（化学工艺专业论文）氨基酸型两性水溶性膦配体的合成.pdf

青岛科技大学研究生学位论文 氨基酸型两性水溶性膦配体的合成 摘要 在本论文工作中，设计了两类新型的水溶性膦配体，基于p p m 的氨基酸型两 性水溶性手性瞵配体和基于三苯基膦的氨基酸型两性水溶性膦配体。主要工作内 容包括： ( 1 ) 以乙醛酸一水合物为起始原料合成了三种苯环上带有易离去官能团的保 护苯甘氨酸衍生物- n 苯甲酰基4 溴苯甘氨酸甲酯( 3 a ) 、n - 苄氧酰基4 对甲苯磺酰 氧基苯甘氨酸苄酯( 4 ) 和n 苄氧酰基4 三氟甲磺酰氧基苯甘氨酸苄酯( 5 ) 。合成3 a 、 4 和5 的总收率分别为3 9 3 、6 7 4 和6 6 7 。产物结构被瓜，1 hn m r 和1 3 cn m r 鉴定。 ( 2 ) 以n b o o - 4 羟基l 脯氨酸甲酯( 1 3 ) 为起始原料广通过还原反应、磺酰化 反应、s n 2 亲核取代反应、膦硫化反应、脱保护基反应和酰胺化反应合成了基于 p p m 的氨基酸型两性水溶性手性膦配体( 1 9 ) 的前体化合物一( 2 s ，4 s ) - n 【( 2 ，- 氨基 3 ，羧基) 丙酰基】- 2 二苯硫膦甲基4 - 二苯硫膦基四氢化吡咯( 1 8 ) ，总收率为2 6 7 。 产物结构被h n m r ，”pn m r 和m s 鉴定。 ( 3 ) 以n 苄氧酰基_ 4 三氟甲磺酰氧基苯甘氨酸苄酯( 5 ) 和二苯基磷化氢为起 始原料，通过s n 2 亲核取代反应、膦硫化反应和脱保护基反应合成了基于三苯基 膦的氨基酸型两性水溶性膦配体( 2 4 ) 的前体化合物年二苯基硫膦d ，l 苯甘氨酸 ( 2 3 ) ，总收率为5 1 3 。产物结构被1 hn m p , 孔pn m r 和m s 鉴定。 关键词：寻挂膦配体合成氨基酸水溶性 青岛科技大学研究生学位论文 s y n l h e si so fa 田h o t e r i cw a t e r s o l u b l ep h o s p h i n el i g a n d s b e a r i n ga m i n oa c i d a b s t r a c t i nt h i sp a p e r sw o r k , a m p h o t e r i cw a t e r - s o l u b l ec h i r a lp h o s p h i n el i g a n d sb e a t i n g a m i n oa c i dg r o u p sb a s e dp p ma n da m p h o t e r i ew a t e r - s o l u b l el i g a n d sb e a r i n ga m i n o a c i dg r o u p sb a s e dt r i p h e n y l p h o s p h i n ew e l ef i r s td e s i g n e d t h em a i nc o n t e n t si n c l u d e ： ( 1 ) t h l a gp r o t e c t e dp h e n y l g l y c i n ed e r i v a t i v e sw i t he a s yl e a v i n gg r o u p s ，m e t h y l 4 - b r o m o - n - b e n z o y l p h e n y l g ! i y c i n a t e ( 3 a ) , b e n z y ln - b 饥z y l o x y e a r b o n y l - 4 一( p - t o l u e n e - s u l f o n y l o x y ) p h e n y l g l y c i n a t e ( 4 ) a n d b e n z y ln - b e n z y l o x y e a r b o n y l - 4 - t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n y l o x yp h e n y l g l y c i n a t e ( 5 ) w e r es y n t h e s i z e df r o mg l y o x y l i c a c i dm o n o h y d r a t e t h ec o m p o u n d s3 a , 4a n d5w e l er e s p e c t i v e l yo b t a i n e di n3 9 3 ， 6 7 4 a n d6 6 7 t o t a ly i e l d t h es t x u c t u r c so fp r o d u c t sw e r ei d e n t i f i e db yi r , h n m r a n d1 3 c n m r ( 2 ) ( 2 s ，4 s ) - n - ( 2 - a r n i d o - y - e a r b o x y l ) p l r o p a c y l 】- 4 - ( d i p h e n y l p h o s p h i n o s u l f e n y l ) - 2 一【( d i p h e n y l p h o s p h i n o s u l f e n y l ) m e t h y l p y r r o l i d i n e ( 18 ) , ，p r e c u r s o r s u b s t a n c eo f a m p h o t e r i cw a t e r - s o l u b l ec h i r a lp t i o $ l i f i a e l i g a n db e a r i n ga m i n oa c i dg r o u p sb a s e d p p m ( 19 ) ，w a g f i r s ts 3 t n t h e s i z e di n2 6 7 t o t a ly i e l df r o mn t e r t b u t o x y c a r b o n y l - t r a n s 4 h y d r o x y - l - p r o l i n em e t h y le s t e r , t h r o u g hr e d u c t i o nr e a c t i o n , s u l f o n y l a t i o n r e a c t i o n , s n 2n u c l e o p h i l e s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n , p h o s p h i n e s u l f i d er e a c t i o n , d e p r o t e c t i o nr e a c t i o na n da m i d a t i o nr e a c t i o n t h es t r t l e t u r e so fp r o d u c t sw e r e i d e n t i f i e d 姆1 h 帆射pn m r a n dm s ( 3 ) 4 - d i p h e n y l p h o s p h i n o s u l f e n y l - d ，l - p h e n y l g l y c i n e ( 2 3 ) ，p r e c u r s o rs u b s t a n c eo f a m p h o t e r i c w a t e r - s d u b l e l i g a n db e a r i n g a m i n oa c i d g r o u p s b a s e d t r i p l l e n y l p h o s p l l i n e ( 2 4 ) ，w a gf n s ts y n t h e s i z e di n 51 3 t o t a l y i e l df l o r ab c 耽z y l n - b c n z y l o x y c a r b o n y l - 4 - t r i t t u o r o m e t h a n e s u l f o n y l o x yp h e n y l e ；l y c i n a n d d i j 瞳嘲l y l 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 p h o s p h i n e ，t h r o u g hs n 2n u c l e o p h i l es u b s t i t u t i o nr e a c t i o n , p h o s p h i n es u l f i d er e a c t i o n a n dd e p r o t e c t i o nr e a c t i o n t h es t r u c t u r e so fp r o d u c t sw 9 1 ei d e n t i f i e db y1 hn m r , 3 i p n m r a n d m s k e y w o r d s ：c h i r a l ，p h o s p h i n el i g a n d s ，s y n t h e s i s ，a m i n oa c i d ，w a t e r - s o l u b l e i v 青岛科技大学研究生学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其 他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 己在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名：日期：年月日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论 文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有 关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学 位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文 或成果时，署名单位仍然为青岛科技大学。( 保密的学位论文在解密后适用 本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打“) 本人签名： 导师签名： 日期： r 期： 5 9 年月日 年月同 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 手性化合物概述 1 1 1 手性化合物简介 1 文献综述 手性现象在生物界无所不在，如生命的一些基本物质分子，核酸、糖类、蛋 白质以及氨基酸和一些激素分子都是手性的，其中双螺旋的脱氧核糖核酸( d n a ， 遗传物质) 是右旋的，天然糖类大都是d 形的，天然的氨基酸都是l 形的。生物体 内的酶( 一类蛋白质) 也是有手性的。一对对映异构体的很多理化性质都相同( 旋 光方向相反是明显的不同) ，人们没有意识到手性物质的重要性，但对映异构体 在手性的环境中，就表现出了明显的性质差异。由于生命体中手性物质的广泛存 在，也就是说生命体是一个手性氛围的环境，在这个环境中，对映体的差别就十 分明显了。它们经常表现出不同的味道、药效作用、甚至完全相反的作用。氨基 酸p e n i c i l l a m i n e ，其d 一异构体可以用作将重金属排出体外的鳌合剂，可以用做铅、 汞| 、金等重金属中毒的解毒剂，然而卜异构体却导致视力衰退。 美国f d a 从1 9 9 2 年起要求申报手性药物时，对每一种异构体的作用都要叙述 清楚。欧共体也有类似昀规定。在全世界范围内手性药物以单一异构体形式销售 的占2 3 以上。2 0 0 0 年世界药品销售总额为3 9 0 0 亿美元，其中手性药物为1 3 2 5 亿美 元，占总额的1 3 ，除了医药领域，手性化合物在其他领域内也有着极其重要的 作用，因此，获得光学纯的手性化合物对于化学、生物学或药学都是非常重要的。 1 1 2 获碍手性化合物的手段 手性化合物的获得一般都是以下四种手段： 第一：消旋体的拆分。将外消旋体用物理化学或者生物的方法分离开来，这 是最常用也是最经典的方法； 第二：利用天然手性化合物如糖、枯类、氨基酸等作为起始原料或手性辅基 进行不对称合成也是常用的方法； 第三：试剂控铋的不对称合成。即利用手性的试帮可以诱导产物的手性，由 此来获得光学活性的产物： 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 第四：催化的不对称合成。由于不对称催化方式可以实现由少量手性催化剂 得到大量的手性化合物，因而它成为最具吸引力和挑战性的研究方向。从工业生 产的角度看，不对称催化反应作为获得光学纯化合物的一种手段在众多方法中最 有经济效益，同时也最具有挑战性。工业生产中非常关心如何处理副产物以及降 低化学过程中的低效和损耗，因此寻找有效的不对称合成方法成了二三十年来有 机化学家致力的目标，研究者着重致力于发展不对称催化方法。近年来，合成化 学家发展了很多不对称催化方法，这类方法可以分为两类：酶催化的不对称合成 及有机金属或有机小分子催化的不对称合成。而有机金属催化的反应条件温和， 应用范围广，催化效率高以及选择性高等特点，使得有机金属催化的不对称反应 成为近些年来化学研究中最热门的领域之一。1 9 6 6 年n o z a k i 等用席夫碱铜络合物 第一次实现了均相的小对称催化的环丙烷化反应【2 l ，2 0 0 1 年，k n o w l e s 、n o y o f i 因为在不对称氢化方面的卓越贡献获得了诺贝尔化学奖。此后，金属催化的不对 称反应得到了迅猛的发展，氢化、环氧化、环丙烷化以及异构化反应等各类重要 的有机化学反应类型中都相继发展出有效的不对称催化体系。 1 2 手性膦配体概述 手性膦配体在不同类型过渡金属催化的不对称合成中起着重要的作用，所以 3 0 年来一直吸引着有机合成化学家的注意1 3 】。k a g a n 认为，一个好的手性膦配体应 具备如下条件：( 1 ) 原料廉价易得，最好是天然产物；( 2 ) 有较大刚性的骨架；( 3 ) 合成步骤简单；( 4 ) 不经过拆分；( 5 ) 最好能同时得到_ 对互为对映体的配体。这一 观点已广为人们所接受，并以此作为手性膦配体的合成策略。原则上，手性中心 可以是磷原子，也可以是和磷原子相连的侧链上某原子，还可以是不含手性原子， 但整个分子有手性轴或手性面等。 1 2 1 手性磷原子配体 不对称中心应尽可能靠近中央金属原子，于是合成了许多手性中心在磷原 子上的配体p r l r 2 r 3 ，最近，a w 等人【4 】利用不对称d i d s a l d e r 反应，合成了手 性双膦配体( l - 1 ) ，该方法不需拆分或对映体分离【钏，且能产生多个手性中心； i m a m o t o 等人合成了手性双( 三烷基膦) 配体b i s p ( l 2 ) ，该配体在高温下几乎不 会消旋化，并且由于富电子基团的引入，该配体在不对称氢化反应中表现出很 高的对映选择性。 2 青岛科技大学研究生学位论文 1 2 2 手性单膦配体 l - 2 ：b i s p 1 9 7 1 年，m o r r i s o n 第一次合成出了带手性碳的膦配体，标志着不对称催化前 进了一大步。此后，由于单膦配体制成的过渡金属络舍物手性催化和构型易变， 立体选择性不高，该领域的发展一直较慢。近年来，。手性单膦配体重新引起了人 们的兴趣1 7 - 9 。如手性单膦配体( r ) - m o p p h e n ( l 3 ) 在不对称氢硅烷化反应中e c 值 可达n s o 以h t l 0 1 。h a m a d a 【1 l j 与c h 甜12 1 3 1 先后报道了二种相关的手性稠合双环单 膦配体9 p b nl 广4 。这类配体由于具有刚性稠合双环结构，构型不易变化，代表 了手性配体设计中一种崭新的思想。分别将其应用到不对称催化反应中，均收到 了较好的效果。 i , - 3 ：o t ) - m o p - p h e n 1 2 3 手性双膦配体 r 【，砗：9 帕n 继单膦配体之后，人们纷纷把目光转向双瞵配体。由于双膦配体的应用，许多 低氧化态的金属配合物得以稳定和分离。与单齿膦比较，螯合双膦配体易于控制 配位数和立体梅型，增加中心金属原子的碱性，降低配合物分子问或分子内的交 换过程。鉴于它们在不对称合成中的重要应用和巨大的经济效益，手性双膦配体 3 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 的研究非常活跃。手性双膦配体主要包括c 2 对称轴的手性双膦配体、亚磷酸酯的 手性配体和手性二茂铁金属类双膦配体。 1 2 4 其它类型的手性膦配体 1 9 7 6 年，a c h i w a 从天然产物l 4 2 羟基脯氨酸制备了高效手性双膦配体b p p m ( l - s ) ，为手性膦配体的合成开辟了一条新途径。人们利用这一合成路线，经过对 b p p m 的结构修饰及改进，又合成了大量的双膦配体。如配体p h c a p p ( l - 6 ) ，它与 r h ( i ) 形成的催化剂用于脱氢肽不对称加氢制备大脑肽激素脑菲肽的工作中， 由于其不对称催化诱导作用优异，对映选择性高达9 8 e e 。近几年来，胺膦配体 及含有氧、硫等杂原子的膦配体引起了人们浓厚的兴趣，如配体l 7 、l - 8 t 1 4 】、l - 9 、 l 1 0 t 1 5 】及i 广l l 。这类配体中，由于n 、o 、s 等杂原子的参与，能增加中心金属原 子的碱性，调节其电子性能，并能较方便地控制配位数和立体构型，提高配合物 的刚性，因而在不对称催化中具有较高的光学选择性。l 1 2 ( r - s p 的p ) 是c h 觚等【1 6 1 制得的新型手性螺环配体，该配体不仅易于制备，而且相对比较稳定。分子中的刚 性骨架在一定程度上弥补了c o - p 键产生的挠性，因而能够有效地控制产物的立 体构型，在不对称氢化反应中获得了非常好的对映选择性【l 刀。 糖类在自然界中大量存在，其存在形式有单糖、双糖、多糖、聚糖等，具有丰 富的手性碳原子和较为刚性的骨架。由于以上无可比拟的优越性，糖类化合物成 为最引人注目、最令人感兴趣的手性源。如人们从d 葡萄糖出发合成了许多高效 的手性膦配体，其中最具代表性的有d i o x o p ( l - 1 3 ) 。手性双膦配体d d p p i ( l - 1 4 ) 则是b a k o s 等以甘露醇为起始原料合成的。这种配体分子中，两个四氢呋喃共用边 上的两个氢原子以及和这两个环分别相键联的两个磷原子都在这两个环的同一 侧，这一结构特点使该配体的两个叔磷基团不可能与同一个金属原子发生螯合， 故称之为非螯合型双齿配体。在不对称氢酯基化反应中，该配体显示出极好的不 对称诱导能力l i 。1 。 p h 2 p l c o o b u - ， l - 5 ：b p p m 4 1 1 1 2 p i ，石：p h c a p p 青岛科技大学研究生学位论文 偷尚n 嚣p h 2驴n 拶脚吆。k 三p h 2 l - 1 0 ：( r ) - b d p a b i ，9 1 2 5 手性膦配体的发展趋势 l - 1 3 ：d k 0 p p h 2 p i - 1 l 1 4 ：d d p p i 综观近年来手性膦配体的合成研究，主要具有两个特点：一为改进，二为创 新。具体说有以下几个方面。 1 2 5 1 经典手性膦配体的改进 h a y a 幽等9 l 对b p p f a 进行改进，合成了一系列新的配体，如( l 1 5 ) ；其铑一 5 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 膦配合物催化剂对取代烯烃的不对称加氢达到了9 2 9 8 e e ，起修饰作用的基团 参与和金属的配位，是取得较好结果的原因。又如联苯型双膦配体b i p h e n ( l - 1 6 ) ， 是受联萘型双膦配体b i n a p 的启发而出现的一种手性配体，其结构上的挠性以及 在各类溶剂中的溶解性均优于b i n a p ，在某些不对称氢化反应中表现出比b i n a p 更高的立体选择性。 l 1 5 p p h 2 1 2 5 2 水溶性手性膦配体的合成 h 3 c h 3 c 【广1 6 p p h 2 p p h 2 水溶性手性膦配体的合成，为催化剂与产物的分离提供了有效途径，从而使 价格昂贵的手性膦配体及金属( 如r h 等) 有可能得到重复循环使用。一般的方法是 在分子中引入亲水性基团：如磺酸基、羧基、羟基等配体l 广1 7 【2 0 1 、l - 1 8 1 i p 为两例。 s o ，n a l 1 7 h 1 2 5 3 负载型手性膦配体的合成 s o j 叮a ， i 广1 8 p p h 2 p p h ， 工 负载型手性膦配体的出现，也是为了解决催化剂与产物的分离，以及催化剂 的回收再利用问题。其合成主要有两条途径：一是在高聚物载体中引入活泼基团， 使之与手性配体反应，得到有手性膦支链的聚合物，如l - 1 9 ；二是以含有双键的手 性膦配体为单体，进行聚合或与其它单体共聚，得到负载型手性膦配体，如聚合 6 青岛科技大学研究生学位论文 物固载手性双膦配体l - 2 0 。 i 卜号i 悟c 叩- 专扫一h 。 h _ i 愀暑# ；乏 l 1 9 硷+ p p h 2 茜+ 西 ：= = | ， 1 2 5 4 新的催化剂体系的制备 j p h 2 p 芦公尸 p p h 2 i ，2 0 一些经典的手性双膦配体通过与非铑金属的配位，制备出新的催化剂体系， 可以满足不同催化反应的要求。如配体b 1 n a p ，【b i n a p i 咖+ 催化剂体系的立体 选择性一般不高，而 b i n a p r u 2 + 则具有非常高的立体选择性，被称为“第二代 手性催化剂 1 2 1 , 2 2 1 ，这是由于高价金属离子可以协助配位的缘故。 1 2 5 5 研制新的手性膦配体 一个高效的手性膦配体及其催化剂只是对某一( 类) 反应中某一( 类) 底物起 作用，而不可能应用于所有的不对称催化反应，因此必须不断设计和合成出结构 新颖的手性膦配体，以适应不对称催化反应发展的需要。 1 3 手性膦配体的不对称催化反应 11 3 1 手性膦配体盼不对称催化氢化反应 在过渡金属络合物催化的不对称合成反应中，不对称催化氢化反应是研究最 早、成果最突出的领域之_ _ 1 7 , 3 1 。不对称氢化的发展过程在某中程度上就是手性瞵 7 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 配体的发展过程。1 9 6 5 年，w i l k i n s o n 用r h ( p p h 3 ) 3 c l 首次完成了对烯烃的均相催 化氢化。1 9 6 8 年，k n o w l e s 和h o m e r t 2 4 l 独立应用手性单齿膦配体替换掉w i l k i n s o n 催化剂中的p p h 3 配体，首次实现了均相不对称催化氢化。1 9 7 1 年，k a g a n 从酒石 酸出发合成了d i o p ，用在r h 催化的脱氢氨基酸氢化，取得了8 0 的e e 值。这一结 果极大的鼓舞了化学家和工业界。此后不久，k n o w l e s 用d i p a m p 配位的r h 催化剂 实现了l 一多巴中间体的不对称催化氢化的工业化生产啦l 。1 9 8 0 年，n o y o d 和他的 同事们，经过六年的努力合成了b i n a p ，并应用于脱氢氨基酸衍生物的氢化，取 得接近1 0 0 的e e t i i l 2 6 1 。1 9 8 6 年，n o 霸o n 报道了双膦r u 络合物催化体系对p 一官 能团化酮高效专一的催化氢化【2 7 】。1 9 9 5 年，n o y o d 发现了双膦- 胺r u 络合物 催化体系对于简单酮或烯酮可以高效专的催化氢化羰基。 在所有不对称催化氢化的方法中，催化氢化无疑是构建手性化合物的最为有 效的方法之一，通过对潜手性亚胺、烯或酮的还原，可以制备手性醇，手性胺以 及手性氨基酸等化合物。不对称催化氢化有很多优点，主要包括：1 底物适用范 围广泛：2 高活性，高催化效率：3 高选择性：4 高转化率，方便后处理；5 操 作简便，容易工业化。 在所有的不对称催化反应中，氢化是最具有工业应用价值的反应。在实验室 中，不对称氢化取得了越来越多的成功，但仅有极少数成熟的工艺应用于工业生 产中，工业界仍然大量采用消旋体拆分的方法或者通过天然的手性起始物来获取 光学纯的化合物。要将催化不对称氢化大规模推向产业化，还有一些问题迫切需 要解决：( 一) 配体的合成困难，价格昂贵；( 二) 催化剂的效率不够高。( 三) 催化 剂稳定性差，可操作性不佳，工艺条件要求苛刻。 均相不对称氢化的催化剂一般是过渡金属r u 、r l a 、h 与手性膦配体的络合物 网。在反应中，影响反应速率和立体选择性的因素有很多，如催化剂的结构和离 子状态、反应温度、氢气压力、底物和催化剂的浓度、底物和催化剂的比例、溶 剂、添加剂等，其中配体的影响被认为是至关重要的。在不对称催化氢化中，最 具有挑战性的工作就是发现高效的膦配体。目前，含膦手性配体己经有两千个以 上1 2 9 1 。但由于配体没有通用性，底物结构微小的改变就会使得对映选择性有很大 的变化，所以配体的合成研究一直是不对称氢化中的研究热点。目前，常用的不 对称催化氢化的配体如l 2 1 i , 2 6 。 s 青岛科技大学研究生学位论文 l - 21 ：( s ) - c a m p l - 2 2 ：( s ，s ) - d i p a m pl - 2 3 ：( s ，s ) - d i o p p h 2 p h 2 l - 2 4 ：( s ，s ) - b p p ml - 2 5 ：( s ) - b i n a pi , - 2 6 ：( s ，s ) - m e d u p h o s 许多手性膦配体的铑、钌、铱配合物已分别作为催化剂，用于c c 、c o 、c - n 键的不对称氢化反应中。 在烯烃( c c ) 不对称氢化反应的早期研究中，人们选择丙烯酸作为底物， 如( e ) - 3 苯基2 丁烯酸，在铑一瞵配合物的作用下还原，得到了6 1 e e 。以后人们发 现：酰胺基、羰基、酰胺甲基、烷酯基甲基、羧甲基等官能团，能增加配位，得到 更好的对映选择性；双膦一钌( 1 1 ) 合物作为催化剂，极大地扩展了烯烃底物的种类。 目前，由手性过渡金属配合物催化的烯烃不对称氢化反应，已成为制备光学活性 有机化合物的最实用的方法之一。如阳离子的 ( m e - d u p h o s ) r h + 和 ( m e - a p e ) 1 n + 在温和的条件下( 0 6 m p a h 2 ，2 5 ) ，对一系列不常见的脱氢氨基 酸的氢化【3 0 j 取得了很好的效果( 式a ) 。 ( a ) ： n h a c 【( m e d u p h o s ) 1 】+ 9 凡一 忍6 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 再如用配体b i n a p ( l 9 ) 与r u ( i i ) 配位，可用于芳基丙烯酸的不对称氢化反应 【3 ，3 2 1 ，以制备( s ) 一萘普生( 式b ) ： ( b ) ： c o o h ( b 0 - b i n a p - r u7 h 2 7 c 卜驴 1 3 2 不对称氢甲酰化反应 9 7 e e 不对称氢甲酰化反应是不对称羰基化反应中的一种，最早的报道出现于1 9 7 2 年。以末端烯烃的不对称氢甲酰化反应为例，其反应式为( 式c ) 。 ( c ) ：泠+ 心粤k + r ( b ) ( n ) 由此可知：反应产物为光学活性的醛。该醛易于转化为光学活性的酸和酯， 或还原成光学活性的醇，因而可用于生产光学活性的药物、食品添加剂和香料， 是一类很重要的、具有广泛应用前景的化学反应。 与不对称氢化反应相比，不对称氢甲酰化反应的研究进展相对较慢。其原因 在于不对称氢甲酰化反应不仅要求较高的对映选择性，而且要求较高的化学选择 性及区域选择性( b n ) ，因此直至归0 年代，人们才在铑催化剂的不对称氢甲酰化反 应中取得了突破性进展。在不对称氢甲酰化反应中使用的手性催化剂都是由后过 渡金属钻、钯、铂、铑分别与各种手性配体配位而成的。 1 4 水溶性膦配体催化研究进展 贵金属催化剂的分离回收及循环使用，是均相络合催化研究的核心问题。自 七十年代中期以来，掀起了一股对均相催化多相化研究的热潮，平均每年有数十 篇论文发表和若干专利公布，成为了一个新的生长点。 i o 青岛科技大学研究生学位论文 在“均相催化 研究领域中，水溶性膦配体及过渡金属络合催化帮的研发特 别引人注目。在以水溶性有机金属配合物为催化剂的水有机两相体系中，用水 代替有机溶剂，不但具有安全、经济和无环境污染的优点，而且反应后催化i f ! 与 产物分别进入水相和有机相，从而解决了均相催化剂与产物分离的难题。一般而 言，通过膦配体分子接上磺酸基、羧基、氨基、羟基、或聚氧乙烯醚基等亲水性 基团，可以合成出各种水溶性膦配体。可将水溶性膦配体按表面活性剂的分类， 分为阴离子型、阳离子型、非离子型、两性四类【3 3 1 。 1 4 1 阴离子水溶性膦配体 1 4 1 1 含磺酸基的膦配体 各种水溶性膦配体中，以含磺酸根的膦配体水溶性最好，且比较容易合成。 水溶性也基本不受水相p h 值的影响。1 9 8 4 年，德国鲁尔化学公司( r u h r c h e m i e ) 首次用水溶性间三苯基膦三磺酸钠铑催化剂催化丙烯氢甲酰化制正丁醇，并成功 地实现工业应用。h e r d l 3 4 1 用对氟苯磺酸钾( f c 6 h 4 s 0 3 k ) 在超强碱溶液( d m s o k i ) h ) 介质中a m p h 3 - n 反应制得不同取代程度、高纯度的三苯基膦磺酸盐。c a r o n 等用 格氏试剂( c h 3 ) 3 c c 6 h 4 m g b r 与苯基二氯化磷【c i p ( c d - 1 5 瑚或二苯基氯化磷 ( c h p c 6 h s ) 合成膦，然后再磺化得到产品。如果能够将三苯基瞵的苯环活化，那 么就可以缩短反应时间，避免或减少膦的氧化。g u l y a s 等【3 5 l 在苯环适当位置引入 活性基团，这样就使磺化过程容易实现，缩短反应时间，提高了产物收率和选择 性，避免了产物被氧化的现象。此外用红外光谱技术有效地实时监测磺化的反应 进程，准确判断反应终点，这样不仅可以缩短了反应时间，而且可以提高产物收 率和纯度。通常，手性膦配体的磺化反应大多发生在苯环上一面壬性胺膦配体则 可通过氮原子弓i 入含有磺酸基的支链。b e n h a n m a 从胺膦配体( p p m ) 2 - ( d i p h i n y l p h o s p h i n o ) m e t h y l - 4 一( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) p y r r o l i d i n e 出发，引入磺酸基， 与铑形成的络合物催化n 一乙酰氨基肉桂酸的不对称氢化，其值高达8 7 1 3 6 j 。 d s i n o u 等对磺化反应条件与磺化产物组成的关系进行了详细研究，磺化手性双 膦配体i , - 2 7 、l - 2 8 、l - 2 9 和l - 3 0 的铑配合物，在乙酸乙酯一水两相体系中对潜手 性化合物( l - 3 0 的不对称加氢反应都表现出良好的催化性能。其中，以l - 2 9 作为 配体时的效果最好，生成l - 3 2 的对映选择性可高达8 8 e e ，且在催化剂重复使 用时，对映选择性保持不变。对不同的配体，磺化程度的差异将对对映选择性产 生不同的影响。以三磺化和四磺化c h i m p h o s ( 2 9 e + 2 9 d ) 的混合物为配体，可获得 与四磺化c h i r r r p h o s ( 3 0 d ) 相近的对映选择性，而四磺化b d p p ( 2 9 d ) 的对映选择性却 氨基酸型两性水溶性瞬配体的合成 低于2 8 a + 2 8 b + 2 8 c 的混合物。分别以2 8 a 、2 8 b 、2 8 c 和2 8 d 与铑形成的配合物催 化3 1 a 和3 1 b 的催化剂加氢时，其对映选择性随着磺化度的增加而呈下降趋势。 p p hma r2 m pp h nar2 n l 2 7 _ ha 细7 弋 细 c m = 0n = ld m = 0n - - 0 r 一n h c 眠o i 帆a 等c o e t hor 一最 r ； 。 1 n h g 【) r 3 【广3 l a r i = p h b r i - - - - p h c r l = p h r 2 = h r 2 = c h 3 r 2h r 3c h 3 r 3 = c h 3 r 3 = p h r 2 = hr 3 = c h 3 i ，3 2 r s e h i m i d 等认为，间位被磺酸根取代的手性双膦配体的对映选择性较相应 的烃溶性母体( 未磺化的手性双膦) 低，可能与间位的磺酸基团易与金属配位球内 的其它配体产生立体相互作用相关。为此，合成了磺酸根基团位于对位的水溶性 膦配体l - 3 3 ，与问位取代的双膦配体相比，l - 3 4 中的s 0 3 n 堪团在配合物中离中 心金属较远，可将其与中心金属配位球内其它配体的立体相互作用减至最小，有 利于保持与烃溶性母体中相近的手性环境，从而提高在水有机两相体系中的对 映选择性。 1 2 搿 青岛科技大学研究生学位论文 ：等蠹芝 一( p h m e ) 2 一( p h m e ) 2 l-33i ，3 4 溶剂水和膦配体的磺化部位对对映选择性的影响规律十分复杂，对其作用机 理的研究，对提高水溶性两相催化体系中不对称催化反应的对映选择性，促进两 相不对称催化合成研究的发展十分必要。 1 a 1 2 含羧酸根的膦配体 羧酸基也可以被用来增加水溶性，羧基取代的膦配体只在碱性水溶液中溶 解，含磷酸根的膦配体是其中一类重要的水溶性膦配体，微溶于水，其膦酸钠、 钾盐具有良好的水溶性，用聚乙烯酸把p p m 和p y r p h o s 酰基化可以很容易得到亲水 性大分子p a a p p ml - 35 和p a a - p y r p h o sl - 3 6 。 最近，单齿一和双齿一膦配体b i n a p 衍生物l - 3 7 已经被制备出来；其钠盐可以 溶于水中。 百嘲。 ( s s 卜l 一3 5 n r 2 ； ( & s 姗：嗽= q 1 阼h 2 l 厶p 纠1 2 1 3 氨基酸型两性水溶性瞵配体的合成 1 4 2 阳离子水溶性膦配体 r l - 3 7 a ：r = h l - 3 8 b ：r = p ( o x o h ) z 由于叔膦中的磷原子具有较高的反应活性，因而膦配体中的叔胺基团被烷基 化生成季铵盐之前，叔膦中心必须加以保护。通过氧化为氧膦化合物，或使之与 金属配位，在反应生成季铵盐之后再相应地还原或解离为叔膦配体。s m i t h 用此法 合成了一种水溶性的季胺盐，阳离子配体p h 2 p c h 2 c h 2 n m e 3i 一( a m p h o s i o d i d e ) l - 3 8 ，用于制备水溶性的f e 、m o 、w 等络合物催化剂a m p h o s i o d i d e 在水中溶解度 很好，其金属络合物在甲醇、乙腈溶液中很稳定，但在纯水中不稳定。 p h 2 p ( c h 2 ) 2 n ( c h 3 ) 3 1 4 3 非离子水溶性膦配体 1 4 3 1 含羟基的膦配体 h 2 0 2 c h 3 i h s i c l 3 【 p h 2 p ( c h 2 ) 2 n ( c h 3 ) 31 i i ，3 8 羟基取代膦配体在水中溶解度一般较小，但具有多个羟基时能获得良好的水 溶性。目前常见的含羟基的膦配体主要通过有机膦化物中p h 键与c = c 或c = o 双键 的加成反应得到。1 9 7 3 年c h a t t 等人通过下列途径合成了水溶性膦配体l - 3 9 、l - 4 0 。 p h 3 + 3h c h o 里 c h 3 p h 2 + 2h c h o 1 4 p ( c h 2 0 h ) 3 l 3 9 c h 3 p ( c h 2 0 h ) 2 青岛科技大学研究生学位论文 1 4 3 2 聚醚基取代的非离子水溶性膦配体 聚醚基取代的非离子水溶性膦配体的水溶性取决于其聚醚链的长度和亲油 基的大小，受水溶液酸碱性影响很小。其制备方法主要有两种途径：一是含磷化 合物与官能团化的聚醚衍生物之间的反应；二是通过含活泼氢的有机膦与环氧乙 烷的乙氧基化反应。二十世纪七十年代末期等人合成了聚乙氧基链取代的双膦配 体l 4 l 和单膦配体l - 4 2 。 c h 3 l ( o c h 2 h 2 ) n 1 4 4 两性水溶性膦配体 o l 一4 l c h 3 ( o c h 2 h 2 ) 1 1 i o c h 2 c h 2 p p h 2 f e l l 等人首次合成了一类具有相转移功能的两性水溶性胺膦配体l - 4 3 。由于 此配体本身含有季铵盐阳离子中心，能在反应中充当相转移试剂，增加了在水相 进行催化反应的可能性： h 3 c 弋孛t 岛一c h z s 0 3 1 , 4 - 二氧杂环己烷 0 p + 3 洲，一t 叽细t 千竺 0 一s 0 2 1 5 本论文的研究内容 即弋孛士至二盎 武 水溶性膦配体的合成及其在不对称催化反应中的应甩在不对称催化研究中 l s 也 卧 纠 p 9 8 ) ，青州奥星化工有限公司：氨基甲酸苄酯( 纯度 9 9 ) ，江都新华化工有限公司；三氟甲磺酸酐( 纯度 9 9 ) ，上海邦成化工有 限公司；其余试剂与溶莉均为国产分析纯或化学纯试剂。 核磁共振仪，b r u k e r5 0 0 m b ：红外光谱仪，b r u k e rt e n s o r2 7 。 2 1 2 三种保护苯甘氨酸衍生物的合成 2 1 2 1n - 苯甲酰基2 羟基甘氨酸( 1 a ) 的合成 在良好的搅拌下，将1 5 0 9 苯甲酰胺和1 2 4 8 9 乙醛酸一水合物加入9 0 0 m l 丙 酮中，回流5 h ，冷却后有大量固体析出，抽滤并用丙酮洗涤，干燥，得白色粉末 状固体2 0 6 9 ( 不必进一步提纯直接用于下步反应) ，收率：8 5 2 ；出现双熔点， m p ：l 孓卜1 5 8 ，m p 2 ：2 3 4 , - 2 3 7 1 hn m r ( c d 3 c o c d 3 ) ：68 5 8 2 ( s ，i h ) ， 7 9 7 1 ( d ，j = z s h z ，2 h ) ，7 5 7 8 ( t ，j - - 7 5 h z ，1 h ) ，7 4 9 8 ( t ，j = 7 5 h z ，2 h ) ， 5 8 2 0 ( d ，j = 8 h z ，1 h ) ，5 4 8 2 ( b r o a d s ，1 h ) ：i r ( k b r ) ：3 3 3 2 ，3 0 2 2 ，1 7 5 l ， 1 6 0 9 ，1 5 7 3 ，1 5 3 5 ，1 2 1 3 ，1 1 2 1 ，9 2 9 ，7 4 6 ，6 9 2a 咀1 。 1 7 氨基酸型两性水溶性瞬配体的合成 2 1 2 2n 苄氧酰基- 2 一羟基甘氨酸( 1 b ) 的合成 在良好的搅拌下，将3 0 0 9 氨基甲酸苄酯和1 9 8 9 乙醛酸一水合物加入2 0 0 0 m l 无水乙醚中，室温反应4 8 h ，有大量固体析出，通过t l c 检测反应终点( 正丁醇： 冰乙酸：水= 4 ：l ：1 5 ) 。抽滤并用乙醚洗涤，干燥，得白色粉末状固体3 5 2 5 9 ( 不必 进一步提纯直接用于下步反应) ，收率：7 9 3 ；m p ：2 0 0 - - - 2 0 1 。1 hn m r ( c d b c o c d 3 ) ：7 3 3 6 7 2 5 0 ( m ，5 h ) ，7 2 3 2 ( b r o a d s ，1 h ) ，5 4 5 1 ( d ，j = 8 5 ， l h ) ，5 3 6 8 ( b r o a d s ，1 h ) ，5 0 6 l ( s ，2 h ) ；r ( 1 r ) ：3 3 3 4 ，2 9 4 3 ，1 7 3 7 ，1 7 0 2 ， 1 5 3 1 ，1 4 5 3 ，1 3 3 4 ，1 2 7 3 ，1 0 9 2 ，1 0 2 1 ，9 2 0 ，6 9 6 锄一。 2 1 2 3n 一苯甲酰基- 4 溴苯甘氨酸( 2 a ) 的合成 在良好的搅拌下，将7 9 l a 悬浮于3 5 3 m l 浓硫酸中，并用冰盐冷却至0 c 以 下，然后滴加1 5 m l 溴苯，加完继续在o 左右反应4 8 h ，用t l c 监控反应终点 ( 正丁醇：冰乙酸：水= 4 ：1 ：1 5 ) 。将反应液缓慢倾入碎冰中，有大量沉淀析出，用乙 酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤至中性，再加无水硫酸镁干燥，过滤，将 溶剂旋干，残余物在c c h 中研磨