一步水解反应最终产物l 一苯丙氨酸的光学纯 度很低，同时初步得到了影响烷基化反应各因素的合适条件：用甲苯作溶剂，反应温 度为常温2 5 c ，反应时间为1 8 h ；第三步水解反应的收率基本稳定在5 3 ，水解工 艺可行性好。从整个三步反应的结果来看，总反应化学产率很低( 5 6 ) ，而且所得最 终产物l 一苯丙氨酸的光学纯度很低，因此有必要对其进行工艺改进。 1 6 硕十论文 不对称相转移催化台成l 苯丙氧酸的研究 3l 一苯丙氨酸合成工艺的改进 针对以上实验结果，尝试用苯甲醛代替二苯甲酮，同时改变相关的工艺条件对实 验方案进行改进。因为苯甲醛和甘氨酸乙酯盐酸盐生成的n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯比 n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯在烷基化时的空间位阻要小很多。本章所做的实验就是尝试 在手性相转移催化剂存在下不同的催化反应条件时卜苯丙氨酸的对映体过量率。合 成l 一苯丙氨酸工艺路线如下： 母坠唧邸o o c ：如“a p h c h ，b r 2 c 砒 h i c = n c h 2 c o o c 2 h 5 h ，卫刚秽。h 3 1n _ 苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成 3 1 1 合成反应式 母坠o + n h 2 c h 2 c o o c 2 h 5 h c ie 州邺o o c 灿 1 0 61 3 9 5 81 9 1 ( i ) 3 1 2 实验试剂与仪器 试剂：甘氨酸乙酯盐酸盐( g l y c i n ee t h y le s t e rh y d r o c h l o r i d e ) ，9 9 ，e n g l a n d ； 三乙胺，分析纯； 二氯甲烷，分析纯； 苯甲醛，分析纯； 无水硫酸镁，分析纯； 乙醚，分析纯。 仪器：2 5 0 m l 三口烧瓶：电动搅拌器；抽滤装置： 旋转蒸发仪。 卤 硕十论文 不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 3 1 3 实验操作乜1 于三口烧瓶中加入1 0 0 m l 二氯甲烷( 甲苯) 溶剂，再加入2 1 o g ( o 1 5 m 0 1 ) 的甘氨酸 乙酯盐酸盐，加入1 8 。o g ( o 1 5 m 0 1 ) 无水硫酸镁。冷却至0 ，在搅拌下滴加1 5 9 9 ( o 1 5 t 0 0 1 ) 苯甲醛、4 2 m l ( o 3 m 0 1 ) 三乙胺与3 5 m l 二氯甲烷( 甲苯) 溶剂的混合液，于3 0 5 0 。c 搅 拌反应8 h 。抽滤，滤液减压蒸馏，残液用乙醚提取，提取液用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏，回收溶剂，得到金黄色油状液体。 表3 1 不同条件下的实验结果 3 2n - 苯亚甲氨基乙酸乙酯的不对称烷基化 3 2 1 合成反应式 1 9 l h 6 ：n c h 2 c o o c 2 h 5 里! 堡旦2 望! ，c = ! ! 生璺2 墅! c a t ( i ) 3 2 2 实验试剂与仪器 试剂：n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯( i ) ，自制； 溴化苄，化学纯； 甲苯，分析纯； 二氯甲烷，分析纯： 氢氧化钾，分析纯； 碳酸钾，分析纯； ( + ) - n - 苄基氯化辛可宁，自制： 乙醚，分析纯： 乙酸乙酯，分析纯； 无水硫酸镁，分析纯。 2 8 l 幽灌o c 2 h ， - ( i i ) 硕士论文不对称相转移催化台成l 一苯丙氪酸的研究 仪器：2 5 0 r a l 三口烧瓶；电动搅拌器；球形冷凝管：抽滤装置；旋转蒸发仪。 3 2 3 实验操作 实验方案_ 2 2 ： 于三口烧瓶中加入6 0 m l 二氯甲烷( 甲苯) ，再加入碳酸钾4 6 5 9 ( 0 0 3 4 m 0 1 ) 、氢 氧化钾1 , 8 9 9 ( 0 0 3 4 m 0 1 ) 、( + ) 一n - 苄基氯化辛可宁t 4 1 9 ( o 0 0 3 4 m 0 1 ) ，搅拌下滴加6 4 g ( o 0 3 4 m 0 1 ) n - 苯亚甲氨基乙酸乙酯( i ) 、6 3 2g ( o 0 3 7 m 0 1 ) 溴化苄和2 0 m l 二氯甲烷 ( 甲苯) 的混合液。于3 0 4 0 。c 搅拌反应1 6 h 。抽滤，滤液减压蒸馏，残液用乙醚提 取，提取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到橙红色 油状液体。 表3 2 不同条件下烷基化的实验结果 实验方案二： 向n - 苯亚甲氨基乙酸乙酯( i ) 6 4g ( 0 0 3 4 m 0 1 ) 的甲苯( 8 5 m l ) 溶液中加入( + ) n 一 苄基氯化辛可宁1 4 1 9 ( 0 0 0 3 4 m 0 1 ) ，溴化苄6 3 2 9 ( o 0 3 7 m 0 1 ) 和5 0 的氢氧化钾( 2 5 的氢氧化钠) 溶液( 1 7 m l ) 。反应混合物在室温( 2 5 a ：5 。c ) 下高速搅拌反应3 1 8 h 。 反应结束后，水相用乙酸乙酯( 3 x 1 5 m l ) 提取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥， 然后减压蒸馏浓缩得到橙色油状液体。 表3 3 不同条件下烷基化的实验结果 3 3l 一苯丙氨酸的制备 3 3 1 合成反应式 硕士论文 不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 口犁 o 妙b n 廿 - 吗h s 卫酬半。h 编号水解收率 a 。( h z o )光学纯度 优势产物构型 e e i5 8 1+ 3 3 2 9 5 d1 5 25 9 6+ 3 - 4 3 9d1 2 35 5 6 一i 9 85 6 l2 2 45 6 3 2 0 25 8 l2 2 55 3 6 2 6 i7 4 4 l6 3 4 65 4 i 一2 5 87 3 5l6 3 7 75 3 41 8 25 2 l1 6 85 3 5 一l9 15 4 l2 1 1 稃菇鼯万弱玎玎巧孑f 伊磊罪r 两雨葡蕲盯再面丽i 丽： d 一苯丙氨酸的 d 2 0 - - - - + 3 5 0 ( c = 2 0 4 ，水中) 。 旋光度测定由数字式自动旋光仪：w z z - 2 s 型，上海精密科学仪器有限公司( 物理光学仪器 厂) 测定。 e e 测定由中国科学院上海有机化学研究所测得，测定仪器为：w a t e r s ( 5 1 0 型泵，4 8 6 型检测 器) ，t 柱。 硕上论文 不对称相转移催化合成l 苯丙氨酸的研究 3 4 合成产品的鉴定 3 4 1 熔点分析 熔点由显微熔点测定仪x 一6 ( 北京泰克仪器有限公司) 测定； l 一苯丙氨酸粗产品熔点：2 6 5 - - 2 7 4 ；精品熔点( 无水乙醇重结晶) ：2 7 5 2 8 0 ( l 一苯丙氨酸熔点文献值：2 8 34 c ，d l 一苯丙氨酸熔点文献值：2 7 1 2 7 3 ) 。 3 4 2 红外谱图及谱图解析 i r 谱图由加拿大波曼m b 一1 5 4 s 型红外光谱仪( k b r 压片) 测得。所得产物苯丙 氨酸的i r 谱图见附录i i 所示，i r 测试数据及谱图解析如表3 5 所示。 表3 5i r 测试数据及谱图解析 86 c - h ( i 外1 6 9 9 ，7 4 5 ，8 5 2 ，芳环上取代 7 0 0 ，7 4 5 ，8 5 5 芳环上取代 由此i r 谱图可知，所得谱图基本与标准谱图相同。 3 4 3 核磁共振谱图及谱图分析 1 h n m r 谱图由b r u k e r 核磁共振仪( 3 0 0 m h z ) 测定，以d 2 0 为溶剂，t m s 为内 标。所得产物苯丙氨酸的1 h n m r 谱图见附录i i i 所示，1 h n m r 测试数据及文献值”。 如表3 6 所示。 表3 6 。h n m r 测试数据及文献值化学位移( p p m ) 一一一m一一一埔协代 d v 。 一湖圳一坫阳一一|耋啪 1 8 一一一一 罢景裟 兰兰堕；! 一 至墅堡塑壁壁焦些鱼盛! ：苎堕壑墼塑堕塞 1 h n m r 谱图解析： a ： 2 8 9 3 1 3 为双四重峰，对应于苯丙氨酸的一c h 。一的两个质子； b ： 3 7 8 3 8 2 为三重峰，对应于苯丙氨酸的一c h 一的一个质子： c ： 4 6 8 4 ，7 6 为单峰，对应于苯丙氨酸的n h 。一的两个质子； d ： 7 1 2 7 2 4 为多重峰，对应于苯丙氨酸的c 。h 。一的五个质子。 由此h n m r 谱图可知，样品分子典型质子信号与文献值相符，所得样品为目标产 物苯丙氨酸。 3 5 结果讨论 3 5 1 n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成影响因素 由表3 1 实验结果，可以得出如下结论： ( 1 ) 通过将苯甲醛代替二苯甲酮，由于空间位阻减小，醛的反应活性高于酮，使得 参与反应的两个试剂甘氨酸乙酯盐酸盐和苯甲醛之间发生反应的条件( 即反应活化 能) 大为降低，因此只需使用一般的脱水剂一无水硫酸镁，不论所用溶剂甲苯还是二 氯甲烷，都能生成n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯。 ( 2 ) 反应试剂由苯甲醛代替二苯甲酮优点之一是：使得整个n 一苯皿甲氨基乙酸乙 酯生成反应的条件变得非常温和，容易操作；同时由于生成的n 一苯亚甲氨基乙酸乙 酯在常温下是液体，热稳定性高，便于保存。 ( 3 ) 反应试剂由苯甲醛代替二苯甲酮优点之二是：苯甲醛常温下为液体，使得其在 溶剂中的溶解度增大；同时苯甲醛在结构上与二苯甲酮相比，少一个苯环，使得其与 甘氨酸乙酯缩合时的空间位阻大为降低，因此所得缩合产物n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯 的产率大大提高。 ( 4 ) 由表3 1 可以看出，当分别使用甲苯和二氯甲烷作为溶剂时，生成n 一苯亚甲 氨基乙酸乙酯的收率差距较大，使用二氯甲烷作溶剂比甲苯作溶剂时产物得率要高。 可能由于随着溶剂介电常数的增加，溶剂化作用开始加强，当用二氯甲烷时，介电常 数增至9 0 8 ，使得反应物在溶剂中的溶解度增大，从而化学产率有所提高。 ( 5 ) 综上所述，由于第一步反应n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成结果不会影响到其 后续的烷基化过程，所以席夫碱n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成以二氯甲烷作溶剂较 好。 3 5 2n - 苯亚甲氨基乙酸乙酯的烷基化及烷基化产物的水解影响因素 根据第一步n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成结果，继续对其进行了后续的烷基化 硕l 论文 不对称相转移催化合成l 一苯丙氨酸的研究 和水解反应的试验。在保持烷基化试剂溴化苄和催化剂( + ) 一n 一苄基氯化辛可宁两因素 下进行了试验，由表3 2 、3 3 和表3 4 实验结果，可以得出如下结论： ( 1 ) n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯烷基化反应产率大大提高，这可能是n 一苯亚甲氨基 乙酸乙酯在结构上比n 一二苯亚甲氨基乙酸乙酯少一个苯环，这使得亲电试剂溴化苄 的进攻空间位阻大为减弱，从而使得n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯的烷基化过程产率提高。 n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯与溴化苄及反应溶剂在极性方面更加吻合，根据“相似相溶” 原理，在溶剂中及催化剂存在下，二者分子碰撞几率大大提高，也导致烷基化过程产 率提高。 ( 2 ) 从反应溶剂对烷基化及后续的水解反应的影响来看：当进行烷基化反应时， 使用甲苯作溶剂比用二氯甲烷作溶剂时化学产率要低，这可能是因为甲苯的极性l t - - 氯甲烷的极性小，从而使得反应物n 一苯亚甲氨基乙酸乙酯和溴化苄在甲苯中的溶解 度较小，结果导致化学产率的降低。当进行水解反应时，结果非常奇怪的发现，用 甲苯作烷基化反应溶剂所得最终水解产物苯丙氨酸优势产物构型为l 型，而用二氯甲 烷作溶剂时苯丙氨酸优势产物构型为d 型。这可能是在反应过程中，反应物与手性催 化剂以离子对、氢键或传荷等方式形成具有稳定的立体构型的中间过渡态，产物从而 具有一定的立体构型。中间过渡态是否稳定就取决于这些力之间结合的程度如何，而 溶剂化作用也会影响中间过渡态的形成，极性强的溶剂参与反应，必然加强这种作用， 影响过渡态的结构，从而导致了使用这两种不同溶剂时得到不同的产物构型。同时 发现，用甲苯作烷基化反应溶剂所得最终水解产物苯丙氨酸e e 值比用二氯甲烷时要