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摘要 p t b e m 包合甾体类药物插层水滑石的制备 及缓释性能研究 摘要 本论文采用乳化挥发共沉淀法分别合成了高聚物( 异丙基丙烯酸 甲酯丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物，p t b e m ) 包合波尼松插层镁铝 水滑石( p n s p t b e m l d h ) 、p t b e m 包合炔雌醇插层镁铝水滑石 ( e e p t b e m l d h ) 和p t b e m 包合雌二醇插层镁铝水滑石 ( e p t b e m l d h ) 。通过x r d 、f t - i r 和i _ - v i s 分析测试，表明三 种甾体化合物分别成功插入水滑石层间，并给出了合理的超分子插层 结构模型图。d s c 手段研究表明水滑石类无机材料的层间限域空间能 够有效提高药物的热稳定性。分别研究了三种复合物在p h4 8 、p h6 4 和p h7 2 的缓释行为，结果表明x p t b e m l d h ( x = p n s 、e e o re ) 具有良好的药物缓释性能。值得关注的是，随着药物溶解度减小，羟 基密度增加，体系的释放速率更加缓慢，释放更加持久。 对于x p t b e m l d h ( x = p n s 、e e 或者e ) 体系的释放研究表 明，最后完全释放出来的药物浓度均在11 0 m g ，】卜1 3 5 m g l 之间，与药 物自身的溶解度关系不大。因此，本文工作为改善难溶性甾体类药物 的溶解性和给药方式提供了一种新的研究思路和方法，有效提高了缓 释药物的溶解度；为推动水滑石类功能材料与药物化学的交叉学科的 研究做了有益的探索。 关键词：水滑石，甾体类药物，波尼松，炔雌醇，雌二醇，插层，药 物释放 北京化工大学硕士学位论文 p r e p ara t i o no fs t e r o i d a ld r u g b l o c k co p o l y m 【e rm i c e l l ei n t e r c a l a t e dl a y e r e d d o u b l eh y d r o d e sa n di n v e s t i g a t i o n so n t h e i ri n t r or e l e a s ep r o p e i u i es a b s t r a c t i nt h i s t h e s i s ，t h r e ek i n d so fs t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r yd r u g s ( p r e d n i s o n e ( p n s ) ，e t h i n y l e s t r a d i o l ( e e ) a n de s t r a d i o l ( e ) ) w e r e r e s p e c t i v e l ye n c a p s u l a t e d i na l la n i o n i c m i c e l l e d e r i v e df r o ma b i o c o m p a t i b l e s u r f a c t a n t p t b e m ( p o l y ( t e r t b u t y la c r y l a t e c o e t h y l a c r y l a t e - c o - m e t h a c r y l i ca c i d ) ，a n dt h en e g a t i v e l yc h a r g e dm i c e l l ew a s i n t e r c a l a t e di n t og a l l e r i e so fm g a l l d h b yc o p r e c i p i t a t i o nm e t h o d p o w d e rx - r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d ( n i r ) a n du v - v i s s p e c t r o s c o p y i n d i c a t eas u c c e s s f u li n t e r c a l a t i o no f d r u g - c o n t a i n i n gm i c e l l eb e t w e e nt h el d hl a y e r s ，a n dt h es u p r a m o l e c u l a r s t r u c t u r em o d e l sh a v eb e e np r o p o s e d f u r t h e r m o r e ，i tw a sf o u n db yd s c t e c h n i q u e t h a tt h et h e r m a l s t a b i l i t y o fd r u g sh a sb e e n i m p r o v e d s i g n i f i c a n t l y i na d d i t i o n ，i nv i t r od r u gr e l e a s eo ft h e s ec o m p o s i t e sw a s c a r r i e do u ti nb u f f e rc o n t a i n i n gp h o s p h a t ea n i o n s t h er e s u l t ss h o wt h a t t h i sd r u g p t b e m l d hc a nb eu s e di na ne f f e c t i v ed r u gr e l e a s es y s t e m s t u d i e so nm a t h e m a t i c a lm o d e l i n go fd r u gr e l e a s es h o wt h a tt h e s y s t e ma p p r o a c h e sar e l e a s em e c h a n i s md e s c r i b e db yt h ec o m b i n a t i o no f d i f f u s i o nt h r o u g ht h em a t r i xa n dd e g r a d a t i o no ft h em i c e l l ea tp h 4 8 、p h 6 4a n dp h7 2 ( e x c e p tt h a tp n se x h i b i t sa n o m a l o u st r a n s p o r ta tp h6 4 ) i t s h o u l db en o t e dt h a tt h er e l e a s er a t ed e c r e a s e sw i t hi n c r e a s i n gd e n s i t yo f o h g r o u po f t h ed r u g sa n da l s od e c r e a s e sw i t hd e c r e a s i n gt h es o l u b i l i t yo f t h ed r u g s 1 1 摘要 t h ec o n c e n t r a t i o no ft h er e l e a s e dd r u g s ( p n s 、e eo re ) f r o mt h e c o m p o s i t e sr a n g e si n 1 10m g 】卜13 5 m g l ，w h i c hi sn o tr e l a t e dt o t h e s o l u b i l i t yo ft h ed r u gi t s e l f t h ec o n t r o l l e dr e l e a s ef o r m u l a t i o n si nt h i s w o r ki n d i c a t et h a tt h i s d r u g c o n t a i n i n g m i c e l l ei n t e r c a l a t e dl d h c o m p o s i t eh a sp o t e n t i a la p p l i c a t i o ni nt h ef i e l do fs i t e - s p e c i f i cd r u g d e l i v e r yt ot h ec o l o n ( p h7 2 ) ，t a k i n ga d v a n t a g eo ft h el o n gt r a n s i tt i m e a n da l m o s tc o m p l e t er e l e a s e ( 1o o ) k e yw o r d s ：l a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e ( l d h ) ，s t e r o i d a ld r u g s ， p r e d n i s o n e ，e t h i n y l e s t r a d i o l ，e s t r a d i o l ，i n t e r c a l a t i o n ，i nv i t r or e l e a s e i i i 北京化工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的 研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人 完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：砻塑日期：z 雩：叁主 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论 文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位 属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文 的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段 保存、汇编学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在上年解密后适用本 授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权 氓作者躲一吼迦：笪：主 导师签名：丝鱼i日期： 兰旦12 ：i 第一章绪论 第一章绪论 1 1 引言 i z l 服控制释放药物系统( o r a ld r u gc o n t r o l l e d r e l e a s es y s t e m ，以下简称1 3 服控释 系统) 的研究和应用最早始于6 0 年代初。三十多年来，1 3 服控释系统无论从理论 上，还是从控释技术方面都有很大的发展和创新。研究和开发这些释药系统的目 的是为了确保安全用药，提高疗效和降低毒副反应。因此，新型载体的研发已成 为该领域的重要课题之一。其中，纳米载药系统具有缓控释、被动靶向性、减轻 不良反应、可避免药物降解等特点，成为当前研究的热点。 高分子材料作为药用辅料在药物制剂的发展中一直起着非常重要的作用，高 分子材料可提高药物制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等。近十多年来， 国外发达国家的制药工业发展迅速，先后开发出微囊、毫微囊、微球、脂质体、 透皮给药系统等新剂型、新系统，药物制剂向高效、速效、长效和服用剂量小、 毒副作用小的方向发展，药物剂型向定时、定位、定量给药系统转化，制剂质量 有了大幅度提高，在国际上具有很强的竞争力。 常见的药物缓控释体系多是以有机物为骨架材料，可能会存在机械强度较 低、易老化、热稳定性较差、有机溶剂二次污染、成本较高等缺点。因此基于无 机纳米层状化合物的药物缓控释体系得到了人们的广泛关注。双金属复合氢氧化 物又称为水滑石( l a y e r e dd o u b l eh y d r o x i d e ，简写为l d h ) 是一种新型的多功能层 状材料，具有耐热、耐辐射、耐酸碱、生物相容等优良性能。利用此种性能可以 将带有阴离子的胶束可控插层组装到水滑石层间，形成超分子结构体系。这种结 构体系可望提高胶束的稳定性， 将有助于开发甾体类药物新的有效的给药途径。 1 2 两亲嵌段共聚物 两亲性聚合物由于具有特殊的性质以及广泛的用途而成为当前高分子学科领 域研究的热点之一1 1 - 5 1 。此类聚合物在水中形成以亲水段为壳，疏水段为核的胶 束结构；在有机溶剂中则形成结构相反的“反胶束”。研究表明，胶束还可能通过 进一步的组装形成结构规整的聚集体。 1 2 1 两亲嵌段共聚物的结构特点及其自组装技术 两亲性嵌段共聚物是由不同链段单元按照一定的序列连接而组成的聚合物。 亲水性片段主要由聚乙二醇( p e g ) 或聚氧乙烯( p e o ) 构成，疏水性片段常由聚乳 酸( p l a ) 、聚苯乙烯( p s 0 和聚氨基酸( 如聚天冬氨酸【p ( a s p ) 】、聚一p 苄基山天冬氨 北京化t 学硝f ：学位论空 酸( p b l a ) ) 等构成。目6 t 研究中常用的嵌段共聚物有聚乙= 醇一聚乳酸( p e g p l a ) 、 聚乙二醇聚天冬氨酸【p e g - p ( a s p ) 】、聚氧乙烯聚天冬氨酸【p e 0 一p ( a s p ) 、聚氧乙 系。两亲性嵌段共聚物可以通过自组装形成球状、棒状、囊状、片状、管状、纤 ”豢妒“百”“”一”葛f 裟制嬲i 爵虿燃群西j 西一 黜裟妒”一七 9 鹄然茹芦“ 一- p 目一。“”“i p m 。“m q ”“叶= 嚣嚣”“o m 4 w ”目于 粼一n ，一一万 ”镏紫“# ”一 由 “ m 一“竺1 气湍蒜搿 1 r ”= 气i p a y a b l e “ 一一一 1 p 黼叮”“”。寸“ p 嘶。蜊m 州出m 嗍1 ： 。”咖蛔。“岬田 d 一 图i - i 嵌段共聚物和表面活性剂的自组织结构 f k i - i l f q a i l j z m o ns a u c h u o f b l o c k c o p o l y m c r sa n ds u r f a c t a n t s 22 两亲嵌段共聚物伽c 临界胶束浓度( c m c ) 常用来描述表面活性剂胶束的物理性质及胶束的稳定 性，它是表面活性剂的一个热力学参数。近年来发展起来的荧光探针技术己被证 明是研究胶柬体系微极性和微黏度的重要手段，它对溶液体系中发生的极性变化 有着十分灵敏的检测能力n 。因此本文采用芘荧光探针技术测定嵌段共聚物的 髓藏 。露一 擎浮啤 。一j羹。 第一章绪论 c m c 。 芘是一种重要的荧光探针物质，其特性是荧光寿命长和易形成基态缔合体。 图1 2 t 8 】显示了芘单体荧光振动强度对溶剂极性的依赖性。以i i 为标准进行比较， 发现1 3 与i i 的比值变化最大，因此可用1 3 i i 的变化来研究溶剂环境对芘单体荧光 的影响。由于芘的1 3 i l 是探针周围溶剂环境的函数，因此当聚合物浓度为c m c 时，芘的1 3 i l 锐增，说明在此浓度下胶束丌始形成1 9 1 。当聚合物浓度大于c m c 时，芘的环境极性不再发生变化，1 3 i l 为常数，与聚合物浓度无关。 _ i- 图l - 2 芘单体荧光振动谱带强度的溶剂效应：【芘】_ 2 9 m ；九x ，= 3 1 0 r i m f i g 1 - 2s o l v e n td e p e n d e n c eo fv i b r o n i cb a n di n t e n s i t i e si np y r e n em o n o m e r f l u o r e s c e n c e ： l a y r 即e = 2 p j v l ；k 310 r i m 1 2 3 两亲嵌段共聚物胶束的特性 与脂质相比( 粒径一般大于1 0 0 n m ) ，嵌段共聚物胶束具有更小的粒径( 5 - 5 0 n m ) ，能更有效地将药物传递到肿瘤区【1 0 1 ，且载药范围广，稳定性好，还能对其 表面进行修饰实现主动靶向给药，因而聚合物胶束作为药物载体具有更广阔的发 展前景。 ( 1 ) 稳定特性：嵌段共聚物胶束具有高度的热力学稳定性和动力学稳定性f l l 】。共 聚物胶束的疏水区依靠各种分子间相互作用力结合形成胶束，包括疏水作用力、 静电力、金属络合、氢键键合力等 1 2 , 1 3 l 。这些作用力使疏水性片段在水溶液中具 有很强的聚集性。 ( 2 ) 长循环特性：形成嵌段共聚物胶束壳的亲水区具有良好的生物相溶性和水溶 性，可形成具有立体稳定效应的胶束，降低了包埋于共聚物胶束核内的药物的泄 漏和血浆中调理素与药物载体结合产生的调理作用，从而既提高了用药的安全性， 又延长了药物的血循环时间，使药物在体内滞留时间延长【1 3 】。 ( 3 ) 安全特性：体内实验结果表明，载有d o x 的p e g p b l a 胶束比游离的d o x 具 有更明显的抗肿瘤活性，剂量) 白2 3 m g k g 时未见c 2 6 d x 鼠中毒死亡，该剂量约为游 遮睦 北京化t 人学硕i j 学位论文 离药d o x 最大耐受剂量的2 倍1 1 4 l 。 1 2 4 两亲嵌段共聚物作为药物载体的使用条件 高分子材料作为药用辅料在药物制剂的发展中一直起着非常重要的作用，高 分子材料可提高药物制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等。作为药物纳米 制剂的载体材料，应该满足如下条件：( 1 ) 性质稳定，不与药物产生化学反应；( 2 ) 无毒、无刺激性，不影响人体正常的生理活动，具有良好的生物相容性。；( 3 ) 有 适宜的药物释放速率：( 4 ) 能与药物配伍，不影响药物的药理作用和含量测定；( 5 ) 有一定的力学强度和可塑性；( 6 ) 具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性 等性质。这与所用药物的性质、给药方式等有关。 1 2 5 两亲嵌段共聚物胶束的靶向性应用 嵌段共聚物胶束不仅具有被动靶向特性，还可制成热敏胶束或p h 敏感胶束 实现物理靶向给药。对嵌段共聚物胶束的表面进行修饰还可实现主动靶向给药 0 5 1 。 1 ) 被动靶向性：嵌段共聚物胶束的被动靶向是利用其较小的粒径降低r e s 的 识别与摄取和利用肿瘤特有的高通透性和高截留性( ! p e p r 效应) 在肿瘤区选择性 积累来实现的。 n a k a n i s h i 等1 1 6 】制得的n k 9 1l ，平均粒径为4 1 9 n m ，粒度分布窄，冷冻干 燥后不改变其粒径和粒度分布。与d o x 原料药相比，n k 9 1l 能抑制i 也s 摄取并 通过e p r 效应更有效地在肿瘤区积累。 2 ) 物理靶向性：物理靶向是应用某种物理因素，如用药局部的p h 值、病变部 位的温度等的改变而明显改变嵌段共聚物胶束的通透性 1 7 - 2 0 l ，引起嵌段共聚物胶 束将药物导向靶部位发挥药效。 c h u n g 等 2 1 l 根据聚- 异丙基丙烯酰胺( p i p a a m ) 具有在温度低于临界溶解温度 ( l c s t ，3 2 。c ) 时为亲水性，当温度高于l c s t 时为疏水性( 这两种性质转变迅速 且可逆) 的特点，制备了载有d o x 的聚- 异丙基丙烯酰胺聚甲基丙烯酸丁酯 ( p i p a a m - p b m a ) 温敏胶束。 3 ) 主动靶向性：主动靶向是在嵌段共聚物胶束的表面连接一种识别分子配 体( 如糖基、肽基、叶酸、抗体等) ，通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的 互补分子相互作用，而将药物定向地运送到靶区发挥药效。 y a m a m o t o 等【捌将a 乙酰基聚乙二醇聚( d ，, - 丙交酯) 嵌段共聚物的， 4 第一章绪论 二甲基乙酰胺溶液用水透析制得的嵌段共聚物胶束，经弱酸处理将胶柬的乙缩 醛分子转变成醛基 然后将肽基配体f 苯基丙氨酸( p h c ) 】和酪氨酰- 谷氨酸通过 s c h i f f 碱形式化学结合到胶束中，再继续用氰基硼氢化钠还原胺化，制得了联 有肽基的胶束，粒径约4 0n m ，粒度分布窄。 13 水滑石综述 131 水滑石类复合材科的结构特征 311 l d h 晶体结构简述 l d h 是由层间阴离子及带正电荷层板堆积而成的化合物。l d h 的化学组成具 有如下通式：【m 2 + 1 x m ”d o h h x ( a 山m h 2 0 田1 ，其中m ”和m ”分别为位于主 体层板上的二价和三价金属阳离子，如m ，+ 、n i 2 + 、z n 2 + 、i v l n 2 + 、c u 2 + 、c o 斗、 p d ”、f 孑+ 等二价阳离子和a 1 ”、c ，、c 0 3 + 、f 矿等三价阳离子均可以形成水滑 石；a ”为层间阴离子，可以包括无机阴离子，有机阴离子，配合物阴离子、同多 和杂多阴离子；x 为m 3 + ( m 2 + m j l 的摩尔比值，大约是4 ：l 到2 ：1 ：l i t 为层间水分 子的个数口啦“。其结构类似于水镁石m 甙o h ) 2 ，由m 0 6 八面体共用棱边而形成主 体层板。位于层板上的二价金属阳离子m 斗可以在一定的比例范围内被离子半径 相近的三价金属阳离子m ”同晶取代，使得层板带正电荷，层间存在可以交换的 的阴离子与层板上的正电荷平衡，使得l d h 的整体结构呈电中性。此外，通常情 况下在l d h 层板之间尚存在着一些客体水分子 2 6 , 2 7 1 。 图i - 3 水惜石化学组成示意图【2 8 】 f i g 1 - 3s c h e m a t i cr e p t 鹊m i t a t i o n o f l d h 1 , 3 1 2 主体层板的化学组成及其可调变性 l d h 的主体层板化学组成与其层扳阳离子特性、层板电荷密度或者阴离子交 换量、超分子插层结构等园素密切相关。一般来讲，只要金属阳离子具有适宜的 离子半径( 与m 矿+ 的离子半径o 0 7 2n m 相差不大) 和电荷数，均可形成l d h 层 板。不同的金属阳离子( 主要包括二价和三价金属阳离子) 组合可以合成一系列 的二元、三元以至四元l d h ( 2 4 u j 。 北京化t 大学碰l j 学位论史 撵辫帮 m 9 2 + a i ”= 2 m 9 2 + a i + - 3 m 9 2 * a i ”= 4 图l 一不同镁锅比的水滑4 i 层扳上的电荷密度分布示意图 f i e 1 - 4t h e d e n s i t y o f e l c x ：m cc h a r g * i n d i f f e r e n tr a t i o o f m 9 2 + a n d a i ” m ，+ 一a i ”组台是目前文献中研究最多的l d h 主体层板组成。m g a 1 摩尔比通 常在20 - 40 之间。由于a l ”离子半径( o0 5 4n m ) 小于m 矿离子半径，因此随着 m g a i 摩尔比的增加，m g a i - l d h 的晶胞参数a 值增大。而随着m g a i 比的增加， 晶胞参数c 值也增大。这是因为m g a i 比增加，层板电荷密度降低，主体层板与 层间阴离子的静电引力减小。当m g a i 投料比超出2 叫0 范围。则伴随着l d h 的生成将可能出现m 甙o h ) 2 或者a i ( o h ) 3 杂晶相。b f i n d l e y 等口”认为，当m g a 1 比大于2 时，受静电排斥作用的影响，l d h 层板a l ”离子之间彼此隔离，能够在 层板上达到高度均匀分布。随着m g a 1 比的减小，层板相邻铝氧八面体增加，并 可能形成a 1 ( o h ) 3 ；而较大的m g a 1 比则容易导致生成m g ( o h ) 2 。 1 3 1 3 层间客体阴离子种类及数量的可调控性 由于l d h 的结构特征，三价金属阳离子同晶取代层板m e + 的结果使得主体层 板带正电荷，因而层间必须有阴离子与层板上的正电荷相平衡，以使l d h 结构保 持电中性。一般情况下，l d h 前体的合成多采用无机阴离子如c 0 3 0 、n 0 3 一、s 0 4 、 c 1 0 , 、f - 、c i 一、b r - 、1 - 等来平衡层板正电荷。l d h 层问的阴离子还可是多种功 能性阴离子如无机阴离子、有机阴离子、同多和杂多阴离子以及配合物阴离子 3 6 - 5 4 1 ( 即层板主体与客体分子的插层组装) ，通过改变层间阴离子的种类和数量使得 l d h 成为具有不同应用功能的超分子插层结构材料。通常层间阴离子的尺寸、数 量、价态及阴离子与层板羟基的键合强度决定了l d h 的层间距大小。由表1 2 可 见，层间无机阴离子不同，l d h 的层间距不同【掘。 表1 几种不同阴离子的水滑石的层间距” 坠坐! 蔓坠! 塑堕坠! ! 婴! 些g 鱼! ! ! 些些旦 a n i o no h c 0 7 f - e lb r 。in 嘎s o ? 。e 1 0 b a ”1 ，8 p go7 6 507 6 507 6 60 7 8 607 9 508 1 608 7 908 5 809 2 0 1 3 1 4 粒径尺寸及分布的可调控性 依据胶体化学和晶体学理论，调变l d h 成核时的浓度、温度可以控制晶体成 第一帝绪论 核的速度。同时，通过调变l d h 晶化时间、温度及溶液浓度可以控制晶体生长速 度。由此可以在较宽的范围内对于l d h 的晶粒尺寸及其分布进行调控【5 6 1 。 1 3 1 5 主体层板与层问客体分子之间的相互作用 l d h 插层组装体的主体层板内存在强的共价键，层间则是一种弱的相互作用 力，主体与客体之间通过静电作用、氢键、范德华力等结合，且主、客体都以有 序的方式排列。这种具有特殊结构的多元素、多键型分子聚集体已不是一般概念 上的分子化合物，而是一类具有超分子结构的分子复合材料。 1 3 2 水滑石类复合材料的主要性质 1 3 2 1 酸碱双功能性 l d h 的层板由镁八面体和铝氧八面体组成。所以，具有较强的碱性【5 7 , 5 8 】。不 同的l d h 的碱性强弱与组成中二价金属氢氧化物的碱性强弱基本一致，但由于它 一般具有很小的比表面积( 约5 2 0 m 2 g ) ，表观碱性较小，其较强的碱性往往在其 煅烧产物双金属氧化物( l a y e r e dd o u b l eo x i d e ，简写为l d o ) 中表现出来。 1 3 2 2 层间离子可交换性 l d h 的层间离子可交换性是从l d h 的前体制备很多其他复杂超分子结构水 滑石的化学反应依据。对于无机阴离子，通常交换能力的大小顺序为： c 0 3 2 - s 0 4 2 h p 0 4 2 o h f c i b r - n 0 3 。一般来说高价阴离子易于交换进入层 问，而低价阴离子易于被交换出来。 1 3 2 3 热稳定性 水滑石的热分解过程包括脱层间水、脱羟基( 层状结构破坏) 和新相生成等 步骤。对于镁铝碳酸根来说，在空气中低于2 0 0 时，仅失去层间的水分，而对 其结构没有影响；当加热到2 5 0 4 5 0 时，层间水分失去的同时有c 0 2 生成； 加热到4 5 0 5 0 0 后，脱水比较完全，c 0 3 2 - 消失，完全转变成c 0 2 ，最后剩余 物是m 9 6 a 1 2 0 8 ( o h ) 2 【s 9 , 6 0 。当加热温度不超过5 5 0 6 0 0 ，则这一分解过程是可 逆的，在这一过程中仅表现为适当的表面积增加，孔体积增大以及形成了酸碱中 心。当加热温度超过了6 0 0 时，则分解后形成的金属氧化物的混合物开始烧结， 从而使表面积降低，孔体积减小，同时形成尖晶石m g a l 2 0 4 【6 。 1 3 2 4 记忆效应 7 北京化t 人学硕i ：学位论文 所谓记忆效应是指在一定条件下，将水滑石热分解所获得的氧化物在一定外 界条件下，可使之恢复到起始物质状态。但是，记忆效应与热分解的温度有关， 当温度过高时，分解产物无法恢复至水滑石的结构。同时，此种恢复不是百分之 百的恢复，且在恢复过程中，其结晶度会有所降低。 1 3 3 水滑石类复合材料的制备方法 1 3 3 1 共沉淀法 共沉淀法是制备l d h 的基本方法，可以一步组装得到其插层体系。1 9 4 2 年， f e i t k n e c h t 等首先用这种方法合成了l d h 。该方法以构成l d h 层板的金属离子混 合溶液在碱作用下发生共沉淀，其中在金属离子混合溶液中或碱溶液中含有所要 合成组成的阴离子基团，共沉淀物在一定条件下晶化即可得到目标l d h 。共沉淀 的基本条件是达到过饱和条件，达到过饱和的条件有很多种方法，在l d h 合成 中常采用p h 值调节法，其中最关键的一点是沉淀的p h 值必须高于或至少等与 最可溶金属氢氧化物沉淀的p h 值。共沉淀法主要分为以下几种： 1 )变化p h 值法1 6 2 - 6 7 1 ，又称单滴法或高过饱和度法，即将m 2 + 和m 3 + 的混合 盐溶液在剧烈搅拌条件下滴加到碱溶液中，然后在一定温度下晶化，由于这种高 过饱和度下的搅拌速度远低于沉淀速度，因而常会有金属氢氧化物和难溶盐生成。 2 )恒定p h 值法【6 8 0 6 1 ，又称双滴法或低过饱和度法，即将盐溶液和碱溶液通 过控制相对的滴加速度同时缓慢加入到一搅拌容器中，然后在一定温度下晶化， 由于控$ i j - j - 相对滴加速度使得体系p h 值基本不变，从而易得到纯度较高的l d h 样品。 3 )成核晶化隔离法，又称胶体磨方法，是由段雪课题组所自主创制的合成 方法【77 1 ，即将盐溶液和碱溶液迅速于全返混旋转液膜反应器中混合，剧烈循环搅 拌几分钟，后将浆液于另一容器中在一定温度下晶化，由于体系在瞬间完成成核 反应，且成核与晶体生长过程分离，从而保证了晶粒尺寸的均匀性。 4 )尿素法，这种方法是以尿素作为沉淀剂的共沉淀法。向盐溶液中加入一定 的尿素，将该体系放入高压釜中，经过长时间的反应，利用尿素在较高温度条件 下缓慢分解释放出氨以达到所需的碱量和p h 值，使l d h 成核并生长【7 引。此法的 特点是体系过饱和度低，产物晶粒尺寸大，晶体结构比较规整。 1 3 3 2 离子交换法 8 第一e 嫱论 篇辄i ；e m 。i r l l l l _ 7 | ! ! 套，雀毒怒目目目目 碧裙臂锕删莉繁院孵劂 图l 5 离于交换法插层示意删 f i g 1 5 s c h e m a t i cc o u r s eo f 删o l tc h a n g e 当m ”或m “金属离子在碱性介质中不稳定，或当阴离子a + 没有可溶性的盐 类，及共沉淀无法进行时，可采用离子交换法。这种方法是先合成层间阴离子为 价的c l 一或n 0 3 - 的l d h 前体，再用要插入的客体离子在一定条件下与之发生层 间离子交换反应，该客体离子一般是具有较高电荷密度或更高价态的阴离子”o 剐。 离子交换反应进行的程度与离子的交换能力、层的溶胀与溶胀剂、交换过程 中的d h 值以及层板电荷密度等因素有关： 1 ) n 0 3 - 离子最易被其他离子交换。一般情况下，交换离子电荷越高，半径越小。 交换能力越强： 2 ) 通常选用合适的溶剂和适宜的溶胀条件有利于原l d h 的层板胀开以使离子交 换易于进行，而对于有机阴离子在一些情况下采用有机溶剂可使交换更容易进行。 通常提高温度有利于交换的进行，但要考虑温度对l d h 结构的影响： 3 1 通常条件下，交换介质的p h 值越小，越有利于减小层板元素与层阳】阴离子 的作用力，有利于交换的进行，但溶液中的州值过低对l d h 的碱性层板有破 坏作用，因此交换过程中溶液的p h 值一般要大于4 口l 】： 4 ) 在某些情况下，l d h 组成对离子交换反应也产生一定影响，如m g ，a i l d h 、 z n a i l d h 通常易于进行离子交换，而n i a i l d h 则较难交换。同时，层板电 荷密度也对交换反应产生影响，层板电荷密度高有利于交换进行。 1 3 3 3 其他方法 台成水滑石类复合材料的方法还有水熟合成法 s 2 - s s 、焙烧复原法i 蚓、返混， 沉淀法【卸、预支撑法、模板法f 鲫、盐氧化物法、双粉末合成法等。为获得纯度 较高且晶形较为完善的水滑石类复合材料，有时将几种插层组装方法联合使用， 例如将焙烧复原法与离子交换法结合或进行二次离子交换。 134 插层组装的影响因素 插层组装l d h 的主要影响因素可归纳为台成条件及主、客体的性质两个方 面。合成条件的影响主要包括晶化温度、晶化时间对l d h 插层组装体的晶型完 普程度及晶粒尺寸的影响、过程及终点p h 值对主体层板及客体有机物的稳定性、 客体有机物的荷电形式、客体有机物插层进入l d h 层问的形式的影响和干燥温 北京化t 人学硕i ：学位论文 度对层问客体有机物的定位方式产生影响；主、客体的性质则包括层板组成元素 种类、层板元素m 2 + m ”比、客体有机物的离解性质、主客体相互间的几何匹配 性等。 1 3 5 水滑石类复合材料的常用表征方法 1 3 5 1 结构表征方法 x 射线粉末衍射( x r a yd i f f r a c t i o n ，x r d ) 是最常用的表征方法之一，通过 考察l d h 插层化合物的( 0 0 3 ) 衍射峰位置是否相对于层间为无机阴离子( 如c 0 3 或n 0 3 - ) l d h 发生了向低衍射角度方向的位移，来判断有机分子或离子是否插入 到主体层间而形成了超分子结构体系。 红外光谱( f o u r i e rt r a n s f o f i ni n f r a r e d ，n i r ) 是检测l d h 插层化合物的层 间阴离子、考察主客体相互作用、确定其超分子结构的重要方法之一。 紫外与可见分光光度法通常是指研究2 0 0 8 0 0 n m 光谱区域内物质对光辐射吸 收的一种方法。其主要用于l d h s 层间客体阴离子精细结构的研究，探讨层间客 体阴离子与l d h s 层板间的主一客体相互作用，分析层问客体阴离子之间的客一 客体相互作用，研究层间客体阴离子结构的变化情况。此外，对l d h s 进行适当 处理之后，还可以对层间客体阴离子进行定量分析。 1 3 5 2 晶体形貌表征方法 透射电镜( t r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p e ，t e m ) 和扫描电镜( s c a ne l e c t r o n m i c r o s c o p e ，s e m ) 通常用于表征水滑石的分布和分散性，可反映l d h 材料的结 构、形貌、粒径大小等信息。 1 4 纳米控释给药技术及其应用 1 4 1 药物制剂的研究进程 药剂学是随着合成药物及其它科学技术的发展而发展起来的。第一代药物剂 型只是使用简单的加工技术制备的供口服和外用的丸、散、丹、膏。随着药用辅 助材料的发展、临床的需要及机械化和自动化工业的发展，产生了片剂、注射剂、 胶囊剂与汽雾剂等第二代剂型，极大地促进了合成药的发展。这些剂型无论口服 或注射，药物浓度起伏很大，有“峰谷”现象，给药后血药浓度过高时，可能产生 副作用，甚至中毒，血药浓度低于有效浓度时，不能呈现疗效，需要多次服药或 注射，给病人带来不便和痛苦。 l o 第一章绪论 药理、药物疗效等医药学领域的研究证明，药物的疗效仅与体内药物的浓度 有关，与给药浓度无关，在这一基础理论思想的指导下，人们对药物的缓释、控 释进行了大量的研究工作，开发了包括微囊化药物在内的第三代剂型。 微粒由于尺寸较大，不能通过肠粘膜和毛细血管壁，限制了其应用。目前， 人们正在努力研制主动靶向药物，即第四代剂型，并把希望寄托于纳米控制释放 给药系统。纳米控制释放给药系统即纳米控释系统包括纳米球( n a n o s p h e r e s ) 和纳 米胶囊( n a n o c a p s u l e s ) ，是指药物和生物活性材料通过溶解、包裹作用位于n p s 的 内部，或者通过吸附、附着作用位于n p s 表面【啦叼。n p s 的直径在1 0 1 0 0 0 n m 之间。 纳米控释系统主要用于毒副作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的药物的给 药。 1 4 2 纳米控制释放给药体系的释放机理概述 药物释放研究表明，影响药物释放的因素很多，目前仍没有一可靠的模型来 模拟或预测药物的释放行为，微球在体外模拟释放环境与动物体中的药物释放行 为有所不同。 根据药物的释放机理，药物从颗粒中释放有两种最基本的方式：一是非生物 降解型聚合物微粒和n p s 包埋小分子药物时，药物释放一般遵循f i c k 扩散第一定 律，二是生物降解型微粒或n p s 在酶的攻击下发生表面浸蚀或团块崩解，药物逐渐 或迅速释放出来。在实际过程中，往往是几种释放方式共存【9 3 4 引。 纳米控释系统的药物释放依赖于给药系统的性质。在n p s 中，药物均匀分散或 溶解在基材中并进行扩散释放或表面侵蚀释放，如果药物的扩散速率大于聚合物 基材的降解速率，药物释放主要是按照扩散机理进行，否则依赖于聚合物基材的 降解【明。药物的突释效应主要是因为吸附或弱键合在n p s 表面的药物的释放，不 是n p s 内所包封的药物。 药物协同进入n p s 的方式对药物的释放影响较大。f r e s t a 等 1 0 0 1 发现，通过吸附 载药的n p s ，突释量高达6 0 7 0 ，而被包裹的药物突释作用减弱，药物释放速率 非常缓慢。这项研究表明，协同方法包裹药物具有较好的释放特性。当药物与p l g a n p s 化学键合时，释放长达2 5 天，此时，控制释放受所键合p l g a 化学降解的影响， 键合药物的p l g a 低聚物经过水增溶，然后释放进入介质。对于负载非键合自由药 物的n p s ，可在5 天内释放【1 0 1 】完。 1 4 3 两类重要的纳米控制释放给药体系 北京化t 人学硕l j 学位论文 1 4 3 1 两亲嵌段共聚物载药胶束给药体系 近年来，许多两亲性的二或三嵌段的共聚物被开发出来，作为疏水性药物、 蛋白质、酶、d n a 等药物的载体，其中包括非离子型和离子型的两亲性嵌段共聚 物。人们对两亲性嵌段共聚物的制备、自组装性质、胶束粒径及其分布、稳定性、 药物的负载、药物释放、疗效等方面进行了大量的研究工作，而且越来越多的研 究者致力于这一领域的研究，可望对材料制备工艺、胶束的形成机理、纳米药物 的作用等方面有系统了解和掌握，把纳米药物推向实际应用。迄今为止，在这方 面贡献最大的就是日本的k a b a n o v 领导的研究组 1 0 2 , 1 0 3 - 1 0 6 】及k a t a o k a 领导的研究 组i 1 0 7 j 。此外，一些如聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性聚合物也被用来作为 亲水嵌段制备载药胶束【1 0 3 】。 1 4 3 2 无机纳米层状水滑石化合物 关于l d h 的研究，从h o c h s t c t t c r 相继发现少量天然水滑石矿【m 1 ，到1 9 4 2 年f e i t k n e c h t 等首次通过金属盐溶液与碱金属氢氧化物反应人工合成出了 l d h o 】，再到1 9 6 6 年k y o w a 公司首先将l d h 的合成工业化；从提出双层结 构模型的设想，到1 9 6 9 年a l l m a n n 等通过测定l d h 单晶结构首次确认了l d h 的 层状结构2 。m ，再到七十年代m i y a t a 等对其结构进行了详细研究；从把镁铝水 滑石单纯作为一种抗酸剂，到发现它是一种性能良好的催化剂和催化剂载体【5 1 ， 再到八十年代r e i c h l e 等指出它在碱催化、氧化还原催化过程中有重要的价值【6 】； 经过一个多世纪的发展，尤其是近年来，随着现代分析技术和测试手段的广泛应 用，以及超分子化学定义和插层组装概念的确立，有关l d h 的研究工作获得了更 深层次上的理论支持，在层状前体制备、结构表征、超分子结构模型建立、插层 组装动力学和机理、插层组装体的功能开发等诸方面得到了许多具有理论指导意 义的结论和规律。l d h 经可控自组装能得到各种功能性的插层结构超分子复合材 料，使得层状结构无机材料与有机、生物、医药等学科的交叉领域展示了广泛的 应用前剽1 17 i l 引。 a m b r o g i 等f l l 9 】将难溶药物( 如酮洛芬、吲哚美辛) 直接嵌入到l d h 层间， 然后以分子形式释放出来，化学稳定性达4 年。k h a n 等【1 2 0 】合成了一系列心血管 药或消炎药与l d h 的插层复合物。研究表明，药物分子不仅能完整地从层间释放 出来，且l d h 片层类似于“分子开关”，可通过调节p h 值来控制释药速率，这对 胃肠道刺激性大的药物特别有意义。据报道，布洛芬、苯氧甲基青霉素等与l d h 制成的复合物均可达到缓释效果。k a t h e r i n e 等人【蚓用离子交换法制备了难溶性药 物喜树碱插层m g a i l d h s ，研究发现其具有明显的缓释效果，插层后药物的溶解 性较原药提高7 - 倍。h u s s c i n 等研究了弘萘乙酸插层z n a l l