（应用化学专业论文）高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究.pdf

硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 摘要 本文对丙交酯开环聚合合成聚乳酸的工艺进行了研究。先通过优化实验得到高 纯度、高收率的丙交酯，再以自制丙交酯为原料合成聚乳酸。 在丙交酯制备工艺优化过程中，以丙交酯粗产品收率为指标，通过加入b 以及 a 对丙交酯制备工艺进行优化并得到了较佳的实验条件：以5 0 m l d ，l 乳酸为原料， 2 m l 辛酸亚锡为催化剂，b 加入量为2 0 m l ，减压脱水温度为1 8 0 ，初始解聚温度 为1 5 0 ，a 加入量为7 m l ，最终解聚温度为2 8 5 时得到丙交酯粗产品收率最高为 7 9 6 。同时研究了不同重结晶溶剂( 苯一乙酸乙酯、乙醇、乙酸乙酯) 对丙交酯3 次重结晶后收率和熔程的影响，结果表明：以乙醇为重结晶溶剂最佳，3 次重结晶 后丙交酯的收率达到5 9 7 ，熔程为1 2 7 3 1 2 8 1 。 在聚乳酸合成的过程中，以前人工作为基础，研究了以上述自制丙交酯为原料 合成高相对分子质量聚乳酸，并获得了较好的结果：以4 次重结晶丙交酯为原料开 环聚合得到特征黏度【棚为3 6 8 d l - g ，黏均相对分子质量尬为1 1 6 2 万的聚乳酸( 四 氢呋喃为溶剂，精制后测试) 和 叩】为6 8 4 d l g ，尬为9 3 9 万的聚乳酸( 苯为溶剂， 精制后测试) 。此外利用重结晶废液回收得到的丙交酯进行聚合得到【叩】为1 2 0 d l g ， 胍为2 5 9 6 万的聚乳酸( 四氢呋喃为溶剂) 。通过红外对产物进行表征并利用气相色 谱对聚乳酸中b 残留量进行了测定。 本次研究所得聚乳酸当以四氢呋喃为溶剂测定时聚乳酸的尬超过文献报道的 1 0 1 7 万，但当以苯为溶剂测定时聚乳酸的尬尚未超过文献报道最高水平的9 4 2 万。 关键词：乳酸，丙交酯，开环聚合，聚乳酸，黏均相对分子质量 a b s t “l c t硕士论文 a b s t r a c t i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h es y n t h e t i cp r o c e s s e so fp o l y l a c t i ca c i d ( p l a ) b yr i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o no fi a c t i d ew e r es t u d i e d h i g hp u r i t ya n dy i e l d1 a c t i d ew a sp r e p a r e db y o p t i m a lt e c l l i l o l o g i c a lc o n d i t i o n so ft h ep r e p a r a t i o no fl a c t i d e t h ep r e p a r a t i o np r o c e s s e s o fp l a b yr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl a c t i d em a d ei nl a bw a ss t u d i e d f o rt h es t u d yo fp r e p a r i n gt h el a c t i d e ，t h eo p t i m a l t e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so fh o w t op r e p a r eh i g hp u r i t ya n dy i e l dl a c t i d ew e r er e s e a r c h e d b ya d d i n gat or e d u c et h eh e a t t r a n s m i t t a n c ea n dt h ea m o u n to fc a r b o n i z a t i o n ，o nt h eb a s i so ft h i s ，t a l ( i n gt h ey i e l do f p r o d u c ta sa na s s e s s i n gs t a n d a r d ，t h eo p t i m a le x p e r i m e n tw a sc a r r i e do u tf o ro b t a i n i n g t h eb e s tt e c l u l o l o g i c a lc o n d i t i o n s r e s u l t ss h o w e dt h a tu n d e rt h eo p t i m a lc o n d i t i o n ss u c h a s u s i n g2 m ls n ( o c t ) 2 a s c a t a l y s t ， 2 0 m lba sd i s p e r s a n t ， i n i t i a ld e c o m p o s i n g t e m p e r a t u r e 15 0 ，d e h y d r a t i o nt e m p e r a t u r el8 0 ，7 m laa sd i l u e n t ，a n du l t i m a t e d e c o m p o s i n gt e m p e r a t u r e2 8 5 ，t h eh i g h e s ty i e l do fc m d ep r o d u c to fl a c t i d er e a c h e d 7 9 6 w h e ne t h a n o lw a su s e da so p t i m a ls o l v e m ，t h ey i e l do fl a c t i d er e a c h e d5 9 7 a n di t s m e l t i n gp o i n tr a n g e d f r o m1 2 7 3 t o1 2 8 1 a r e rt 1 1 r e et i m e so f r e c r y s t a l l i z a t i o n f o rt h es t u d yo fr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl a c t i d et os y n t h e s i z ep l a ，o nt h e b a s i so ft h cp r e v i o u sw o r k ，t h ep r e p a r a t i o np r o c e s so fp l aw a si n v e s t i g a t e da n dg o o d r e s u l t sw e r eo b t a i n e d ：t h ev i s c o s i t ya v e r a g er e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h to fp l ar e a c h e d 1 16 l0 6w h e nt h fw a su s e da ss o l v e n tf o rm e a s u r e m e n t ；a 1 1 dt h ev i s c o s i t ya v e r a g e r e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h tr e a c h e d9 3 9 l0 5w h e nb e n z e n ew a su s e da ss o l v e n tf o r m e a s u r e m e n t i n a d d i t i o n ，u s i n gt h e l a c t i d er e c y c l e df r o mt h em o t h e r l i q u o ro f r e c r ) r s t a l l i z a t i o nt os y n t h e s i z ep l a ，t h ev i s c o s i t ya v e r a g er e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h to f p l ar e a c h e d2 5 9 l0 5 i ra n dg cw e r eu s e dt oc h a r a c t e r i z et h ep r o d u c t s t h ev i s c o s i t ya v e r a g er e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h to fp l aw a sm o r et h a nt h ev a l u e ( 1 0 2 1 0 0 ) r e p o r t e di nl i t e r a t u r ew h e nt h f w a su s e da ss o l v e n tf o rm e a s u r e m e n t ，b u tt h e v i s c o s i t ya v e r a g er e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h to fp l aw a s tm o r et h a nt h eh i g h e s tl e v e l ( 9 4 2 l0 5 ) r e p o r t e di nl i t e r a t u r ew h e nb e n z e n ew a su s e da ss o l v e n tf o rm e a s u r e m e n t k e yw o r d s ：l a c t i ca c i d ，l a c t i d e ，r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ，p l a ( p o l yl a c t i ca c i d ) ， s c o s i t ya v e r a g ef e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h t i i 声明户明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 p 厶 厶 研究生签名：立乜魏盘 别7 年易月弘日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 硕士论文 高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 1 绪论 随着人们对医用材料的要求越来越高，无毒0 无害、可生物降解、生物相容性 好的聚酯材料成为研究的重点。聚乳酸( p o l y l a c t i c i d ，缩写为p l a ) 是以乳酸为 原料经化学合成的高分子生物材料，无毒，可生物降解，并且具有良好的生物相容 性【l 2 】，其降解最终产物为h 2 0 和c 0 2 ，不会造成环境污染，中间产物乳酸也是人体 正常的糖代谢产物【3 ，4 】。由于这些特点，聚乳酸的研究应用日益广泛，涉及到食品、 医药、农业等多个领域，而其中生物降解性医用高分子材料的研究颇受关注，特别 是那些需要较好机械性能的器械，如外科缝合线，骨科内固定器材等【5 q j 。 低相对分子质量的聚乳酸其机械强度和强度保持时间比较差，不能满足骨折内 固定材料的要求【8 】，而高相对分子质量的聚乳酸则具有较好的机械强度、弹性模量、 热成型性和强度保持时间，能基本满足骨折内固定等医用材料的要求。 1 1 乳酸结构及性质 乳酸是最简单的手性分子之一，有2 种旋光异构体：l 乳酸和d 乳酸，分子式为 c 3 h 6 0 3 ，结构式如下【9 ，l o 】： h o o c h 3 伊乳酸 o 伽h ；人。ho hy o h i c h 3 l i 酸 拭l d d 乳酸，从乙酸或三氯化碳中析出者为无色粉末状晶体，有吸湿性，熔点5 3 ， 不溶于三氯化碳，溶于水、乙醇。 l 乳酸，从乙醚和异丙醚中析出者为无色晶体，熔点5 2 8 ，不溶于三氯化碳， 微溶于乙醚，溶于水、乙醇、丙酮和甘油。 d ，l 乳酸，无色或淡黄色，无臭，有吸湿性，有酸味，相对密度1 2 4 9 2 ( 1 5 ) ， 熔点1 8 ，沸点1 2 2 ( 2 0 0 0 p a ) ，8 2 8 5 ( 6 6 7 p a 1 3 3 p a ) ，折射率1 4 3 9 2 ，不溶 于三氯化碳、二硫化碳、石油醚，溶于水、乙醇和丙酮。 1 2 丙交酯 1 2 1 丙交酯的结构及性质 乳酸分子中具有羟基和羧基双官能团，兼有醇和羧酸的性质。2 个乳酸分子间 l l 绪论硕士论文 两两发生酯化，生成环状丙交酯( 1 a c t i d e ，缩写为l a ) ( 3 ，6 二甲基1 ，4 二氧杂环 己烷2 ，5 二酮) ，它有两个不对称c 原子，因此有3 种立体异构体12 1 ，结构式如 下： 。至三夏。至三夭。至爻。 玛c 一一一 址畦 一x x m s 【18 1 。其反应历程如式所示： n c h 3 一c h _ c p 严c o j 占h l 乜 j n o hc 地 “ 低聚乳酸 陬rl i u 旦j 卜父甲 。符人c h 3 o 硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 1 2 3 丙交酯制备研究进展 一步法制备的丙交酯含杂质多，无法满足合成高相对分子质量聚乳酸的要求， 所以合成高相对分子质量聚乳酸的原料丙交酯一般是由二步法制备的。但是在二步 法制备丙交酯的过程中，存在高温、高真空度、高能耗等问题且由于低聚物解聚温 度都在2 0 0 以上，解聚过程中因氧化和其它副反应发生，导致产物变色和焦化， 严重影响了丙交酯粗产品的收率和纯度。所以自2 0 世纪7 0 年代p l a 在药物制剂和 外科方面显现出巨大的应用潜力以来，许多研究都集中在如何降低变色和焦化反应 程度、如何提高丙交酯的收率和纯度上【1 9 】。 1 9 7 1 年k u l k a n l i 等【2 0 j 首先报道了通过乳酸的脱水环化制备丙交酯。在此基础上， 近年来又有许多文献报道了丙交酯的制备方法。1 9 9 8 年苏涛等【2 1 1 、日本的o k u y 锄a 等【2 2 】通过减压( 在压力低于反应温度的丙交酯的蒸汽压下) 将反应生成的丙交酯蒸 出。这样，一方面可使p l a 低聚物解聚平衡朝着有利于解聚的方向进行，同时更重 要的是可以减少反应器中的氧气含量，从而减少氧化变色和焦化。但是效果不是很 好，丙交酯粗产品收率一般只有2 0 3 0 。为了克服上述的氧化变色和焦化这些缺 点，o k u y 锄a 等对上述方法进行了改进，他们在减压的同时向反应器中通入气化溶 剂如气化甲苯【2 3 】、蒸汽【2 4 1 ，b h a t i a 等【2 5 1 向反应器中通入n 2 ，企图借助这些快速流动 的“惰性气体( 不与反应混合物反应的气体) 迅速将生成的丙交酯带出反应器，以 减少丙交酯在高温反应器中的停留时间，从而减少副反应的发生，同时，由于反应 器中的氧气几乎全被这些气体取代，从而避免了因氧化引起的变色和焦化，这在较 大程度上提高了丙交酯粗产品的收率和纯度，但由于整个反应系统是密闭的，“惰 性气体 不易从产物中除去并回收利用，而且以气化溶剂或蒸汽为“惰性气体时， 丙交酯中会残留较多的溶剂或水，这使丙交酯的精制变得更复杂。 1 9 9 6 年王远亮等【2 6 】从优化脱水时间、脱水温度、解聚时间、解聚温度入手制得 粗产品收率达6 7 9 的丙交酯。具体步骤如下：称取一定量的乳酸，边加热边减压， 至1 4 0 和1 3 3 3 k p a ，脱水l h ，按5 0 ：功入催化剂z n o ，继续减压至高真空( o 2 7 k p a ) ， 升温至1 8 0 以上，丙交酯即可蒸出，至2 3 0 2 4 0 时反应结束，并提出了向反应体 系中加入比丙交酯沸点低且可互溶的“惰性溶剂 ，使丙交酯随较低沸点的溶剂一 起被蒸出，同时再向反应体系中加入高沸点惰性溶剂，避免反应体系黏稠而导致高 温碳化的思路，取得了不错的效果。但是文献中并未提及具体加入什么溶剂，且其 三次重结晶后丙交酯收率较低且熔程范围较宽，分别为4 5 3 和1 2 5 0 1 2 6 8 。 2 0 0 5 年王华林等【2 7 】针对丙交酯制备后期由于体系变得黏稠、容易碳化的问题， 通过向低聚乳酸解聚时的反应体系中加入一种高沸点、惰性稀释剂一乙二醇，取得 了不错的效果，使得丙交酯的收率由3 6 8 提高到5 1 3 。 2 0 0 7 年胡承波等【2 8 】采用氯化亚锡一氯化锌复合催化剂，并加入磷酸二氢钾作为 3 l 绪论 硕士论文 盐稀释剂制备丙交酯，结果表明：稀释剂的加入对丙交酯的结构并未产生影响，丙 交酯粗产品收率由2 5 6 5 提高到4 0 。以上文献都考虑在丙交酯制备后期向反应体 系中加入稀释剂来降低体系黏度、减少碳化，提高丙交酯粗产品收率，从文献看加 入稀释剂后取得的效果比较明显，但丙交酯粗产品收率仍有待提高。 2 0 0 8 年邱奎等【2 9 】采用乳酸钠为催化剂，并加入醇类稀释剂，制备得到丙交酯粗 产品收率最高达8 1 ，其制备工艺具体如下：在三颈瓶中加入1 5 0 m l 乳酸和适量催 化剂乳酸钠，在3 h 内将乳酸从8 0 逐渐加热升温至1 4 0 ，压力由常压减至 一0 1 0 4 m p a ，脱除大部分自由水，停止反应，向反应系统中加入醇类稀释剂，并把水 冷凝管的循环冷却水改为热水循环。重新开始减压蒸馏，并在较短时间内把反应温 度升至2 2 0 ，并升至较高真空度。在随后4 h 内温度逐渐升至2 4 0 ，真空度提高至 0 0 9 8 m p a ，结束反应。丙交酯粗产物经减压过滤，再用乙酸乙酯多次洗涤纯化，获 得丙交酯纯品经真空干燥后呈白色针状结晶。虽然其得到丙交酯粗产品收率为文献 报道较高水平，但是其4 次重结晶后丙交酯熔程范围较低为1 2 4 5 1 2 6 1 ，且重结晶 收率未见有报道。 目前文献报道最高水平是2 0 0 7 年刘立柱【3 0 】等以d ，l 哥l 酸为原料，在催化剂乙酸 锌存在下，通过脱水环化，制备出粗产品收率为8 6 6 的丙交酯。制备d ，l 丙交酯 的较佳条件为：常压脱水温度为1 2 5 ，然后加入乙酸锌，用量为1 7 ，继续减压脱 水，温度为1 5 0 ，丙交酯的最终解聚温度为2 3 2 ，粗产品丙交酯经三次重结晶， d ，l 丙交酯的熔程为1 2 5 8 1 2 7 4 ，纯产品收率为5 5 1 。虽然其丙交酯粗产品收 率是文献报道最高水平，但是三次重结晶后丙交酯的熔点不高，熔程范围也较宽。 本课题组2 0 0 4 年刘英豪【3 l 】以工业d ，l 乳酸为原料，4 氧化锌或者5 辛酸亚 锡为催化剂，制备得到粗产品收率达4 2 ，重结晶后收率达3 5 的丙交酯。 2 0 0 6 年吴晓莉1 3 2 j 以5 0 m l 工业d ，l 乳酸为原料，4 辛酸亚锡( v ：v ) 为催化剂， 脱水温度为1 8 0 ，初始解聚温度为1 5 0 ，解聚温度为2 8 0 ，得到丙交酯粗产品 收率为7 2 4 ，五次重结晶后收率为5 0 7 ，熔程为1 2 5 2 1 2 6 5 。 1 3 聚乳酸 1 3 1 聚乳酸结构及性能 聚乳酸是以谷物发酵得到的乳酸为原料聚合而得。由于乳酸分子中具有一个手 性碳原子，根据其光学活性不同可分为l 乳酸和d 乳酸。由它得到的聚乳酸也具有 三种基本立体异构体( p d l a ，p l l a ，p d l l a ) 。其中p d l a 与p l l a 具有结晶性， p d l l a 则是非结晶性的【3 3 1 。具体结构如下： 4 硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 h 十卜卜c 。亡 c h 3 其基本性能以及力学性能见表1 1 【3 4 1 和表1 2 【3 5 3 6 】： 表1 1 聚乳酸的基本性能 ( 式1 5 ) 表1 2 聚乳酸的力学性能 5 l 绪论 硕士论文 聚乳酸的力学性能与其相对分子质量、立构规整性、结晶度等因素相关。立构 规整性好的材料强度较高，而退火处理能使材料的拉伸强度和冲击强度明显提高。 1 3 2 聚乳酸的合成方法 1 3 2 1 直接缩聚法 直接缩聚法就是通过乳酸分子间脱水，直接合成聚乳酸，这种方法合成的聚乳 酸相对分子质量低、产品性能差、易分解，实用价值不大【3 3 1 。具体反应式如下： o 州0 。l 洲一h t o l ：。1 川2 。 c h 3e h 3 几 ( 式1 6 ) 根据聚合度钟的计算公式：d p = ( k 刀。) “2 ，k 为反应平衡常数，刀w 为残留水 分。可以看出，在一定温度下，由于k 为常数，因此只有降低水分子的含量，才能 达到提高聚合度的目的，反应中微量的水分都可能使产物聚乳酸的相对分子质量大 大减少。有利于小分子水分排除的方法比较多，如增加真空度、提高温度以及延长 反应时间等。此外，在聚合反应后期，聚合物可能会降解生成丙交酯，从而限制聚 乳酸的相对分子质量的提高。因此，水分的脱除以及副反应的控制是反应的关键。 1 3 2 2 间接缩聚法 间接缩聚法即首先由乳酸脱水环化为聚合单体一丙交酯，副产物水在这一步除 去，然后对丙交酯精制提纯，最后丙交酯在催化剂作用下开环聚合成聚乳酸，其反 应式如下【3 4 】： o 删3 一驻址洲坐h p c h 一h 里3 c 丫良甲n c h 3 一占h 一凸一o h 壁塑，h _ 二- o c h 一凸= 扣h 童壅窒，丫。甲 占h 3 n 义c 人c h c h 3”v r ，、l | 丙交酯 6 低鄹l 酸 旺卜午卜c o 于o h 亡h 3 n 聚乳酸 o 丙交酯 ( 式1 7 ) ( 式1 8 ) 硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 丙交酯开环聚合是迄今为止研究最多的一种聚合方法，通过此法制得的聚乳酸 的黏均相对分子质量可达7 0 万至l o o 万【3 7 ，3 引。 1 3 3 聚乳酸的应用 聚乳酸是一种具有良好生物降解性和生物相容性的合成高分子材料，与传统性 能稳定的高分子材料，例如塑料、橡胶等不同，聚乳酸材料在使用到一定时间后逐 渐降解，并最终变成对人类、动植物和自然环境无害的水和二氧化碳【3 9 1 。到目前为 止，聚乳酸主要用于药物释放材料、组织工程支架材料和骨折固定件等方面。 1 3 3 1 药物释放材料 一般高分子作为药物载体时，随着载体中药物含量的减少，药物的释放速度变 慢，无法保持药物的恒量释放。用生物降解性高分子作药物载体时，随着高分子在 体内的降解，药物载体的结构逐渐变得疏松，使内含的药物从中溶解和扩散的阻力 减少，药物释放速度加快。当药物释放速度的加快正好与含药量的减少所引起的释 药速度变慢一致时，就实现了药物的长期恒量释放。此外，用生物降解高分子作为 载体的长效药物植入体内，在药物释放完后，也不需要手术将其取出，可减少用药 者的痛苦和麻烦1 4 0 。 聚乳酸及其共聚物可以作为药物释放用的载体，药物包裹或分散在聚合物内， 通过聚合物降解，药物从聚合物中渗透出来，从而达到控制释放或连续释放的目的。 药物从聚合物内的释放是通过扩散和腐蚀两种机理同时起作用的。对于非生物 降解材料，药物的扩散机理属于零级动力学关系，药物的释放是十分平缓的；但对 于生物降解材料来说，随着聚合物的降解，聚合物载体会变得越来越厚，但生物降 解载体同时受腐蚀释放控制，随着载体的腐蚀，药物也同时进行缓慢释放。因此， 对生物降解材料来说，药物的释放速度仍可以近似地符合零级动力学关系。也就是 说，药物释放的整个过程是十分平缓的，只要控制好给药量和聚合物的降解速度， 就可以达到控制和连续释放的目的。 目前聚乳酸及其共聚物类缓释制剂已商品化的有促黄体激素释放激l h r h 类药 物戈舍瑞林皮下植入剂、亮丙瑞林肌肉注射混悬剂、促甲状腺激素释放激素t r h 类 药物曲普瑞林、抗生素苯唑西林等。已经或正在研究的药物很多，主要有抗生素及 抗癌化疗用药、解热镇痛药、神经系统用药、激素及计划生育用药、多肽药物和疫 苗等。 根据药物的性质、释放要求及给药途径，可制成特定的药物剂型。较简单的采 用溶液成型、热压成型等方法制备埋植制剂，如胰岛素的p l g a 双层缓释片、庆大霉 素的p l a 圆柱体、促生物激素释放激素的块状植入剂以及激素左诀诺酮的空心p l a 纤维剂型等，此外还有薄膜、类孔剂等多种剂型，这些剂型都有强烈的依赖其几何 7 l 绪论 硕士论文 形状及药物包载量的性质【4 l 】。 1 3 3 2 组织工程材料 组织工程是指应用生命科学与工程原理及方法构建一个生物装置来维护、增进 人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。组织工程的基本原理和方 法是：将体外培养的组织、细胞吸附扩增于一种生物相容性良好并可被人体逐步降 解吸收的生物材料上，形成细胞一生物材料复合物。该生物材料为细胞提供一个生 存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行营养物交换，并且能排除废 物，使细胞能在按照预制设计的三维形状支架上生长。然后将此细胞生物材料复合 体植入机体组织病损部位，种植的细胞在生物支架逐步降解吸收过程中，继续增殖 并分泌基质形成新的具有与自身功能和形态相应的组织和器官。这种具有生命力的 活体组织能对病损组织进行形态、结构和功能的重建，并达到永久性替代。 组织工程材料应具备如下的性能：材料能够促进组织的生长，使细胞之间能 够沟通，并最大限度地获取营养物、生长因子和活性药物分子；在某些场合能防 止细胞激活；指导和控制组织的反应；促进细胞黏附及激活细胞；抑止细胞 的黏附和激活细胞；防止某一生物反应的攻击。 p l a 及l a 和g a 的共聚物在本体性质上基本符合要求，工艺上也能制成包覆纤维 或多孔海绵体，作为第一代组织工程用生物降解材料取得了一些进展。例如，软骨 细胞种植在p l l a 基体内，生成了软骨组织【4 2 1 ；自生的海绵状骨和髓的微粒填充在 p l l a 的网状物中，在物体内有效地支持了骨的生长【4 3 】。 1 3 3 3 骨折固定件 长期以来国内外一直采用不锈钢金属材料作骨折内固定材料，但是不锈钢的强 度和韧性远大于人体骨，而且力学性能不能随骨愈合过程动态地变化出现了医学上 “应力遮蔽现象，导致骨折部位的骨质疏松和自身骨退化。同传统的金属固件相 比，聚乳酸类生物降解材料有两大优点，一是能降解吸收，避免了愈合后二次手术； 二是随着自身骨的愈合，可降解夹板的强度不断减弱，克服了应力遮蔽，提高了身 骨修复效果。 邓先模等将高相对分子质量p d l l a 用于狗骨固定治疗效果良好【4 钔。用p g a 纤 维、p l a 纤维、碳纤维氢氧化铝、羟基磷灰石等增强p l a ，可大幅度提高固定材料 的初始强度，具有相当的承载能力，可与金属螺钉的强度相媲美。 羟基磷灰石是自然骨的结晶部分，约占人体骨骼总重量的7 0 9 0 ，人工合 成的羟基磷灰石在组成成分和结构上与自然骨组织钙盐一致，在生物特性方面，也 具有良好的生物相容性和骨传导性，能为新骨的形成提供生理支架作用，与骨组织 形成直接的骨性结合，具有比其它骨植入材料优越的特点。但羟基磷灰石太脆，没 有足够的强度和疲劳承受力，不能作为结构材料使用。将聚乳酸和羟基磷灰石复合 8 硕士论文 高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 各取所长，可以解决聚乳酸缺乏骨结合能力以及羟基磷灰石没有一定的强度和硬度， 不能作为承重的骨固定材料的问题。 武汉大学生物中心用黏均相对分子质量版为5 0 万的聚乳酸( p l l a ) 与羟基磷灰 石按一定比例混合，再热压成型得到了一种新型的聚乳酸羟基磷灰石复合材料，该 材料的最高弯曲强度为1 2 0 3 m p a 、剪切强度为8 4 m p a 、弹性模量为6 1 g p a 。研究表 明，聚乳酸羟基磷灰石复合材料用于骨折内固定件具有以下优点：该复合材料的 力学强度较聚乳酸有较大的提高同时羟基磷灰石的加入降低了聚乳酸的降解速度延 长了材料的保持时间，有利于骨折的愈合。该复合材料既有生物可吸收性，又有 生物活性，随着聚乳酸的逐渐降解吸收，羟基磷灰石逐渐溶解释放出钙离子和磷酸 根离子，参与新骨组织的形成。该复合材料植入早期可在x 光片下显影，便于医生 临床观察。该复合材料作为骨折内固定材料效果明显，实验表明植入6 周后动物骨 折已基本愈合，无关节积液和窦道形成，未出现迟发性无菌性炎症，具有较强的骨 结合能力3 9 1 。 1 3 4 聚乳酸合成方法研究进展 从2 0 世纪4 0 年代末至5 0 年代中期，国外就开始了对聚乳酸的合成和应用研究， 通常采用的是以乳酸为单体直接法合成聚乳酸，得到的聚乳酸相对分子质量较低。 【3 4 】；1 9 7 1 年k u l k a m i 等【2 0 】首先报道了通过乳酸脱水环化制备丙交酯，并通过开环 聚合得到了较高相对分子质量的聚乳酸。目前聚乳酸的合成方法主要有两种：由乳 酸直接缩聚生成聚乳酸；丙交酯开环聚合合成聚乳酸。 1 3 4 1 直接缩聚法 国内外关于聚乳酸的直接缩聚法的研究报道是很多的。1 9 9 5 年，镯i o k a 等【4 5 l 采用二苯醚做溶剂，锡粉催化，连续共沸除水4 0 h 直接合成出数均相对分子质量( ) 达3 0 万的聚乳酸，实现了聚乳酸的商品化生产。 2 0 0 0 年秦志中等【3 7 】用锡粉作催化剂，分阶段升温减压除水，通过本体及溶液聚 合出了黏均相对分子质量( 尬) 达到2 0 万的聚乳酸( 四氢呋喃为溶剂，乌氏黏度 计测量，( 3 7 o 士o 1 ) ，1 7 7i _ 1 0 4 1 0 - 4 胁o 。7 5 ) 。 2 0 0 1 年华南理工大学赵耀明等【4 6 】以二苯醚为溶剂，以d ，l 哥l 酸为原料，二苯 醚乳酸体积比为4 1 ，o 2 9 ( 质量分数) 锡粉为催化剂，3 a 分子筛脱水，4 0 0 0 p a ， 1 3 0 下共沸回流4 0 h ，可直接缩合合成重均相对分子质量( 尥) 为3 8 万的p d l l a 。 赵耀吲4 7 】也进行了熔融聚合方面的研究，进一步固相聚合后得到聚乳酸的尥达2 6 5 万( c h c l 3 为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 7 o 士0 1 ) ，叻】= 1 0 4 1 0 4 胁o j 5 ) ，g p c 测 定的尥达到8 1 0 万。他们的研究表明在直接法制备聚乳酸的过程中，为防止前期 带出大量的低聚物，并且确保在聚合反应过程中所生成的水排除干净，宜用低温高 9 l 绪论硕士论文 真空、中温高真空、高温高真空的工艺路线。 2 0 0 1 年k i m 眦a 等【3 9 】用熔融缩聚的方法，采用二水合氯化锡和甲苯磺酸二元催 化体系，分三步合成聚乳酸，达到5 0 万。2 0 0 1 年，m o o n 等【4 8 】在熔融聚合工作 的基础上引入固相聚合，使用二水合氯化亚锡与对甲基苯磺酸二元复合催化剂，在 1 8 0 、1 3 3 3 p a 下经5 h 熔融聚合后得到地为1 3 万的p l l a ，在1 0 5 、6 6 7 p a 下 经过2 h 的热处理后，在1 5 0 、6 6 7 p a 下固相聚合2 0 h ，可达到6 7 万，成为直 接法合成聚乳酸又一重大突破。 直接缩聚法虽然生产工艺简单，但由于体系中杂质的存在且乳酸缩聚反应是可 逆反应，因此难于进一步提高相对分子质量，且相对分子质量分布较宽，其性能不 能满足生物医学上的某些需要【3 。7 。 1 3 4 2 间接缩聚法 国外对间接缩聚法合成聚乳酸的研究开始的很早，1 9 5 4 年，美国杜邦公司采用 不同于前人的聚合方法：先环化制备丙交酯除去副产物水、然后由丙交酯开环聚合 的二步法获得了高相对分子质量的聚乳酸【4 9 1 。但当时人们对其性能认识不足，聚乳 酸的合成与应用未能引起足够的注意。1 9 6 2 年，美国c y a n 锄i d 公司发现用聚乳酸 制作成的手术缝合线不会引起过敏，且具有良好的生物相容性和可生物降解性。1 9 6 6 年k u l k 锄i 报道了聚乳酸能用于外科手术中的可降解植入物【5 们。1 9 7 3 年y o l l e s 指出 它还可以作为缓释药物的包囊材料【5 。近几年来，丙交酯开环聚合合成聚乳酸的研 究有了较多的报道，并取得了较大进步。 1 9 9 5 年，k r i c h e l d o r f 等【5 2 】以重结晶两次的丙交酯为原料，m g b u 2 为催化剂，甲 苯或二恶烷为溶剂，在低温下引发丙交酯开环聚合，产物用二氯甲烷溶解，二乙基 醚沉淀，得到尥达3 0 万的聚乳酸。k r i c h e l d o r f 等又以m g b u 2 和格氏试剂作为引发 体系，1 2 c r o w n 4 冠醚做溶剂，o 下引发丙交酯开环聚合，疗( m ) 肋( i ) = 2 0 0 ，反应时 间为4 d ，产物用二氯甲烷溶解，二乙基醚沉淀，得到高达1 0 0 万的聚乳酸，收 率为8 5 ，产物中的催化剂通过沉淀或用水冲洗可以比较容易地除去，且镁离子可 以通过新陈代谢排出体外【5 3 1 。但是目前还没有关于这种催化剂的研究报道，而且其 用于测试聚乳酸相对分子质量的方法也没有公开。 国内关于聚乳酸合成的报道也很多，目前文献报道水平最高的是：1 9 9 5 年邓先 模等e 4 1 】利用异丁基铝复合催化剂，如( i b u ) 3 a 1 h 3 p 0 4 一h 2 0 等对丙交酯进行开环聚 合，产物用丙酮溶解，水沉淀，并用热水洗涤，得到了超高相对分子质量的p l a ( 1 0 0 万，g p c 测定) ，转化率达9 0 以上，反应条件较温和。另外，邓先模等 【3 3 】以烷基稀土化合物和烯丙基稀土配合物为催化剂，在惰性气体保护下用丙交酯开 环聚合得到了达1 0 0 万的聚乳酸。但是上所述几种催化剂均是其自己配制的， 且制备方法和聚合工艺包括产物后处理方法和相对分子质量的测定方法均无报道。 1 0 硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 辛酸亚锡是合成聚乳酸用的最多、公认效果较好的催化剂：它活性高、催化剂 用量少、可制得高相对分子质量聚合物。目前，国内使用辛酸亚锡为催化剂合成聚 乳酸具有代表性的是：1 9 9 9 年卢泽俭等【5 4 】以辛酸亚锡为引发剂进行丙交酯本体聚合 制备p l l a ，详细地研究了装置形式、引发剂用量、反应温度、反应时间对p l l a 相对分子质量的影响。研究结果表明：当单体与引发剂的摩尔比为8 0 0 0 、反应温度 为1 3 0 、反应时间为4 8 h 时，得到产物p l l a 的最高达到8 7 万( 氯仿为溶剂， 乌氏黏度计测量，( 3 0 0 士o 1 ) ，切】_ 5 4 5 1 0 4 胁o 。7 3 ) 。 2 0 0 0 年全大萍等【5 5 】使用4 次重结晶后的丙交酯为原料，当单体与引发剂的摩尔 比刀( m ) 伤( i ) = 4 0 0 0 6 0 0 0 ，真空度提高到6 7 1 3 3 p a ，反应温度1 3 0 ，反应时间3 0 h 左右，产物经丙酮溶解水沉淀除去未反应的单体和低聚物，得到p d l l a 的觚为9 4 2 万( 苯为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 0 o 士0 1 ) ，切】_ 2 2 4 1 0 4 胁o 。7 5 ) 。2 0 0 7 年阮 建明等【5 6 】以l 乳酸为原料，采用丙交酯开环聚合法合成p l l a 。通过对单体纯度、 催化剂( 辛酸亚锡) 用量、聚合温度、聚合时间等影响因素的考察，得到了尬达 5 0 万( 氯仿为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 0 0 士o 1 ) ，切】= 5 4 5 1 0 _ 4 胁o j 3 ) 的p l l a 的最佳条件：刀( m ) 肋( i ) = 1 2 0 0 0 ，反应温度1 4 0 ，反应时间2 4 h ，产物用二氯甲烷溶 解，在过量甲醇中沉淀析出，过滤、真空干燥。 为了解决催化剂的分散问题，不少文献报道采用甲苯对催化剂进行分散，目前 使用辛酸亚锡一甲苯有机溶剂做催化剂合成文献国内报道最高为：2 0 0 5 年王海燕等 【5 7 】制备的p d l l a 的尬可达4 3 9 6 万( c h c l 3 为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 7 o 士o 1 ) ， 切】_ 1 0 4 1 0 一4 胁0 7 5 ) ，其工艺条件为：自制丙交酯经重结晶提纯；辛酸亚锡一甲苯 有机溶液( 0 0 5 m 0 1 m l 。1 ) 为催化剂，用量为o 0 2 ；采用分阶段抽真空( 1 0 刁p a ) ， 聚合温度为1 6 0 ，聚合时间9 h ，产物经乙酸乙酯溶解、去离子水沉淀、真空干燥 处理。 当然也有用其它催化剂的，但是合成得到的聚乳酸的相对分子质量普遍都不高， 有代表性的是：2 0 0 3 年范宁伟等【5 8 】采用间接开环聚合法合成了尬达4 4 5 万( 四氢 呋喃为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 7 o 士o 1 ) ，l 刁| - 1 0 4 1 0 _ 4 胁0 。7 5 ) 的聚乳酸，其 工艺条件为：丙交酯经过重结晶提纯，在9 3 1 k p a ，聚合温度为1 7 0 下，使用z n o 为催化剂，用量为o 0 8 ，产物经乙酸乙酯溶解、去离子水沉淀、真空干燥处理。 本课题组从2 0 0 1 年开始对开环聚合法合成高相对分子质量聚乳酸进行研究。 2 0 0 6 年吴晓莉【3 2 】以实验室自制丙交酯为原料，分别以质量分数为8 z n o 和 3 s n ( o c t ) 2 为催化剂，反应温度1 7 0 ，反应时间7 h ，得到觚为2 4 万和2 3 5 万的 聚乳酸( 四氢呋喃为溶剂，乌氏黏度计测量，( 3 7 o 士o 1 ) ，i 刁i - 1 0 4 1 0 - 4 胁们5 ) ， 产物经乙酸乙酯溶解、坩埚风干、真空干燥。 2 0 0 7 年周莉【5 9 】以实验室自制的丙交酯为原料，研究了高相对分子质量聚乳酸的 l 绪论硕士论文 聚合工艺条件。结果表明：单体丙交酯加入量为3 9 时，以o 4 m l ( 0 0 5 m o l l d ) 的c 为催化剂，即，z ( m ) 肋( i ) = l 0 0 0 ；聚合真空度控制在o 0 9 8 m p a 左右；聚合温度控制在 1 3 0 左右；反应时间控制在7 h 左右，得到丙交酯开环聚合产物聚乳酸的特征黏度为 3 3 3 d l g 以和6 4 2 d l g ，对应得到聚乳酸的尬最高为1 0 1 7 万( 四氢呋喃为溶剂，乌 氏黏度计测量，( 3 7 o 士o 1 ) ，l 刁l = 1 0 4 1 0 - 4 胁o 7 5 ) 和8 6 2 万( 苯为溶剂，乌氏黏度 计测量，( 3 0 0 士o 1 ) ，切】- 2 2 7 1 0 - 4 胁o 7 5 ) ，产物经乙酸乙酯溶解、坩埚风干、 真空干燥。 上述开环聚合合成聚乳酸的国内外研究进展总结如表1 3 。 1 4 存在问题 随着人们对降解材料认识的加强，聚乳酸作为完全生物降解材料正处于不断发 展的阶段，对它的研究也将会不断的深入，以其为材料制成的医疗用品也将不断增 加，在医疗上的应用范围将迅速扩大【6 们。但是聚乳酸的合成工艺路线复杂，原料及 中间产物耗资较大，合成聚乳酸的相对分子质量较低，大大限制了聚乳酸材料的应 用。若能提供一种工艺简单、成本低廉、环保且能得到高相对分子质量聚合物的生 产方法，那么，聚乳酸必将有更广泛的应用前景。 影响丙交酯制备和聚乳酸合成的因素很多，丙交酯制备如：催化剂、脱水温度、 初始解聚温度、最终解聚温度等；聚乳酸合成如：催化剂、聚合温度、聚合时间等， 本组前人【3 1 ，3 2 ，5 9 1 已经对丙交酯制备和聚乳酸的合成影响因素做了详细的研究，但从 目前看仍存在以下问题： ( 1 ) 丙交酯制备后期由于体系变得黏稠、容易碳化严重影响丙交酯粗产品收率， 未能实现原材料的最大化利用；丙交酯制备用催化剂辛酸亚锡加入靠手工震动分散， 分散效果不好容易结块，影响催化剂的活性进而影响了丙交酯粗产品收率。 ( 2 ) 要得到高纯度的丙交酯用于聚合实验，通常采用重结晶的方法对丙交酯进 行提纯，且一般重结晶次数在3 次以上。随着重结晶次数的增加，不少丙交酯都损失 在重结晶溶剂中，重结晶废液未得到充分的利用，使得资源浪费。 ( 3 ) 聚乳酸的黏均相对分子质量与文献【5 5 】报道的最佳值仍有差距，聚合工艺条 件有待进一步优化，聚乳酸的相对分子质量有待进一步提高。 ( 4 ) 由于实验在合成聚乳酸时采用的是c 作为催化剂，产物中难免会残留一定 量的有机溶剂b ，前人实验中未对产物中b 的残留量进行检测，不能确定聚乳酸中b 是否已经被完全除去。 1 2 硕士论文高相对分子质量聚乳酸合成工艺的进一步优化研究 1 3 l 绪论硕士论文 1 5 本次研究内容、目标及意义 1 5 1 研究内容 本组前人使用c 作为催化剂合成得到聚乳酸的黏均相对分子质量抵最高为 1 0 1 7 万，特征黏度 叩】= 3 3 3 d l g 。1 ( 四氢呋喃为溶剂，乌氏黏度计测定，( 3 7 o 士o 1 ) ， l