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侵袭性真菌感染诊断和治疗进展,真菌,1.5百万种现在认为低估了!真菌索引现在共有435,630个名字.每年描述1200个种属=描述所有种系需要另外的887年?真菌学家乐观的认为5年就可以了?证实的可导致人类感染的200个种系,Nystatin,AmphotericinB(1958),Griseofulvin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmBABCDABLC,Terbinafine,抗真菌药物的发展,抗真菌树,Isavuconazole,monoclonalABagainstHSP90(Efungumab),IFI诊断的三大要素,抗真菌预防,HSCT中的侵袭性真菌感染的危险因素变迁,TransplantDay,中性粒细胞绝对计数(x109/L),PBSCAllograft/HGF/NM-HSCT,侵袭性念珠菌感染,浅表念珠菌感染,不同数量的患者接受了经验性抗真菌治疗,侵袭性曲菌感染,侵袭性霉菌感染中位d+100至+110,免疫抑制,IFI诊断的三大要素,CT病灶的大小和数量,BrodoefelH,etal.AJR2019;187:404-413,CT和肺部IA,总体结果:不论是否接受抗真菌治疗，起初阶段病灶体积增大随后是平台期，然后影响学上病灶逐渐好转对于出现空洞的患者，影像学完全恢复推迟空洞的出现与患者预后相关BrodoefelH,etal.AJR2019;187:404-413,系统性HRCT扫描对IPA预后的影响,5d,至IPA的时间:1.91.5天,至IPA的时间:7.05.5天,CaillotDetal.JClinOncol2019;15:139-47,病灶表现与疗效关系,IFI诊断的三大要素,Galactomannan(GM)试验,菌丝生长所释放的多糖细胞壁成分与曲菌感染相关菌丝与真菌的负荷量有关,Mennink-KerstenMASH,etal.LancetInfectDis2019;4:349-357,抗真菌治疗可降低GM的敏感性,315例患者的3841个血清样本120个标本为确诊IA152个标本为疑似IA部分患者接受伊曲康唑预防，部分接受经验性抗霉菌的治疗GM试验在没有抗真菌药物应用的时候表现最佳(敏感性52%vs.89%)MarrKA,etal.ClinInfectDis2019;40:1762-1769,-Glucan试验,敏感性不受抗真菌预防的影响,Ostrosky-ZeichnerL,etal.ClinInfectDis2019;41:654-9.,-Glucan试验,连续2次BG样本7pg/ml敏感性63%特异性96%PPV79%NPV91%BG试验诊断较影响学和EORTC/MSG标准早（4vs.13vs.7.5天）单次试验假阳性率高，需要再次检测证实SennL,etal.ClinInfectDis2019;46:878-85.,NegativeorNotdone,NegativeorNotdone,Probable,=,侵袭性真菌感染MSG标准2019,Possible,=,=,Notclassified,=,=,Mycology,Clinicalfeatures,Hostfactors,+,+,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,Hostfactors,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,+,Hostfactors,Mycology,none,none,microscopy,=,Proven,tissue,culture,NegativeorNotdone,1,6glucans,1,3,PPLbilayer,chitin,Polyeneantibiotics-AmphotericinB,-Lipid-AMBAzoleantifungals-Ketoconazole-Itraconazole-Fluconazole-Voriconazole-Posaconazole,Ergosterol,mannoproteins,*Investigational,Yeast,beta-1,3glucansynthase,Echinocandins-Caspofungin-Micafungin-Anidulafungin,抗真菌药物的作用机制,米卡芬净作用时的形态变化,Control,MCFG:1ug/ml(3hr),MCFG:1ug/ml(24hr),分裂异常,肿胀,进一步肿胀,溶菌,白色念珠菌-微分干涉显微镜图像,出现了肿胀的细胞显示分裂异常,进一步肿胀的细胞增加溶菌出现,米卡芬净作用时的形态变化,白色念珠菌-透过型电子显微镜图像,Control,MCFG5ug/ml(3.5h),细胞变大；细胞壁薄层化形成异常隔膜，母细胞分裂受阻，细胞聚集成块,米卡芬净作用时的形态变化,白色念珠菌（菌丝形）-微分干涉显微镜图像,Control,MCFG1ug/ml(3h),抑制菌丝生长菌丝顶端肿胀/形状异常菌丝基部酵母样细胞肿胀,MCFG1ug/ml(24h),溶菌细胞增加出现溶菌碎片,米卡芬净作用时的形态变化,烟曲霉-微分干涉显微镜图像(Bar:10um),Control,MCFG0.1ug/ml(5h),MCFG0.1ug/ml(7h),Control,MCFG0.03ug/ml(5h),烟曲霉菌丝顶部破裂,抑制菌丝生长，菌丝顶端肿胀，菌丝顶部破裂,对于念珠菌属的敏感性(MIC90),Kobayashietal：JapaneseJournalofChemotherapy,54(4):308,2019,C.glabrata（50）,C.albicans（Fluconazole-sensitive)（100）,Candidaspp,Micafungin,AmphotericinB,Fluconazole,Itraconazole,Voriconazole,C.krusei（50）,C.albicans（Fluconazole-resistant）（30）,C.tropicalis（50）,C.parapsilosis（50）,0.015（g/mL）,0.06,0.25,1,4,16,64,64,32,8,2,0.5,0.12,0.03,对曲菌属的敏感性(MIC90),A.terreus（50）,A.fumigatus（100）,A.flavus（50）,Aspergillusspp,0.015（g/mL）,0.06,0.25,1,4,16,64,64,32,8,2,0.5,0.12,0.03,A.niger（50）,Kobayashietal：JapaneseJournalofChemotherapy,54(4):308,2019,Micafungin,AmphotericinB,Fluconazole,Itraconazole,Voriconazole,抗真菌药物的抗菌谱,AdaptedfromJPDonnellybyMalcolmRichardson.Presentedat:NewChallengesandNewOptionsintheTreatmentofInvasiveFungalInfectionsinStemCellTransplantPatients,aSatelliteSymposiumatthe20thAnnualMeetingoftheEBMT;March24,2019;Montreux,Switzerland.,Polyene;AMB=amphotericinB,AmBisome*,Amphotec,Abelcet,Azole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=Posaconazole,Echinocandin;CF=Caspofungin;MF=Micafungin*;AF=Anidulafungin,FungiAMBFCZITZVZPSCFMFAFCandidaalbicans*Candidatropicalis*Candidaparapsilosis*Candidakrusei*Candidaglabrata*Cryptococcusneoformans*Aspergillusfumigatus*ZygomycetesFusariumspp,Yeasts,Molds,Polyene;AMB=amphotericinB,AmBisome*,Amphotec,Abelcet,Azole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=Posaconazole,Echinocandin;CF=Caspofungin;MF=Micafungin*;AF=Anidulafungin,Polyene;AMB=amphotericinB,AmBisome*,Amphotec,Abelcet,Azole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=Posaconazole,Yeasts,Molds,Yeasts,治疗t,疾病可能性,0,体温(C),Culture,+,Tissue,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,粒细胞缺乏天数,中性粒细胞计数,经验性治疗,疑似,预防治疗,无,确诊治疗,确诊,抢险治疗,拟诊,治疗策略,CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.,体温(C),中性粒细胞计数,体温(C),疾病可能性,中性粒细胞计数,体温(C),治疗t,疾病可能性,中性粒细胞计数,体温(C),MicafunginversusFluconazoleforProphylaxisofInvasiveFungalInfectionsinPatientsundergoingHematopoieticCellTransplant,米卡芬净与氟康唑预防治疗异基因造血干细胞患者的侵袭性真菌感染,1:1随机化治疗,在预处理方案开始48小时内开始Micafungin(N=425)Fluconazole(N=457)50mg(1mg/kg)400mg(8mg/kg),持续至中性粒细胞500cells/mm3后5天出现真菌感染不可接受的毒性死亡移植后+42天,P=0.03MicafungincomparedtoFluconazole,结果：研究终点,InFavorofFluconazole,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,+3.0,+9.1,+5.3,+10.8,+15.9,+5.4,+4.9,+27.4,TypeofTransplant,Allogeneic,AutologousorSyngeneic,Present,Absent,16,65,Treatmentdifference(FK463-fluconazole),GVHDDuringStudy(graft-versus-hostdisease),Age,16,65,InFavorofMicafungin(FK463),结果：亚组分析,经验性治疗,WalshTJ,etal.ClinInfectDis2019;46:327-360.,DesignDouble-blind,randomised(1:1),non-inferioritystudyinpatients16yearsMaininclusioncriteriaNon-neutropenicandneutropenic(500cells/l)patientsClinicalandmicrobiologicalevidenceofICorcandidemia(allCandidaspecies),Kuseetal.,Lancet2019,Micafunginvs.Ambisome治疗IC,Micafunginvs.Ambisome治疗IC,PatientsRandomized1:1,Micafungin(100mg/day)i.v.,N=264,AmBisome(3mg/kg/day)i.v.,N=267,EOS,PostTreatment12weeks,Treatment24weeks,EOT,Day1,Follow-up,Follow-up,DoseadjustmentspermittedunderpredefinedconditionsDoseincreaseto200mg/dayformicafunginor5mg/kg/dayforL-AMBDosedecreaseby50%duetonephrotoxicityonlyforL-AMB,EOS,endofstudy.,Kuseetal.,Lancet2019,研究方案,531adultpatientswererandomizedandreceivedatleast1doseofstudydrug(intent-to-treatpopulation,ITT),Kuseetal.,Lancet2019,总治疗成功率(PPS),All,181/202,170/190,Candidemia,Inv.Candidiasis,154/170,148/163,27/32,22/27,Micafungin,L-AMB,Kuseetal.,Lancet2019,总治疗成功率(PPS),Kuseetal.,Lancet2019,治疗末真菌清除情况(PPS),治疗末成功率(MITT),Kuseetal.,Lancet2019,74.1%,69.6%,59.4%,56.0%,不良事件肾功能,Kuseetal.,Lancet2019,念珠菌血症的研究,Investigator-assessedresponserate(%),N=370,N=531,(MITTPopulation),N=206,N=224,N=193,Flucovs.cAmBRex1994,Caspovs.cAmBMora2019,Flucovs.ItraTuil2019,Vorivs.cAmB/FluKullberg2019,Micavs.L-AmBKuse2019,Flucovs.AnidulaReboli2019,N=246,Micafunginvs.Caspofungin治疗IC,PatientsRandomized1:1:1N=595,Micafungin(100mg/day)i.v.,N=191,Micafungin(150mg/day)i.v.,N=199,EOS,PostTreatmentevaluation2+6weeks,Treatment24weeks,EOT,Day1,Follow-up,EOS,endofstudy.,Pappasetal.,CID(2019),Caspofungin(70/50mg/day)i.v.,N=188,(MITTpopulation),Micafunginvs.Caspofungin治疗念珠菌血症,Pappasetal.,CID(2019),70,7%,72,8%,69,8%,念珠菌感染治疗指南(IDSA)ICAAC2019-PappasM-1405,念珠菌感染治疗指南(IDSA)ICAAC2019-PappasM-1405,米卡芬净治疗血液系统恶性疾病合并确诊、临床诊断和高危疑似的侵袭性真菌感染的疗效和安全性分析,沈杨韩明哲黄晓军陈虎于力黄河王椿吴德沛邹萍刘霆孟凡义李娟杜欣马军王爱霞沈志祥,研究目的,评估米卡芬净治疗中国侵袭性真菌感染患者（IFI）的疗效和安全性。,研究设计,开放性、非比较性、多中心临床试验2019年4月至2019年12月，全国15家中心参加了这项研究。,主要入选标准,确诊IFI的定义为组织学证实侵袭性真菌感染或无菌部位培养出真菌。临床诊断IFI的定义如下：（1）IFI的高危因素；（2）典型的影像学结果；（3）微生物学因素，2次痰培养或1次支气管肺泡灌洗液（BAL）培养阳性，或血清或BAL至少2次GM或G试验阳性。高危疑似IFI的定义如下：（1）IFI的高危因素；（2）IFI的临床表现；（3）影像学出现异常；（4）不具备微生物学因素。,NegativeorNotdone,NegativeorNotdone,Probable,=,侵袭性真菌感染MSG标准2019,Possible,=,=,Notclassified,=,=,Mycology,Clinicalfeatures,Hostfactors,+,+,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,Hostfactors,Clinicalfeatures,+,Hostfactors,+,Hostfactors,Mycology,none,none,microscopy,=,Proven,tissue,culture,NegativeorNotdone,治疗方法,米卡芬净的剂量为150mg/天，静脉点滴。根据研究者的意愿，可以根据患者的情况进行剂量调整（50-300mg）。治疗不应短于7天，通常治疗持续时间为14天。,疗效评估,主要的研究终点是治疗成功，定义为临床和真菌学方面至少获得显效。治疗无效的定义为治疗失败及临床轻度改善。次要疗效终点是真菌清除。,患者的人口学资料,*疾病难治指对一线系统性抗真菌治疗无效,分离的菌株,受累部位,治疗疗效,初治和难治患者疗效比较,P=0.006,研究药物相关不良事件,选择策略,如果治疗失败:进一步证实诊断?改用其他抗真菌药?联合治疗,米卡芬净挽救性治疗,开放性非对照多中心研究难治72小时后反应不佳/治疗失败?单用米卡芬净米卡芬净+现用的抗真菌药物(联合治疗)?米卡芬净剂量为75mg/d(1.5mg/kg/d治疗患者40kg)允许剂量增加主要研究终点=治疗末的成功率较好反应=完全或部分反应DenningDW,etal.JInfect2019;53:337-349.,米卡芬净挽救性治疗,一线治疗难治/毒性1总计联合单药联合单药(n=17)(n=12)(n=174)(n=22)(n=225)_CR2(11.8%)013(7.5%)3(13.6%)18(8.0%)PR3(17.6%)6(50%)47(27%)6(27.3%)62(27.6%)CR+PR5(29.4%)6(50%)60(34.5%)9(40.9%)80(35.6%)_DenningDW,etal.JInfect2019;53:337-349.,1,6glucans,1,3,PPLbilayer,chitin,Polyeneantibiotics-AmphotericinB,-Lipid-AMBAzoleantifungals-Ketoconazole-Itraconazole-Fluconazole-Voriconazole-Posacon