实验室管理.ppt

重庆圣华曦药业股份有限公司,1,质量控制实验室管理,肖戎,2,今天的内容,质量的定义实验室管理基本内容检验的要素几个重要术语OOS调查,3,质量的定义,符合性质量它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据适用性质量它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据ISO的定义质量是组固有特性满足要求的程度ICH的定义应符合患者、健康专家、监管部门（包括符合批准的法规文件）和其他内部外部客户的需求,4,药品质量,安全防止污染和交叉污染符合标准有效符合标准临床效果可控合法,难以获得！,5,实验室的基本流程,6,实验室的工作内容,样品测试物料:原料、辅料、包装材料中控样品产品环境监测样品验证样品稳定性试验样品临床样品,实验室也是车间！,7,实验室人员职责,监控人员监督测试流程被有效实施和管理对实验室流程实施有效管理定义职责、方法和计划批准偏差、计划、方法规程和设施规程确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系,QA,8,实验室人员职责,管理人员监督实验室流程被有效实施和管理制定样品接收规程确保试剂、标准品和设备的使用和控制制定实验结果的评估批准规程评估批准实验结果决定实验多余样品的处置,9,实验室人员职责,操作人员确保实验条件按操作规程操作报告不合格及异常情况保留样品、试液和标样直至实验结果被批准报告所有实验结果，并保留所有实验数据,10,检验的要素,人检验员、实验室管理人员机检验设备料试剂、溶剂、标准（对照）品、培养基、容器具（试管、滴定管等）法标准、操作规程、记录环实验条件,11,影响因素,主观因素检验人员客观因素供试品环境设施、设备试剂（包括：标准品、对照品、试液、滴定液、培养基等）操作程序,12,相关法规要求,法规药品管理法及相关法规药品生产质量管理规范中国药典等相关标准中国药典凡例和附录中的相关规定,13,以前GMP对检验人员的要求,从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。,14,现在GMP对检验人员的要求,人员数量应当与产品性质和生产规模相适应；负责人应具有相关专业大专以上学历，相应的专业职称，有足够的管理实验室的资质和经验；检验人员应具有相关专业中专或高中以上学历，经过所从事的检验操作相关的实践培训并通过考核-从事实验动物工作的人员应具有相应的专业知识并进行定期培训；-从事药理试验的人员、实验动物管理和饲养人员应持证上岗-从事中药材、中药饮片验收人员应具有相关的专业基础知识和识别药材真伪、质量优劣的技能。,15,人员,质量检验人员基本素质实事求是、认真负责的工作态度基础理论知识实际操作技能,16,人员,基础理论知识分析方法的基本原理化学分析光谱分析色谱分析误差概念药品检验的一般规则药典凡例药典附录,17,人员,实际操作技能基本技能实验室设施、设备使用滴定管、移液管的使用HPLC、GC、UV、IR等实验室设施、设备清洁、保养玻璃器皿的清洁仪器的保养熟练技巧,18,检验的基本规则,认识理解掌握,19,培训,理论培训操作技能培训培养检验人员对潜在问题的敏感性,20,考核,理论考核实际操作能力的考核针对具体产品的检验方法进行考核,21,举例（盲样考核）,某液体制剂采用HPLC测定含量配制空白溶液、精密加入至标示量范围内的原料药，作为测试样品（被考核人员不知道具体的含量）由被考核人员按照规程进行测定。根据测试结果与样品实际浓度进行比较，评价被考核人员的能力。每一类的测试均应分别进行测试，考核,22,实验设施、设备,实验环境控制温度试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准湿度对设备和试验有显著影响时应适当控制实验室湿度,23,实验设施、设备,目的可靠追溯,24,管理基本要求,确认校准记录维护使用记录,25,检验设备的校准,定期校准使用前确认天平按照仪器规定进行自校和外校,26,校准的目的,为了保证测量设备准确可靠,27,药典对部分设备校验规定,紫外分光光度计：除应定期对所用的仪器进行全面校正检定外，还应于测定前校正测定波长波长校准吸收度杂散光红外分光光度计：用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.05mm)校正仪器,上海万逸医药科技有限公司,28,29,用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.04mm)校正仪器，绘制其光谱，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1处的吸收峰对仪器的波数进行校正。傅里叶变换红外光谱仪在3000cm-1附近的波数误差应不大于5cm-1以内，在1000cm-1附近的波数误差应不大于1cm-1。仪器的分辨率要求在31102850cm-1范围内应能清晰地分辨出7个峰，峰2851cm-1与谷2870cm-1吸收带的分辨深度不小于18透光率，峰1583cm-1与谷1589cm-1吸收带的分辨深度不小于12透光率。仪器的标称分辨率，除另有规定外，应不低于2cm-1。,30,药典对部分设备校验规定,溶出度仪除仪器的机械性能应符合规定外，还应使用校正片校正仪器，按照校正片说明书进行操作，试验结果应符合校正片的规定色谱仪系统适应性理论塔板数分离度重复性,31,样品管理,目的追溯OOS调查控制检验工作防止不按规定进行复试的行为提高工作效率,32,样品管理,登记编号检查保存留样分发,？,33,试剂管理,目的追溯性有效性,34,管理基本要求,选用适宜的试剂配制记录试剂名称试剂批号配制过程配制量标签内容完整储存条件和使用期限,35,试剂选用原则,标定滴定液用基准试剂；制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者，则应采用基准试剂；制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂；制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。药典“附录”规定,36,试液的储存条件和使用期限,参照药典附录的规定,37,检验记录,记录目的追溯真实地、完整地反映检验过程提示,38,检验记录,如何真实、完整地反映过程？应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。,39,管理目标,原始真实完整可追溯,40,关键点,控制收发记录编号，计数发放加强内部监管,麻烦！？,41,检验、复核、审核制度,降低发生差错概率的有效手段检验人的职责复核人的职责、资质审核人的职责、资质关键认真负责,内部监控系统？,42,复核、审核要点,记录、数据完整、真实公式正确计算准确偏差符合要求过程规范运用标准正确,43,报告系统,及时准确,44,检验的依据,中国药典药品注册标准企业标准,45,药典凡例,“凡例”是解释和正确使用中华人民共和国药典进行质量检定的基本指导原则，并把与正文、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定同样具有法定的约束力。,46,“凡例”中“精确度”部分内容,试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g,系指称取重量可为0.06-0.14g;称取“2g,系指称取重量可为1.5-2.5g;称取“2.0g,系指称取重量可为1.95-2.05g;称取2.00g，系指称取重量可为1.995-2.005g。规定“精密称定”时，系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；规定“称定”时，系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；规定“精密量取”时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求；规定“量取”时，系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。,47,术语,准确度精密度误差偏差,48,准确度,测量结果与测量真值之间一致的程度准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误差越小，准确度越高；误差越大，准确度越低。,49,准确度,50,精密度,在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合的程度。精密度的大小用偏差表示，偏差越小说明精密度越高。,51,精密度,52,误差,测量误差（绝对误差）测量结果减去被测量的真值所得的差相对误差测量误差除以被测量的真值所得的商,53,误差,随机误差测量结果与在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值之差（多次测量可以减少随机误差）系统误差在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值与被测量的真值之差，称为系统误差,54,偏差,标准偏差相对标准偏差,55,对一些检测方法偏差的要求,中和法（或酸碱滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3%氧化还原法（或氧化还原滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3%络合滴定法（主要为EDTA滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3%非水滴定法（主要为高氯酸滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3%银量法（主要为硝酸银滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3%重量法（主要为沉淀重量法）：含量测定的相对偏差不得超过0.5%仪器分析方法：含量测定的相对偏差不得超过1.0%,56,新版GMP主要增加内容,检验结果超标调查质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,57,OOS调查,OOS不符合标准的结果（Out-of-specification）OOT不符合趋势的结果（Out-of-trend）,58,OOS产生的原因,分析操作误差(包括设备/仪器、设施、分析员、样品、测试步骤等引起)与工艺无关/生产操作人员误差与工艺有关/生产工艺误差。,59,OOS调查的目的,确认发生的原因检验生产纠正与改进CAPA,60,调查的基础,检验原始记录完整真实可追溯人员经过培训具备相当的理论基础和实际操作水平调查程序和记录科学严谨完整,61,调查的基本步骤,实验室调查扩展调查,62,实验室调查,确定超标结果是否有效-检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确认的仪器。-回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。-检查原始数据，包括图谱及任何可疑的信息。-回顾检验结果及其计算。-确认仪器性能，检查保留的溶液和使用的玻璃器皿的外观有无污染；-确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。-评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验证数据和历史数据建立的质量标准。-评估分析或产品的历史；-检查取样程序。-检查检验人员的培训情况及其经验。,63,实验室调查,当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过程，超标结果无效。-无效检验结果的初步调查应记录在实验室调查报告中；-调查报告须对样品处理或检验期间发生的错误进行详细描述；-调查报告应有预防再次发生而采取的纠正措施。再检验再检验的样品须取自均一的原始样品；可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器检验再检验合格，最初的检验结果无效；再检验为超标结果，再检验结果用于对产品批的处理决定。,64,扩展调查,QA组织相关部门（QA、QC、生产、设备等）人员组成调查小组对以下可能导致OOS的原因逐一进行调查确定。人员原因：QC外取样人员的培训；是否存在人为错误等。设备原因：常规设备；HVAC系统，纯化水系统，压缩空气系统等。物料原因：产品的仓储情况；实验样品的代表性。方法原因：制造过程是否存在异常情况；设备拆装方法（如清洗消毒过程的拆装）。质量文件：批记录回顾；原辅料检测结果回顾；趋势分析及历史状况回顾。,65,扩展调查,若对生产过程和待检物料/产品进行的回顾及讨论结果不能查明OOS或OOT的原因，通常采取的措施是进行重检。重检须考虑设计方案和目的，并经质量负责人批准。重检所需数据量至少是原始数据量的2倍，通常按下述设计重检：由第二名检测人员执行重检。或由两名检测人员互相独立完成重检。通常情况下，重检工作仍使用原始样品，除非能够证明原样品不具代表性，或同批样品不够重检使用量时，才涉及重新取样。重检工作完成后，不管结果如何不允许再次重检。,66,扩展调查,如果扩展调查并未找到问题的源由，且重检数据仍超出规定那么有必要对此事件作慎重评估，按偏差调查程序继续调查问题的真实原因。同时考虑下列处理措施：物料/产品的处理挽救待检物料/产品的正确行动防止类似事件重现的改进行动对同质不同