帕金森病的临床诊断与药物治疗备份.ppt

1,帕金森病的临床诊断与药物治疗,北京大学第一医院神经内科孙相如,2,帕金森病21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病,3,一.帕金森病的临床诊断:目前我国应用的诊断标准为英国脑库(UnitedKingdomParkinsonsDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteriaforIdiopathicParkinsonDisease),因为此标准是基于病理学确立的,其诊断的正确率可达90%左右。,4,(一)符合标准1.运动减少：自主运动启动缓慢,并伴有重复动作的速度和幅度的进行性减小；2.至少具备下列一项：(1).肌强直；(2).46Hz静止性震颤；(3).姿势不稳,但应排除由原发于视觉的、前庭的、小脑的、或由本体感觉的障碍引起的姿势平衡障碍。,5,（二）排除标准1.有反复卒中发作病史,并伴随帕金森样特征的阶梯式进行；2.反复的头部外伤史；3.肯定的脑炎病史；4.动眼危象；5.症状发生时应用抗精神病药物；6.多于1个亲属受累；,6,7.持续缓解；8.病后3年,严格限于一侧的体征；9.核上性凝视麻痹；10.小脑体征；11.早期严重的自主神经损害；12.早期严重痴呆伴随有记忆、语言和行为障碍；,7,13.Babinski征；14.在CT扫描上,有脑肿瘤或交通性脑积水；15.对大剂量L-dopa无效(如能排除吸收不良)；16.MPTP暴露史。,8,（三）支持标准确诊PD需要三项或三项以上：1.单侧起病；2.有静止性震颤；3.疾病呈进行性；4.持续地不对称，开始受损侧最重；,9,5.对L-dopa治疗有良好的反应(70100%)；6.严重的L-dopa引起的舞蹈(异动症)；7.L-dopa疗效持续5年或更长；8.病程10年或更长。,10,二.PD的非运动症状,（一）重新认识PD的病理学HeikoBraaketal（2003）对PD传统的病理学观察提出了挑战，Lewybody形成、分布的广泛形式，远超出以前传统神经病理学对PD描述，即：最初变性部位在中脑黑质致密带，通常累及脑干色素神经元。,11,通过研究大量尸检的的脑，根据lewybody及其轴突的分布，提出了PD脑组织受累的进行过程，并分为6期：1期：累及延髓的迷走神经运动背核和舌咽神经核；2期：1期加上中缝核的尾端、蓝斑下核；,12,3期：以前的病理改变加上累及黑质緻密带；4期：进一步累及经内嗅觉皮层和海马CA2区；5期和6期：进行性累及新皮层。在检查过的大量病例中，指示病变逐步、进行性，并呈较为广泛地累及，而非很少有变化的定型的模式。,13,BraakH,GhebremedhinE,RubU,BratzkeH,DelTrediciK.StagesinthedevelopmentofParkinsonsdiseaserelatedpathology.CellTissueRes.2004Oct;318(1):121-134.,14,15,研究所有病例，均为临床诊断的PD，病理至少为第3期；提示：两个较早的分期，其临床特征是极难捉摸的或确实是临床沉默的。目前已确认，PD广泛的病理学损害已超出了黑质-纹状体多巴胺系统损害的范围，而是与多种神经递质改变相关联。,16,去甲肾上腺素神经元蓝斑（LC）胆碱能神经元丘脑底核（NBM）迷走神经运动背核（DMN）桥脑脚核（PPN）嗅区大脑半球（特别是海马）脊髓和周围的自主神经系统五羟色胺能神经元中缝核（raphe）,17,提示：在PD中有些症状先于运动症状发生，如睡眠障碍、嗅觉损害、便秘、抑郁等，有些可有助于早期诊断；上述神经元结构损害引起的症状，对多巴胺能药物无效。,18,（二）PD对多巴无反应的运动和非运动症状1.运动症状步态障碍跌倒冻结步态姿势不稳语言和咽下损害,19,2.PD复杂的非运动症状A.神经精神症状淡漠、焦虑、惊恐发作快感缺失、抑郁谵妄状态幻觉、错觉、妄想痴呆冲动控制障碍,20,B.睡眠障碍快速眼动(REM)睡眠期行为障碍(RBD)过度的白天嗜睡(EDS)生动的梦境失眠不安腿和周期性肢体运动,21,C.自主神经症状直立性低血压排尿障碍,如尿急、尿频、夜尿症性功能不良、性欲亢进（很可能药物性）发作性出汗皮脂溢干眼症,22,D.胃肠道症状流口水味觉丧失咽下困难便秘大便失禁,23,E.感觉障碍疼痛嗅觉障碍视觉分辨缺陷F.其它各种疲劳复视视觉模糊体重下降、体重增加（常与药物相关）,24,结论：诊断时应注意到PD的非运动症状,25,三基因分型与诊断,PD绝大多数为散发，约10%的病人有家族史，呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传；少数家系为双基因遗传、性染色体遗传和线粒体遗传。其中常显致少有5型，已克隆出3个致病基因：-突触核蛋白（synuclein，SNCA）基因UCH-L1（ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1）基因LRRK2（leucine-richrepeatkinase2）基因,26,常隐PD4个基因型，均已被克隆。有：parkin基因PINK1（PTEN-inducedputativekinase1）基因DJ1基因ATP13A2基因,27,家族PD致病基因定位与克隆,28,29,四功能影像学诊断,PET和SPECT可以协助诊断（一）评估突触前多巴胺能系统的功能F-dopaPET：测定末梢多巴胺脱羧酶的活动；用含烷基示踪剂的PET和SPECT能够评价突触前的多巴胺转运体的可利用性；用C-DHTBZ的PET能检查囊泡单氨转运体（VMAT）的密度。,30,（二）PD中5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能机能；（三）检出临床前病例；（四）PD的小胶质的活动；（五）监察PD的进行；（六）机能重建方法的探索；（七）痴呆和PD；（八）不典型的PD综合征。,31,32,33,34,35,36,37,五.鉴别诊断,(一)首先要区别帕金森病与帕金森综合征1.病史中外伤、中毒、药物、脑血管病等因素；2.临床上的异常体征超出PD范围，如锥体束征等；3.影像学改变：PD病人CT正常MRI：黑质緻密带变薄或消失（中脑轴位平面），T2加权像低密度，白质信号改变（短T1），占37.2%(102例报告)。,38,（二）进行性核上性麻痹（PSP）根据美国BrainBank病理资料证实，每100例临床诊断的PD，只79%病理诊断为PD，其中误诊最多的是PSP，占12%。1.PSP的临床特点：（1）病因尚不明了；（2）发病年龄5070岁；（3）首发症状是姿势平衡障碍，动作慢，运动不能、强直，静止震颤少见；,39,（4）中轴肌肉强之，颈、躯干强直，直立时身体后仰，与PD的屈曲姿势相反；（5）核上性眼肌麻痹，特别是两眼向下凝视困难，眼球活动受限，眼球运动障碍为本病特点，但其多发生在病程晚期；（6）构音及咽下困难早期出现；,40,（7）认知功能障碍出现晚，进行性加重，可有视空间障碍，痴呆；（8）可有额叶皮层损害，强握、摸索，精神心理障碍、抑郁、焦虑、淡漠；（9）病程：病后67年死于肺炎。,41,2.实验室检查：（1）MRI：中脑前后径缩短（矢状位），上桥脑背盖部异常信号；（2）PET：额叶葡萄糖利用率降低，与尸检病理结果一致，认知障碍与额叶损害有关。,42,(三)路易体痴呆路易体痴呆（LBD或DLBD）是80年代中末期发现的新的疾病单元，19911995正式定名为LBD，在所有痴呆中占第二位，仅次于AD，约占25%30%，分两型：I型（单纯型）：皮层、皮层下核团LB较多，但NFT和SP稀少；型（AD并发型）：皮层、皮层下LB丰富，而NFT、SP也相当多见，达到AD诊断标准。,43,1.临床表现：尚未见到发病率的报道，比AD发病早，60岁以前发病，起病慢，具备以下临床症征：（1）痴呆：认知功能损害，社交活动、职业技能障碍，记忆力减退或丧失，时空间技能障碍，症状出现缓慢、波动大。型有皮层损害：失认、失语、失用；,44,（2）锥体外系症状及体征：动作缓慢、运动不能，肌强直、无静止震颤或轻微为另一特点；（3）如先出现认知障碍，后出现PD，应诊断LBD；（4）如先发生PD，后出现认知障碍，则归类为PDD,45,（5）晚期出现精神症状，如：抑郁、焦虑、妄想，幻觉较AD多见，有学者认为：特别是应用L-dopa后很容易出现幻觉、效果又差的病例应高度怀疑为LBD；,46,2.实验室检查：（1）EEGLBD多异常，AD多正常；（2）SPECT颞叶血流减低；（3）PET葡萄糖代谢，额顶颞减低；枕叶亦减低、扣带回受累也较明显，此二点与AD不同；（4）L-dopa对LBD未见有效报道。,47,（四）多系统萎缩（MSA）1.包括三种疾病OPCA橄榄桥小脑萎缩SND纹状体黑质变性SDSShyDrager综合征临床诊断PD病例中，720%病理诊断为MSA。,48,2.MSA的临床症状：（1）发病年龄4060岁；（2）临床症状：PD综合征小脑共济失调植物神经功能障碍体位性低血压肢体无力构音、吞咽障碍，重症可见喘鸣认知功能下降；,49,（3）诊断：OPCA、SND、SDS三者具备或二者具备都可以诊断MSA，如果三者单独出现，则分别诊断OPCA或SND或SDS。（4）死亡原因：吞咽障碍引起的吸入性肺炎，突发喘鸣，咽喉肌麻痹窒息。,50,（五）.皮质基底节变性1.CBD又称为皮质基底节细胞变性（CBGD）；（1）病因未明，极少有家族史；（2）平均患病年龄60岁；2.临床特点：（1）病程分三个阶段：,51,早期（13年）：不对称性手足笨拙、僵硬、强直或抽动；中期（35年）：肢体肌张力障碍、强直、动作减少、锥体束损害和皮层感觉障碍；末期（58年）：认知障碍、额颞叶精神神经、精神行为障碍。,52,（2）予后不佳，多死于支气管炎、球麻痹、呼吸衰竭；（3）少数不典型病例有失语、各种皮层功能损害症状，额颞叶痴呆。,53,3.影像学所见：（1）MRI：不对称性额顶叶萎缩，中脑、脑桥半侧萎缩；（2）PET：病变部位葡萄糖摄取降低，丘脑、颞叶海马摄取减低,54,（六）关岛肌萎缩侧索硬化帕金森症候群痴呆综合征(GuamALS/PDC)1.发生在西太平洋关岛区、日本，近年已下降。2.临床表现：（1）中年发病；（2）ALS帕金森症候群并发痴呆；（3）ALS可先发病几年后并发帕金森痴呆；（4）亦可先发生帕金森痴呆，后发生ALS。,55,六.PD的药物治疗,（一）.首先强调综合治疗的原则,包括：药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等。其中应首选药物治疗，因为：1.较快地改善症状；2.对打破本病病理生理改变的恶性循环、维持基底节的正常功能有针对性；3.目前本病不能治愈,治疗应瞻前顾后，不要只顾眼前。,56,（二）.用药原则药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的副作用和并发症。1.坚持小剂量开始、“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小的剂量达到满意的效果”为凖；同时也要避免，长期有效治疗量以下的低剂量，让病人充分感受到药物所带来的效果。,57,2.除遵循一般原则外,应强调个体化。药物的选择除了考虑病情特点外,还需考虑病人的年龄、遗传预计寿命、职业、就业状况、经济承受能力等。3.药物的特点4.遵循持续DA刺激的理念，避免脉冲样刺激。,58,（三）.常用治疗药物1.神经保护治疗一旦诊断PD应及早进行神经保护治疗。目前主要的药物是司来吉兰（Selegiline),它是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂。目前对它的神经保护作用尚有疑义，故未纳入PD神经保护治疗常规。但它能使DA代谢减慢，可轻度改善PD症状，可作为早期轻症患者的单药治疗。,59,常用量：2.55mgBid(早、中午)或5mgQd。不宜下午服用，避免失眠；它也可与复方左旋多巴合用，治疗有症状波动的晚期患者，可增加“开期”；也可以减少复方左旋多巴用量25%；与复方左旋多巴合用，可能增加DA能副作用，诱发异动症或精神症状，老年人尤为敏感，建议开始用2.5mgBid，根据需要再增加。,60,ZydisSelegiline是最近研发的一种新剂型，经口腔粘膜吸收，与常规片相比吸收更好、更稳定，且更安全。Rasagiline是一种新的、不可逆的MAO-B抑制剂，国外已上市。国内仿制品正在筹划上市前临床试验。其作用相当于Selegiline的510倍，应用1mg，qd。,61,司来吉兰+VitE抗氧化疗法(DATATOP)可延缓疾病发展约9个月。辅酶Q10在近年的临床试验中，表明大剂量（1200mg/d)应用时，有明确的延缓运动症状恶化的作用，价格昂贵。近期几个大型临床试验提示，DA受体激动剂可能有神经保护作用，这为较年青病人早期首选药物提供依据。,62,2.症状治疗(1).早期PD的治疗(Hoehn因为多巴胺不能进入BBB,所以代之以补充它的前体左旋多巴的办法，这是治疗PD的革命性的创举。为避免左旋多巴在周围脱羧，而加入脱羧酶抑制剂。常见的有苄丝肼和卡比多巴。,67,它们分别以1：4的比例，与左旋多巴构成美多芭(Madopa)和心宁美(Sinemet)的标准片；并有缓释或控释剂型，分别为HBS和SinemetCR；以及水溶的弥散片(dispersible)。尚有正在研究中的皮下给药的制剂，左旋多巴甲酯和乙酯，用于正处在严重“关期”的患者；口服给药可用于“开期”延迟。肠道外给药剂型，用于正在接受手术及不能口服用药的病人。,68,目前，复方左旋多巴仍然是对症治疗效果最好的药，即“金标准”。积累既往国内外应用的经验，提出了小剂量开始、仔细调整剂量，以及“细水长流、不求全效”的用药原则，以达到最小的剂量取得最好的效果。复方左旋多巴国人常用剂量为每日300mg600mg（左旋多巴剂量），分34次于饭前1小时或饭后1.5小时服用。,69,美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短，一般从每日片开始，每3日增量一次，每日增量1/4片，直增至最低有效剂量，国人通常不超过4片/日。如该剂量治疗无效，应考虑非原发PD的可能。,70,缓释或控释剂型(SinemetCR或HBS)多用于出现症状波动的晚期病人，以增加“开期”。因药效持续时间较长，服药次数可由tid减至bid。请注意：此剂型生物利用度较低，相当于标准片的70%，因此替换时需注意增量。水溶剂型，吸收迅速，20即可起效，适于有晨僵、“开期”延迟、特别是有咽下困难的病人。,71,左旋多巴的急性副作用有恶心、呕吐和直立性低血压，可提前半小时口服多潘立酮(Domperidone,吗丁林)10mg,以减轻副作用。,72,长期副作用包括运动并发症和非运动症状：30%50%的PD患者，在左旋多巴治疗5年或更长的时间会发生症状波动和运动障碍；非运动症状如精神症状，它可以是PD症状之一，也能被左旋多巴及其它抗PD药物所加重；因而，长期平稳地控制症状，特别是对年轻早发、生命期较长的患者是个值得研究的课题。,73,长期左旋多巴治疗，疗效衰减，一项597例病人的回顾性研究显示：治疗第一年，症状戏剧性改善达70%；前三年维持稳定，此后疗效逐减，至第五年为50%，第七年为35%；死亡的73例的情况大致相仿。,74,2）受体激动剂20世纪70年代后期由Kebabia等发现，Seeman等（1975）作了最初的分类，随着分子克隆的进展，将DA受体分为D1D5五个亚型。DA受体按配体的特性、与腺苷环化酶耦合后信号转导机制的差异分为D1和D2两类。,75,D1类：激动腺苷环化酶通路，包括D1和D5受体两个亚型；D2类：抑制上述通路，包括D2、D3和D4三个亚型，D2又可分为长短（D2s、D2L）两个亚型，它们在基底节部位和作用不同。,76,D3受体主要见于灵长类，主要分布在边缘系统、纹状体、乳头体、以及丘脑的膝状体核，有调解情绪的作用。D4和D5的作用尚不清楚。总之，所有这些受体不仅对运动功能，而且对认知、情绪、以及对神经内分泌功能的调节起重要作用。,77,目前用于治疗PD的DA受体激动剂，主要通过D2类受体起作用，除显著改善PD症状外，也会出现外周的副作用，如：恶心、呕吐、体位性低血压、嗜睡、幻觉等精神症状。,78,生理条件下的多巴胺转运过程,79,受体激动剂的作用机制,80,不同的DA激动剂代谢途径和受体的特性,81,DA受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量,分类半衰期初始剂量常用剂量范围（h）（mg）(mg/day)麦角类衍生物bromocriptine5-80.625qd7.5-15pergolide7-160.025qd0.5-1.5lisuride1-30.2qd1-2cripa155bid30-60cabergoline690.25qd0.5-10非麦角类衍生物piribedil1.7-6.950qd150-250ropinirole6-80.25tid0.5-24pramipexole8-120.125tid0.75-3,82,DA受体激动剂的剂量转换(mg),83,3)儿茶酚邻位甲基转移酶抑制剂(COMTI),L-dopa,3-OMD,DA,L-dopa,3-OMD,DA,HVA,DOPAC,BBB,3-OMDA,COMT,DDC,COMT,COMT,MAO-B,MAO,COMT,DOPAC:二羟苯乙酸；3-OMD：3-氧甲基多巴；HVA：高香草酸,84,目前已上市的COMT（儿茶酚邻位甲基转移酶）抑制剂，有tolcapone(托卡朋，Tasmar答是美)和entacapone(恩他卡朋，Cotan珂丹)。前者可以通过BBB,是脑内、外的COMTI,国内外观察证明它对剂末现象、开关现象有效，Webster評分及左旋多巴用量均减少30%左右；可有口干、头晕、各种胃肠道副作用，tol-capone在少数病人中发现有严重的肝毒性，限制了它的使用。,85,86,Entacapone(Cotan)系作用于外周的COMT抑制剂，不能通过BBB；国外研究证明：当与左旋多巴合用时，它可以使其半衰期延长，减少它对DA受体脉冲式的刺激，减少运动波动。国内209例多中心、随机双盲对照研究（2003）显示：本制剂可使“开”期延长、“关”期缩短；“关”期超过清醒时间25%的病人，减少20.2%。UPDRS评分明显减少。建议用量100-200mg每日3-4次随复方左旋多巴服用。,87,4）其他对症治疗药物：抗胆碱能药物：健康人体内乙酰胆碱与多巴胺的浓度保持平衡。PD病人黑质分泌的多巴胺减少，乙酰胆碱相对增多；应用抗胆碱能药物，会重新恢复平衡。这类药物有安坦(Artane)、东莨菪硷、开马君、苯甲托品等。,88,目前最常用的是安坦，对震颤效果好，多用于年轻的、认知功能好的PD病人。剂量：12mgbid或tid。其副作用限制了它的应用。高令患者易引起精神症状，前列腺增生或闭角型青光眼者慎用。无反应的患者停药时，也应逐渐进行，以避免撤药效应和PD症状的急剧恶化。,89,金刚烷胺(Amantadine)可能通过增加DA的释放、阻断DA再摄取、激动DA受体及抗胆碱能而起作用，近年认为它是一种N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，可能有神经保护作用。常用剂量：50100mgbid。此药能产生耐受性，可引起幻觉、失眠、梦魇、意识模糊；口干、视力模糊、踝部水腫、网状青斑。,90,（3）.影响初始用药的因素初始用药受多种因素影响，最重要的有：.年龄：鉴于最有效的对症治疗复方左旋多巴替代疗法，只在一定的时期有效，因而在年轻的PD病人(70岁)中，尽量推迟左旋多巴应用是非常必要的。多首选DA受体激动剂；而年老患者，特别是70岁以上的，无疑问地首先选用复方左旋多巴，且不提倡用抗胆碱能药物和金刚烷胺。65岁以上者，不再用安坦。,91,.认知损害：如果有认知功能障碍，不论患者年龄大小，多主张应用复方左旋多巴。而且以速释剂型为最佳。这类病人应避免复杂用药。,92,.疾病的严重程度：大多数临床医生认为应首选复方左旋多巴。但实际上，疾病越严重可能越容易发生运动并发症，因此DA受体激动剂反而是这一人群的最佳选择。.工作性质和失业危险：许多医生为追求快速起效而选用复方左旋多巴，但实际上DA受体激动剂也能达到此目的，尤其与吗丁啉合用时。而有失业危险的大多是年轻患者，从长远考虑应首选DA受体激动剂。,93,.费用和病人的经济承受能力：这方面似乎与疾病本身无关，但这恰恰是影响大部分患者选择药物的主要因素。病人可能执意选择最便宜的药物，临床医师力所能及的是告诉病人：初始治疗的长期疗效；以及初始药物选择不合理，带来得不偿失的后果。政府决策的介入、医疗保险条款的合理性可能更重要、更有效。,94,(4)PD的中期治疗(H&YIII级)到本病中期，症状加重，药物需进行调整，若早期应用DA受体激动剂MAOB-I、金刚烷胺/抗胆碱药物的病人，则可加用或换用复方L-dopa。,95,如早期用复方L-dopa的病人，则有如下选择：适当增加复方L-dopa剂量、给药次数；加作用时间长的DA受体激动剂；加COMTI加MAO-BI，或金刚烷胺。,96,（5）晚期PD的治疗（H&YIVV级）晚期PD的临床表现十分复杂，其中有疾病本身进展的因素，也有多种药物的副作用。认识和辨别这些表现有一定难度，目前的治疗方法少，要求临床医师耐心分析问题的症结所在，做力所能及的工作，并强调早期治疗设计的重要性。,97,晚期PD常见的问题有两类：运动波动和非运动症状。1)运动波动：常表现为：剂末现象（wearingoff）异动症（dyskinesia）开关现象（on-off）延迟“开”或无“开”反应等疗