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硕士论文 4 羟基吡啶的合成研究 摘要 本课题以吡啶为原料，经过氧化、硝化得到4 硝基吡啶- n 氧化合物。然后脱硝基 得到4 羟基吡啶- n 氧化合物，最后用锌和甲酸铵还原4 羟基吡啶- n 氧化合物得到产物 4 羟基吡啶。实验研究了物料比、反应时间、温度、溶剂等因素对反应的影响，对工艺 进行了优化。 实验表明，氧化较优条件为吡啶：过氧化氢：乙酸为1 ：2 5 ：2 5 ( 体积比) ，反应时间 1 2h ，温度8 0 ，收率为9 5 。硝化较优条件为吡啶：硝酸为l ：3 5 ( 摩尔比) ，硝酸：硫 酸为1 ：1 5 ( 摩尔比) ，反应时间1 4h ，温度9 0 ，收率为8 5 。羟基化较优条件为：4 硝基吡啶n 氧化合物4g ，n ，n 二甲基苯胺5m l ，乙酸酐1 6m l ，反应时间2 5h ，温 度8 5 ，收率为7 0 。还原较优条件为：4 羟基吡啶- n 氧化合物：锌：甲酸铵为1 ：2 5 ：3 5 ( 摩尔比) ，甲醇8m l ，甲醇回流温度，反应时间7h ，收率为8 5 。总收率为4 8 。 关键词：4 羟基吡啶- n 氧化合物；4 羟基吡啶；锌粉；甲酸铵；还原 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t 4 - n i t r o p y r i d i n en - o x i d ew a sp r e p a r e da tf i r s tf r o mp y r i d i n eb yo x i d a t i o na n dn i t r a t i o n t h e n ，t h ed e n i t r a t i o no f4 - n i t r o p y r i d i n en - o x i d eg a v et h ep r o d u c t4 - h y d r o x y p y r i d i n e n o x i d e a tl a s t , t h et a r g e t p r o d u c t4 - h y d r o x y p y r i d i n ew a sg a v e nb yr e d u c t i o no f 4 - h y d r o x y p y f i d i n en o x i d eu s i n gz i n ca n da m m o n i u mf o r m a t ea sc a t a l y s t s t h ei n f l u e n c e s o fr e a c t i o nc o n d i t i o n ss u c ha sm o l er a t i o sb e t w e e nm a t e r i a l s ，r e a c t i o nt i m e ，t h ek i n do f s o l v e n ta n dt e m p e r a t u r ew e r ed e s c r i b e d o p t i m u mc o n d i t i o n so fo x i d a t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：t h ev o l u m er a t i oo fp y r i d i n e t oh y d o g e np e r o x i d et oa c e t i ca c i dw a s1 ：2 5 ：2 5 ，r e a c t i o n12hu n d e r8 0 ，t h ey i e l dw a s 9 5 o p t i m u mc o n d i t i o n so fn i t r a t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：t h em o l a rr a t i oo fp y r i d i n e n - o x i d et on i t r i ca c i dw a s1 ：3 5 ，t h em o l a rr a t i oo fn i t r i ct ov i t r i o lw a s1 ：1 5 ，r e a c t i o n1 4h u n d e r9 0 ，t h ey i e l dw a s8 5 o p t i m u mc o n d i t i o n so fh y d r o x y l a t i o nw e r eo b t a i n e da s f o l l o w s ：t h ev o l u m eo f4 - n i t r o p y r i d i n en - o x i d e ，n ，n d i m e t h y l a n i l i n - ea n da c e t i ca n h y d r i d e a r e4g ，5m la n d16m l ，r e a c t i o n2 5hu n d e r8 5 ，t h ey i e l dw a s7 0 o p t i m u mc o n d i t i o n s o fd e o x i d i z ew e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：t h em o l a rr a t i oo f4 h y d r o x y p y r i d i n en o x i d et oz i n c t oa m m o n i u mf o r m a t ei s1 ：2 5 ：3 5 ，r e a c t i o n7hu n d e rr e f l u x i n gt e m p e r a t u r e ，t h ey i e l dw a s 8 5 t h et o t a ly i e l dw a s4 8 k e yw o r d s ：4 - h y d r o x y p y r i d i n en - o x i d e ；4 - h y d r o x y p y r i d i n e ；z i n c ；a m m o n i u mf o r m a t e ； r e d u c t i o n i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：碑& 。年6 月名日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： p 睁占月焰 硕士论文4 - 羟基吡啶的合成研究 1 绪论 1 1 概述 1 1 1 课题背景 吡啶及其衍生物是合成农药、医药的重要中间体。由于吡啶替代苯环而得到的新化 合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性，近年来，人们用各种杂环特别是用吡啶基 团替代已有品种分子结构中的苯环或在已知的含吡啶基团分子中引入其它基团进行衍 生化，以期得到具有新活性的化合物【l 】。而4 羟基吡啶作为一种重要的有机合成中间体， 在医药、农药等方面有着广泛的用途。现在市售的4 羟基吡啶基本为进口，价格较贵， 限制了其广泛应用，研究和改进4 羟基吡啶的合成工艺有着有很高的社会价值和经济价 值。 1 1 24 - 羟基吡啶的性质和用途 4 - 羟基吡啶( 4 - h y d r o x y p y r i d i n c ) ，结构式： o h 纯品为淡棕色至类白色固体，熔点1 4 9 , - , 1 5 0 c 2 1 ，沸点2 3 0 - - - 2 3 5 ( 1 2m m h g ) ， 含1 分子结晶水时，熔点6 6 6 7 。存在互变异构现象 3 1 ，性质与2 羟基吡啶相似。溶 于水、乙醇，微溶于氯仿和四氯化碳，有刺激性。 4 羟基吡啶在有机合成中有着广泛的应用，主要有以下几个方面： ( 1 ) 药物合成方面的应用 合成降压利尿药托洛塞米【4 】 4 羟基吡啶是合成药物托洛塞米( t o r a s a m i d e ) 的重要原料。托洛塞米化学名n 异 丙基 4 ( 3 甲基) 苯胺基吡啶3 磺酰胺基 甲酰胺，是1 9 9 3 年以来在欧洲许多国家 上市的一种新型降压利尿药。在临床上广泛用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰、慢性心 力衰竭及肝腹水等各种浮肿性疾病( 如肝、肺、肾性水肿等) 及尿崩症等。托洛塞米使 用安全性高、副作用少，是非常值得开发的利尿新药。托洛塞米是以4 羟基吡啶为起始 原料，通过磺化、氯代、氯磺酰胺化、吡啶环4 位的氯原子被3 甲基苯胺取代、与异丙 l 1 绪论 硕士论文 基异氰酸酯缩合5 步反应制备而成。其反应式如下所示： h 2 s 0 4 s 0 3 n g s 0 4 s 0 2 c i 坚 合成具有抗茵活性的吡啶季铵盐【5 】 k o u r a i 等人利用4 羟基吡啶合成出具有抗菌活性的吡啶季铵盐，其通式如下所示： r 1 叭( c h 2 ) n 。( c h 2 ) f 。( c h 2 ) _ 。( c h 2 ) f 脚2 x - 其中p ) r 为吡啶环或者稠环吡啶环，r 1 为和吡啶环氮原子连结的c 6 - c l s 的烷基，p 为0 或1 ，m 为1 、2 或3 ，n 为0 、1 或2 ，x 为阴离子。 例如： 2 2 c h 3 ( c h 2 ) 2 b r c h 3 ( c h 2 ) 2 - - n a o c h 2 c h o c h 2 c h 一 2 x - 实验证明该吡啶季铵盐具有很好的抗菌活性，对纺织、皮革、建材、木材、粘合剂 硕士论文4 羟基吡啶的合成研究 等制品有着很好的防臭、防菌作用，是一种有着良好前景的抗菌药。 合成谷氨酸受体拮抗剂 6 1 谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：n 甲基d 天冬氨酸受体 ( n m d a r ) 、海人藻酸受体( k a r ) 和q 氨基3 羟基5 甲基4 异恶唑受体( a m p a r ) ， 它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体 ( m g l u r s ) ，它与膜内g 蛋白偶联，这些受体被激活后通过g 蛋白效应酶、脑内第二信 使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。 t a k a d a 等人利用4 羟基吡啶合成出谷氨酸受体拮抗剂，其结构式如下： 0 h n n h 实验证明该化合物对谷氨酸受体表现出很好的拮抗性，特别对n 甲基d 天冬氨酸 受体( n m d a r ) 和q 氨基3 羟基5 甲基4 异恶唑受体( a m p a r ) 有效，并且对肾脏 无毒副作用，对于预防和治疗由于谷氨酸受体兴奋过度而产生的疾病( 特别是脑溢血) 有着很好的效果。 ( 2 ) 合成金属配合物 羟基吡啶类化合物是一种重要的医药和有机合成的中间体，同时羟基吡啶具有氮和 氧两种配位原子，使其又可以作为一种潜在的构筑配合物的组织基元。因此，通过研究 羟基吡啶金属配合物的结构化学信息，对于认识和了解其生物活性具有十分重要的意 义。目前，羟基吡啶配合物的研究报道大都集中在含有2 羟基吡啶的金属配合物，而有 关4 羟基吡啶配合物结构报道很少【7 j 。 谷长生1 7 等人用4 羟基吡啶和氯化锌在乙醇溶液中合成了4 吡啶酮锌配合物。在该 配合物中，4 羟基吡啶是以其共振化合物4 吡啶酮的形式参与配位，锌离子与两个4 吡 啶酮配体中的氧原子和两个氯阴离子配位，形成扭曲的四面体构型，且由n h “c 1 分子间 氢键构筑成二维超分子网络结构。同时他还合成了钴、铜和4 羟基吡啶的配合物。 高山【8 】等人用碱土金属盐c a ( n 0 3 ) 4 h 2 0 与4 羟基吡啶反应合成了一个新型的具有 一维链状结构的配位聚合物 c a ( r t - p - i - i p o h ( n 0 3 h n ( p - h p o 为对毗啶酮) 。其结构式如 下所示： 1 绪论 硕士论文 h | 之 。 ， 、 心沁 八n h ( 3 ) 超分子聚合物的合成【9 j 超分子聚合物是指单体单元间依靠可逆和高度取向的非共价作用力结合的、在溶液 或本体中表现出聚合物特性的一类特殊聚合物。其中，氢键结合超分子聚合物因氢键的 高度取向性及丰富的结合形式而具有特殊结构与性能，已成为近期关注的热点。氢键结 合超分子聚合物主要有多重氢键结合和基于羧基与吡啶基的氢键结合两类，它们可表现 出和传统聚合物诸多类似的性质，诸如高的溶液粘度、形成凝胶、具有弹性等，同时其 结构和性能又随温度等环境条件的变化而发生可逆变化，使得这类超分子聚合物有很多 潜在的应用。 王毓江【9 】用均苯四甲酸与4 羟基吡啶合成一种超分子聚合物，该聚合物单体单元内 既有羧基又有吡啶基，依靠分子中多个羧基与吡啶基间的多个氢键作用，形成了稳定的 超分子凝胶及纤维。单体间依靠分子间多个氢键作用，在一定条件下形成了超分子凝胶 和纤维，体现出与传统聚合物类似的性质，同时这些超分子结构随环境温度变化而发生 可逆的变化，体现出温度响应的特点。其结构式如下： 4 h 硕士论文4 _ 羟基吡啶的合成研究 1 24 一羟基吡啶的合成工艺进展 1 2 1 以吡啶、氯化亚砜为起始原料的路线【l m 】 将吡啶在乙酸乙酯溶剂中用氯化亚砜在室温下氯化制得二氯化4 吡啶基吡啶中间 体，再经氢氧化钠溶液调节p h 值至5 左右，在1 3 0 温度下水解，制得4 羟基吡啶， 可以通过使用氯仿进行重结晶，进一步提高产品的质量。在此合成路线中，要使用到乙 酸乙酯、乙醇、氯仿、苯等几种有机溶剂，溶剂消耗很大，同时对反应物的温度、p h 值控制要求比较高，而且在反应过程中，伴随有黑色的粘稠物，给产品的分离和提纯带 来麻烦，因此仅适合于实验室制备。其合成路线如下： 墅! ! ， c h 3 c o o c 2 h5 2 c 1 一骂 ( 2 ) 0 t t ( 3 ) h 护+ 1 2 2 以草酸二乙酯、丙酮、氨气为原料的路线【1 2 1 由草酸二乙酯在乙醇钠存在下与丙酮发生缩合反应解制得白屈菜酸，然后进行氨化 生成白屈氨酸，最后通过加热脱羧制得4 羟基吡啶。在本工艺路线中，需要用到大量的 乙醇钠，在缩合反应时容易发生单取代产物，副产物多，严重影响产品的质量，同时此 工艺流程长，操作复杂，对设备要求高，收率比较低，不适合工业化生产。其合成路线 如下： c h 3 c x ) c h 3 + 2f 0 2 c 拼5 c 0 2 c 2 h s + c 0 2 h 1 2 3 以4 氨基吡啶为起始原料的路线 2 , 1 3 】 4 氨基吡啶在盐酸或硫酸存在下与亚硝酸钠在室温下发生重氮化反应，再经水解反 5 骘 邺 墅 骘邺 3 一 眦一 l 绪论 硕士论文 应，制得4 。羟基吡啶。此生产工艺，操作简单，反应温和，是目前国内比较先进的合成 路线。在该合成路线中，重氮化的反应终点和后处理中的p h 值较难控制，如果反应不 完全和p h 值控制不准确，将会给4 羟基吡啶的提纯带来很大的困难。其主要合成路线 如下： h 2 s 0 4 + n a n 0 2 1 34 一位吡啶类化合物合成方法简述 文献报道的4 位取代吡啶的合成中，除了很少几篇是通过合成吡啶环的同时把支链 作为4 位取代基带入吡啶环【1 4 】，其它的方法主要是按照先氮氧化，进行邻对位活化和定 位，后进行4 位取代，再还原。故本实验也相同思路的进行，现把4 一位吡啶类化合物合 成方法按合成步骤简述如下： 1 3 1 吡啶的氮氧化 吡啶分子中的氮原子，有一对未成键电子，很容易被氧化成吡啶- n 氧化物。其合 成方法主要有以下几种。 ( 1 ) 过氧化物氧化 以过氧化物为氧化剂制备吡啶系n 氧化物的文献报道较多【1 5 7 1 。选用氧化剂一般 为过氧化氢、过氧化苯甲酸、过氧化苯二甲酸等。此种方法条件温和、原料廉价、易于 控制、产率较高( 9 0 以上) 、工艺条件完备，是制备吡啶系- n 氧化物的好方法。但是， 上述方法中过氧化物用量较多，不能得到充分利用。近年来许多学者不断致力于研究改 进过氧化物氧化的方法，他们在反应过程中加入一些金属或金属化合物，如碲或含碲化 合物【15 1 、磷钨酸【1 6 1 、磷钼酸f 1 6 1 、钨酸钠【1 7 1 、卟啉锰配合物【1 7 1 等，以增加氧化剂的活性， 提高吡啶系- n 氧化物的产率。如在反应体系中加入碲或含碲化合物，过氧化氢的消耗 率可达9 8 。另外，用三氟乙酸过氧化氢体系氧化吡啶系化合物，转化率可高达9 9 以上【1 引。 ( 2 ) 高硼酸钠氧化【1 9 】 高硼酸钠是一种稳定的无色晶体，其价格低廉、使用安全、易于处理。在乙酸介质 中它可有效地把叔胺氧化成氮氧化物。例如加入3 0m l 冰乙酸和3 0m m o l 吡啶系化合物 搅拌，保持温度在4 0 ，1h 内分批加入3 3m m o l 高硼酸钠，反应1 6h ，用薄层色谱 6 硕士论文4 羟基吡啶的合成研究 法控制反应终点。反应结束后减压蒸馏除去冰乙酸，再加入饱和碳酸氢钠碱化。用氯仿 萃取3 次，每次5 0m l ，最后用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产 品。重结晶提纯，得吡啶系氮氧化物。其反应式如下： n a b 0 a = c h a c 0 0 h o 一 ( 3 ) 次氯酸钠氧化法 2 0 l 此方法只需一次性将原料按比例投入到反应釜中，在1 0 0 下反应1 5h ，收率为 6 6 原料简单易得，反应时间短，是一种很好的制备方法。反应式如下： i o 一 ( 4 ) 其它氧化法 此外还有环己基二氧丙烷氧化法【2 0 】、铼化合物双三甲基硅过氧化物( b t s p ) 体系 【2 l 】笔 可o 1 3 2 吡啶的4 l 位取代反应 由于吡啶类化合物的性质特殊，环上n 原子的吸电子性，使吡啶环碳上电子云密度 降低，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电取代反应主要发生在3 、5 位，比苯的取 代难得多。当其被氧化生成氮氧化物后，氧原子的电子对向环上转移，吡啶环上电子云 密度增大。因而被活化，其作用机理同氯苯 2 2 1 。亲电取代反应中亲电基团优先进攻吡啶 系氮氧化物的2 位和4 位。而且，4 硝基吡啶- n 氧化物的4 位硝基很活泼，它不但很 容易被还原，而且易于被亲核基团取代。以它为原料可制备4 硝基呲啶、4 氯吡啶- n 氧化物、4 苄氧基吡啶- n 氧化物、4 羟基吡啶- n 氧化物等化合物。而这些带有官能团 的物质又可以发生一系列反应合成出各种产物。因此，这是一种较好的制备吡啶系4 _ 位化合物的方法1 2 3 1 。下面总结7 p e 啶类化合物的硝化方法，并对较重要的氮氧化一硝化 法进行了讨论。 1 3 2 1 吡啶类化合物的硝化 ( 1 ) 直接硝化 7 l 绪论 硕士论文 吡啶化合物直接硝化，由于环上n 原子的吸电子性，使吡啶环碳上电子云密度降低， 吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电试剂主要进攻n 的问位，用很强烈的条件，硝化 产率也很低。如吡啶在3 0 0 条件下，用硝硫混酸硝化2 4h ，得到产率6 的3 硝基吡 啶和更少量的3 ，5 二硝基吡啶。2 甲基吡啶于1 6 0 硝化得到3 6 的3 与5 硝基2 甲基吡啶的混合物。只有带电子致活基团的吡啶化合物，直接硝化法才有应用价值。如 王乃兴阱】等用2 , 6 二氨基吡啶与苦基氯缩合后，在室温下加入9 8 发烟硝酸，回流3 h ， 硝化产物经过滤，洗涤，在d m s o 中重结晶，得到2 ，6 双苦胺基3 ，5 二硝基吡啶，收率 8 4 4 。 ( 2 ) 氮氧化硝化 吡啶分子中引入n 氧化物基团可提高其硝化的反应能力，定位亲电试剂进攻的方 向，硝基主要上在n 氧吡啶环的2 位和4 位，而且4 位是主要的。与吡啶直接硝化相 比，不但反应条件温和，而且产率高。这是由于吡啶- n 氧化物分子中氧的负电荷通过 共轭效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p 兀共轭，因而被活化。吡啶- n 氧化物的硝 化反应原理及工艺方法同时也适用于2 位或2 ，6 位上带有卤素、烷基、卤代烃、氨基、 烃等基团的吡啶基化合物的硝化合成【2 5 2 6 1 。 同时吡啶- n 氧化物硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代，环碳上的烷基也容 易与醛，甚至不太活泼的醛都可反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到相应 的烷氧基吡啶盐、a 吡啶酮和酯。通过基团变换得到目标产物后，再采用催化方法和化 学方法还原或氢解很容易除去吡啶- n 氧化物的氧，这使得吡啶类化合物的通过n 氧化 再硝化成为4 位硝化衍生物制备的重要手段。 选择适宜的硝化催化剂是提高合成收率，降低成本的关键。 吡啶的硝化常采用硝硫混酸作的硝化剂【27 1 。由于工艺成熟，反应稳定，适合于工 业化生产，因此，尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点，迄今为止，有关吡啶硝化的研 究仍然以混酸硝化为主。 金属硝酸盐可在比较温和的条件下进行硝化反应，并可提高芳烃一硝化产物中对位 异构体的生成比例。如采用k n 0 3 h 2 s 0 4 做硝化剂，吡啶- n 氧化物硝化7h ，4 硝基吡 啶- n 氧化物的产率9 0 t 2 引。但金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶- n 氧化物严格无水，实验 表明，将n 氧化物高真空精馏后才能获得较高收率。 而文献【2 9 】认为某些重金属硝酸盐如t i ( n 0 3 ) 4 、z r f n 0 3 ) 4 等，硝酸根和金属合成一种 叫做c 2 v - - 齿配位体结构的硝酸根合金属，它可迅速的把杂环芳烃硝化。金属的种类不 同对吡啶定位有很大的影响。这是因为定位复合物的结构与方向随着金属的种类和化合 物所带基团的位置而变化，硝化可以认为是由于与此复合物的分子内硝基的移动而引起 的。 传统的芳烃硝化工艺是以硫酸为催化剂，由于存在硝化过程选择性差、强腐蚀、过 8 硕士论文4 羟基吡啶的合成研究 量废酸需要处理等缺点，人们对芳烃的催化硝化进行了大量的研究，主要采用沸石、负 载型固体酸、分子筛等作为硝化催化剂，提高在芳环上的区域选择性和硝化能力【3 0 l 。如 以h + b 型沸石作催化剂，硝酸浓度在7 0 8 0 ，可用于吡啶的硝化，温度控制在0 - - 3 0 ，硝化时间为3 0 分钟，对位选择率可提高到9 0 。但目前国内尚未见到有关吡啶类 化合物催化硝化合成研究报道。 1 3 2 24 一羟基吡啶- n - 氧化合物的合成 4 羟基吡啶- n 氧化合物的合成报道较少，主要有以下几种合成方法。 ( 1 ) 以4 苄氧基吡啶n 氧化物为原料合成【3 i 】 向6 0m l 甲醇中加入2 3g4 - 苄氧基吡啶- n 氧化物，然后加入溶有3g 钠的甲醇溶 液和0 5g 钯碳( 4 0 p d ) 。通入氢气，在消耗lm o l 氢气后停止搅拌。除去催化剂，浓 缩滤液得到4 羟基吡啶- n 氧化合物的钠盐，用丙酮洗涤，然后加入一定量的热水，用 乙酸调节p h 呈弱酸性，得产物4 羟基吡啶n 一氧化合物。该方法产率较高，可接近理论 产率。4 苄氧基吡啶- n 氧化物由4 硝基吡啶- n 氧化合物而来，产率8 0 。其反应式如 下所示： _ o n c h 。0 h j l 卜 h 2p d c i o 一 ( 2 ) 以4 硝基吡啶- n 氧化合物为原料合成 用乙酸酐和n ，n 二甲基苯胺合成1 3 l 】 4 羟基吡啶- n 氧化合物也可以通过加热4 硝基吡啶n 氧化合物、乙酸酐和n ，n 二甲基苯胺直接获得，方法如下：向装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1 0 0m l 三 1 ：3 瓶中加入1 6m l 醋酸酐和5m l n ，n 二甲基苯胺，水浴加热至8 0 时分批加入4 9 4 硝基吡啶- n 氧化合物，反应2 5h ，减压蒸馏至无馏出液为止，加入5m l 甲醇放入冰箱 静置结晶，丙酮洗晶体，乙醇重结晶得产物。收率7 0 。 用氢氧化钠和过氧化氢合成【3 2 1 将3 5g 的4 硝基吡啶- n 氧化物加入到2 8g 的氢氧化钠和1 0 0m l 的3 0 过氧化氢 的1 6 0m l 水溶液中，控制温度不超过5 0 ，当温度降至2 5 ，再加入1 0 0m l 的过氧 化氢和2 8g 氢氧化钠，用热水浴控制温度5 0 反应5 6h ，再加热沸腾o 5h ，小心蒸 去大部分水后，用稀盐酸中和至p h = 3 左右，抽干水份，用乙醇提取，浓缩，结晶得到 2 0g 的4 羟基吡啶- n 氧化物。产率6 3 。其反应式如下所示： 9 l 绪论硕+ 论文 l o 一 1 t 籼 皂l n a 0 h i o 1 3 3 吡啶n 氧化物的脱氧还原 作为起定位作用的吡啶- n 氧化物的氧还原或氢解出去得到目标产物。已经有很多 的方法被用于吡啶- n 氧化物的还原。主要有磷试剂、催化转移加氢等还原体系。 ( 1 ) 以三价磷化物为还原剂 化学方法用的还原剂一般是三价磷化物，如三苯基膦【3 3 1 ，三氯化磷【3 1 1 ，亚磷酸三酯 3 4 1 笺 甘。 例如： i o p c i 3o rp p h 3 + p o c l 3o rp h 3 p o 三苯基膦需要在2 5 0 2 6 0 的高温下才能完成，而且产率也不高。陆熙炎1 3 5 】用三 苯基膦和六价钼体系对吡啶- n 氧化物进行脱氧反应，反应条件温和，产率也很高。4 硝基吡啶- n 氧化合物由于4 位硝基的强吸电子作用，用一般方法很难得到或低得率得 到4 硝基吡啶，但是用这种方法可以方便的得到，产率7 3 。此外相关的还有用三苯 基膦和铼【3 6 j 催化还原也得到很好的效果。三氯化磷或亚磷酸三酯虽然可以在低温下进行 脱氧反应，但是长时间加热容易在吡啶环上发生取代反应而产生副产物，或发生酯键断 裂。 ( 2 ) 催化转移加氢【3 7 】 催化转移加氢( c t h ) 是有机合成中的一种有效还原手段，是指某些有机化合物在催 化剂存在下成为氢的给予体，定量释放氢，而进行加氢反应的过程。这里释放的氢并不 是变成氢气后参与反应，否则就与通常的加氢无异。其中氢的转移可以是发生在同一个 分子内、同一种分子间或不同分子之间。其中研究得较多的是不同分子间的转移加氢。 c t h 与用h 2 作氢源的催化加氢的根本区别是，它采用含氢的多原子分子作氢源( 称 作氢供体或氢给予体，如甲酸及其盐、肼、烃、醇等) 。反应中氢从氢供体转移给反应 底物( 氢受体) 。由于反应中不直接使用氢气，多在常压下进行，且反应温度较低，降低 了反应的危险性，对设备要求也不高。此外，c t h 反应中氢源的多样性又为提高反应的 1 0 硕士论文4 - 羟基吡啶的合成研究 选择性提供了一种新的途径。因此，c t h 法成为一种无论在实验室中还是在工业生产中 都极有应用前景的合成方法。 该催化体系有很多，如氯化锆硼氢化钠体系【3 引、甲酸铵一锌体系【3 9 l 、甲酸铵p d c 4 0 1 体系、甲酸铵r a n e y 镍【4 l 】体系等，都是很有效的催化体系。 例如：向5m l 甲醇溶液中，加入0 0 0 2m o ln 氧化物，0 0 8 n 0 0 9gp d c ( 1 0 ) 和 0 0 1m o l 甲酸铵，在室温或者3 0 - 5 0 下反应1 3 0 分钟，用硅藻土过滤出催化剂并用 甲醇洗涤。滤液减压浓缩，通过层析柱或者重结晶提纯产品。该方法具有反应时间短， 条件温和，收率高等特点。其反应式如下所示： o n h 4 c 0 2 h p d - c m e 0 h ( 3 ) 其它的还原方法 除了以上两种主要的还原方法，还有氯化镍一铟体系【4 2 1 、二碘化钐【4 3 】、四氯化钛 二氯化锡体系】等。 1 3 4 本文提出的4 羟基吡啶的合成路线 4 羟基吡啶的应用越来越受到重视，本文在参考文献的基础上，提出一个新的合成 4 羟基吡啶的方法：由吡啶经过氧化、硝化得到4 硝基吡啶- n 氧化合物，然后由4 一硝 基吡啶n 氧化合物得到4 一羟基吡啶- n 氧化合物，最后还原4 羟基吡啶- n 一氧化合物得 到目标产物4 羟基吡啶。合成路线如下： i o o i o 1 绪论 硕士论文 1 4 本文的主要内容 本论文主要围绕4 羟基吡啶的合成展开研究工作，结合国内外已有的合成路线及其 合成路线的优缺点，通过大量的实验和分析寻找一条较佳的合成工艺路线，并探讨其反 应机理。在研究的过程中，本论文要完成和解决以下几方面的实验内容和问题。 ( 1 ) 通过对4 位吡啶的合成工艺的研究，找到一条合成4 羟基基吡啶的路线，即 采用吡啶为原料，通过氮氧化、硝化、羟基化、还原四步反应，合成产物4 羟基吡啶。 ( 2 ) 分别对氮氧化、硝化、羟基化、还原四步反应进行讨论，通过对温度、催化 剂用量、原料的物料比、溶剂的种类、溶剂的用量等工艺条件的研究，讨论寻找一条较 佳的合成工艺，提高反应产物的得率。 1 2 硕士论文4 羟基吡啶的合成研究 2 吡啶n - 氧化物的合成 2 1 反应式 以过氧化物为氧化剂制备吡啶- n 氧化物，此方法条件温和、原料廉价、易于控制、 产率较高( 9 0 以上) 、工艺条件完备，是制备吡啶系- n 氧化物的好方法。其反应式如 下： 2 2 实验原理 h 2 0 2 ， a c o h o 一 吡啶分子在结构上与苯分子十分相似，是苯分子中的一个c h 被置换为了n 。但是， 分子的对称性却大大降低了。按照价键理论的观点吡啶分子是由五个主要的共振结构组 成的共振杂化体，其中有三个是两性离子结构【3 】。按照现代分子规定理论的观点，吡啶 分子中的五个碳原子和一个氮原子以六个p - 兀电子组成离域轨道，同苯分子一样，是一 个平面的，连续封闭的芳香性共轭体系。吡啶分子中的氮原子上还有一对未共享电子， 它是与分子共平面的，但是它不参予p - 兀共轭体系，所以吡啶分子如同其它的胺一样， 它很容易被氧化而成吡啶氧化物【4 5 】。 吡啶系化合物的氧化反应很特殊。表面上看，吡啶环氮原子上的未共享电子对被氧 化以后，氮原子上带有相应的正电荷，因此整个环分子应该变得更加钝化了；其二，分 子也应当具有更大的偶极距。但是事实正好相反，吡啶- n 氧化物分子中2 位和4 位上 的电子云密度反而大于吡啶分子本身，因而在其亲电取代反应中，主要生成2 位和4 位取代产物，尤其是4 位取代物更多些，同时，吡啶n 氧化物的偶极距也只有2 0 2 d ， 比吡啶分子本身( 2 2 6 d ) 的还要小一些【3 】。 吡啶的氮氧化反应属于置换反应历程，当用过氧化氢进行氧化时，首先形成三烃基 胺过氧化物，然后这个络合物分解得吡啶氮氧化物。具体历程如下【3 】： 2 吡啶- n 氧化物的合成 硕士论文 一、 n ：八甚二o n 一驴： u 矗 2 3 实验部分 2 3 1 试剂及仪器 试剂： 吡啶、冰醋酸、3 0 过氧化氢、无水碳酸钠均为a r 。 仪器： ( 1 ) w m z k o l 控温仪 ( 2 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 3 ) 7 9 1 磁力加热搅拌器 ( 4 ) s g wx 4 显微熔点仪 ( 5 ) 水浴锅，甲基硅油油浴锅 ( 6 ) r e 8 5 z 旋转蒸发器 2 3 2 实验步骤 向装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1 5 0m l - - - n 瓶中加入2 5m l 醋酸及1 5m l 3 0 双氧水，水浴加热至8 0 时加入9 7 8g 吡啶，保温反应2 5h 后再加入1 0m l3 0 双氧水，保温反应9 5h 后自然冷却。减压( 水泵) 蒸馏至无馏出液为止，再加入3 0m l 水， 蒸馏得淡黄色油状产物吡啶氮氧化粗品，无需纯化可直接用于下一步反应。如有需要， 剩余物用无水碳酸钠中和至碱性，用氯仿萃取，静置滤除碳酸钠和乙酸钠沉淀。滤液用 无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿，减压蒸馏，收集1 0 0 - - - 1 0 3 的馏分，得白色固体吡啶- n 氧化物。熔点为6 5 6 6 ( 1 i t t 3 1 16 5 6 6 ) 2 4 结果及讨论 2 4 1 反应时间对收率的影响 反应条件：醋酸2 5m l ，吡啶9 7 8g ，双氧水2 5m l ，反应温度8 0 。 1 4 p i 以 硕士论文4 - 羟基吡啶的合成研究 表2 4 1 反应时间的影响 时间( h ) 收率( ) 6 8 1 0 1 2 1 4 8 l 8 7 9 2 9 5 9 4 从表2 4 1 可以看出，随着时间的延长，收率提高，当1 2h 时，继续延长时间，收 率变化不大。因此控制反应时间为1 2h 为佳。 2 4 2 物料比对收率的影响 反应条件：反应时间1 2h ，反应温度8 0 。 表2 4 2 物料比的影响 吡啶：双氧水：乙酸( m l )收率( ) 1 ：1 5 ：1 5 l ：2 o ：2 0 l ：2 5 ：2 5 l ：3 0 ：3 0 l ：3 5 ：3 5 7 1 8 8 9 5 9 4 9 2 从表2 4 2 可以看出，当吡啶的量不变，乙酸和过氧化氢的量增加时，收率有了明 显的提高，当v ( 吡啶：双氧水：乙酸) - - 1 ：2 5 ：2 5 时为9 5 ，继续增大物料比，不会对 反应有促进的作用，反而醋酸作为溶剂和催化剂】增加时，吡啶在体系中的浓度会下降， 阻碍了产物的生成。因此控制v ( 吡啶：双氧水：乙酸) - - 1 ：2 5 ：2 5 。 2 4 3 反应温度对收率的影响 反应条件：醋酸2 5m l ，吡啶9 7 8 舀双氧水2 5m l ，反应时间1 2h 。 表2 4 3 反应温度对收率的影响 温度( )收率( ) 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 8 6 9 2 9 5 9 3 8 9 2 吡啶- n 氧化物的合成硕士论文 从表2 4 3 中可以看出，当温度为8 0 时收率最好，温度过高时产率有所下降，这 是因为温度太高，反应过于激烈，过氧化氢大量分解，从而产率降低。所以选用8 0 为反应温度。 2 4 4 其它因素对收率的影响 氧化反应收率与加料方式有关。其加料顺序以醋酸、双氧水、吡啶为序，首先加入 双氧水，产率将明显下降。分批加入双氧水对反应有利，但首次不应少于二分之一量。 此外，双氧水浓度对反应也有直接影响，3 0 以上的双氧水才能使用。 2 4 5 小结 在乙酸的存在下，由过氧化氢氧化吡啶制备吡啶- n 氧化物，方法简便，反应条件 温和、副反应少、产率高，粗产品无需进一步的纯化即可用于下一步的硝化，对硝化反 应无影响，而且减少了纯化过程中产物损失和大量有机溶剂的使用，降低了合成成本。 文章对实验条件进行了探讨，得到最佳实验条件为：吡啶：过氧化氢：乙酸为1 ：2 5 ：2 5 ( 体 积比) ，反应时间1 2h ，温度8 0 ，收率为9 5 。 1 6 硕士论文4 羟基吡啶的合成研究 34 硝基吡啶n - 氧化合物的合成 3 1 反应式 吡啶的硝化常采用硝硫混酸作的硝化剂。由于工艺成熟，反应稳定，适合于工业 化生产，因此，尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点，迄今为止，有关吡啶硝化的仍然 以混酸硝化为主。其反应式如下所示： 3 2 实验原理 h 2 s 0 4 - h n 0 3 吡啶分子中引入n 氧化物基团可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的方 向。现在多数研究者认为是由于吡啶- n 氧化物分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当 大部分返回吡啶环中，形成p 一兀共轭，因而造成其4 - 位碳原子上f 拘e g 子云密度增加了， 也就是4 位被活化了，可用下图示意【3 】： i | o | i o 根据价键理论，吡啶- n 氧化物是具有七种共振结构式组成的共振杂化体。在这些 共振杂化体中，下面三种共振结构体是主要成分，尤其是第一种更是占绝对多数，所以 在亲电取代反应中，4 位取代的氮氧化物总是主要产物。 g 9 0 一0 9 0 ：e 1 7 34 硝基吡啶- n 氧化合物的合成 硕士论文 在吡啶n 氧化物硝化的时候，其亲电作用机理同氯苯，硝基主要上在吡啶- n 氧化 物的4 位。吡啶n 氧的硝化反应原理及工艺方法同时也适用于2 位或2 ，6 位上带有卤 素、烷基、卤代烃、氨基烃等基团的吡啶基化合物的硝化合成。 0 一 x ：h ，c l ，f ，b r ，i ，c h 3 o m ：1 2 0 一 同时吡啶n 氧化物硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代，环碳上的烷基也容 易与醛，甚至不太活泼的醛都可反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到相应 的烷氧基吡啶盐、a - 吡啶酮和酯。通过基团变换得到目标产物后，再采用催化方法和化 学方法还原很容易除去吡啶n 一氧化物的氧，这使得吡啶类化合物的通过氮氧化再硝化 成为4 位硝化衍生物制备的重要手段。 3 3 实验部分 3 3 1 试剂及仪器 试剂： 无水碳酸钠、发烟硝酸、9 8 浓硫酸均为a r 、吡啶- n 氧化合物( 自制) 仪器： ( 1 ) 帆4 z k 0 1 控温仪 ( 2 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 3 ) 7 9 1 磁力加热搅拌器 ( 4 ) s g w x - 4 显微熔点仪 ( 5 ) 水浴锅，甲基硅油油浴锅 ( 6 ) r e 8 5 z 旋转蒸发器 3 3 2 实验步骤 将盛有上述吡啶- n 氧化粗品的三口烧瓶装上带干燥管的回流冷凝管，于冰水浴下， 边搅拌边慢慢滴加1 0m l 浓硫酸。然后再向其中加入1 8m l 发烟h n 0 3 与2 0m lh 2 s 0 4 组成的混酸，在9 0 下，反应1 4h 。冷却后，将反应液慢慢倒入冰块中，得深绿色溶液， 1 8 硕士论文 4 羟基吡啶的合成研究 用n a 2 c 0 3 中和至有浅黄色固体出现，抽滤得滤饼用1 5 0m l 热氯仿分3 次洗提。滤液用 2 0m l 氯仿萃取3 次，合并有机相及萃取液，用无水n a 2 s 0 4 干燥后蒸除氯仿，得黄色 固体粗产物。用丙酮重结晶。收率8 5 ，m p 1 5 8 ( 1 i t t 3 1 1 1 5 9 ) 。 3 4 结果及讨论 3 4 1 反应时间对收率的影响 反应条件：硝酸1 8m l ，硫酸3 0 m l ，吡啶- n - 氧化物1 1 2g ，反应时间1 4 h ，温度 9 0 。 表3 4 1 反应时间的影响 时间( h )收率( ) 6 8 1 2 1 4 1 6 7 0 7 6 8 1 8 5 8 6 从表3 4 1 可以看出，反应时间1 4h 时，收率为8 5 ，继续延长时间收率变化不大。 因此控制反应时间为1 4h 。 3 4 2 物料比对收率的影响 反应条件：反应时间1 4h ，温度9 0 ，硫酸3 0m l 。 表3 4 2 物料比的影响 n ( 吡啶) ：n ( 硝酸) 收率( ) l ：2 o l ：2 5 l ：3 5 l ：4 o l ：5 o 6 8 7 5 8 5 8 0 7 9 从表3 4 2 中可以看出，当n ( 吡啶) ：n ( 硝酸) = l ：3 5 时收率是最好的。 3 4 3 反应温度对收率的影响 反应条件：硝酸1 8m l ，硫酸3 0m l ，吡啶- n - 氧化物1 1 2g ，反应时间1 4h 。 1 9 34 - 硝基吡啶- n 氧化合物的合成硕十论文 表3 4 3 反应温度对收牢的影响 温度( )收率( ) 7 0 8 0 9 0 l o o 1 1 0 7 2 7 8 8 5 8 2 7 6 从表3 4 3 中可以看出，温度为9 0 时收率最好，反应温度过低，反应进行慢，温 度过高，硝酸分解严重，大量的二氧化氮生产，且有二硝化物杂质产生，使得收率下降， 所以吡啶- n 氧化物比较适宜的硝化温度为9 0 。 3 4 4 加料顺序对收率的影响 实验采用的是并加法进行硝化，即先用硫酸酸化被硝化物，再将混酸加入反应物。 分别采用正加法、反加法和并加法进行硝化，其对反应的影响结果如表3 4 4 。 表3 4 4 加料顺序对收率的影响 加料顺序收率( ) 正加法 反加法 并加法 6 8 7 7 8 5 从表3 4 4 可以看出，用并加法收率较好。本文采用并加法进行实验。 3 4 5 其它因素对反应的影响 ( 1 ) 硝硫混酸比对反应的影响 当用硝硫混酸进行硝化时，硫酸的作用不仅是脱水剂，更重要的是它和硝酸作用形 成硝酰阳离t ( n 0 2 + ) 【蛔。通过实验得出硫酸和硝酸的摩尔比为l ：1 5 时，反应产率最高。 ( 2 ) 搅拌速度 大多数硝化过程是非均相的，为了保证反应能顺利进行，以及提高传热和传质效率， 必须具有良好的搅拌装置。在反应的开始阶段，突然停止搅拌或由于搅拌器桨叶脱落而 导致搅拌失效是非常危险的。因为这时两相很快分层，大量活泼的硝化剂在酸相中积累， 一旦搅拌再次开动，瞬间放出大量的热，使温度