（化学工程专业论文）甘氨酸多晶型现象与产品结块机理的研究.pdf

摘要 甘氨酸是一种结构最简单的氨基酸，应用领域十分广泛。迄今发现甘氨酸晶 体有3 种晶型：d 、1 3 和丫型。我国是甘氨酸的生产大国，但由于结晶技术的落 后，不能按要求控制产品的晶型，生产的甘氨酸都是亚稳态的型产品，产品在 储运过程中由于晶型转变易结块，使用非常不便。本文针对我国甘氨酸生产中存 在的问题，就常见的1 2 和y 晶型甘氨酸的结晶条件及其转变机理进行了系统的研 究。 通过在不同的溶液环境下得到的1 2 和丫晶型甘氨酸的单晶，采用x 射线单 晶衍射仪测定了其晶体结构，并对晶体中分子堆积情况进行了分析。对仅和y 晶 型单晶进行了x 射线粉末衍射测定，确定了通过粉末x r d 谱图分析甘氨酸混晶 中1 2 和y 晶型含量的方法。 采用激光动态法考察了a 型和丫型甘氨酸在纯水，以及含有一定量的n a o h 、 n a c l 的水溶液中的溶解度。采用v a n t h o f f 方程和g r a n t 方程对甘氨酸在纯水 中的溶解度数据进行了关联，两种方程关联的效果均让人满意。对甘氨酸的晶型 转变进行了热力学分析。采用d s c 法测定了a 和1 ，型甘氨酸晶型转变和熔化过 程中的热力学性质。 对不同晶型甘氨酸的结晶过程进行了实验探讨，分析了不同晶型甘氨酸的结 晶机理，同时研究了影响甘氨酸晶型转变的因素，并结合甘氨酸重结晶和晶型转 变对甘氨酸结块机理进行了分析。通过对甘氨酸多晶型结晶和晶型转变的研究， 确定了特定晶型甘氨酸的结晶工艺和晶型转变过程的影响因素，为实现甘氨酸晶 型的控制和避免产品储运过程中的晶型转变提供了依据。 关键词：甘氨酸多晶型现象晶型转变结块 a b s t r a c t g l y c i n ei st h es i m p l e s ta m i n oa c i da n dc a nb ea p p l i e di nm a n yf i e l d s s of a r t h e r ea r et h r e ek n o w np o l y m o r p h so fg l y c i n e ，n a m e l y ，f o r mq ，pa n d 丫c h i n ai so n e o ft h em a i nm a n u f a c t u r ec o u n t r i e si nt h ew o r l d h o w e v e r , a st h ec r y s t a l l i z a t i o n t e c h n o l o g yi su n d e v e l o p e di nc h i n a ，t h ep o l y m o r p ho fg l y c i n ec a n tb ec o n t r o l l e di n t h ep r o d u c t i o np r o c e s s g l y c i n em a d ei nc h i n ai sa l lo ft h e0 t f o r mw h i c hi s m e t a s t a b l ea n dc a ne a s i l yt r a n s f o r mi n t ot h ey - f o r md u r i n gs t o r a g e t h ep o l y m o r p h i c t r a n a f o r m a t i o nc a nc a u s e sc a k i n g t h ed i s c o m m o d i o u s n e s sc a u s e db yc a k i n gi nu s i n g p r o c e s si su n p l e a s a n t i na l l u s i o nt ot h ep r o b l e m sm e n t i o n e da b o v e ，t h ec r y s t a l l i z a t i o n c o n d i t i o n so f 叶a n dy - f o r ma n dt h ep o l y m o r p h i ct r a n s f o r m a t i o nm e c h a n i s mw e r e i n v e s t i g a t e ds y s t e m a t i c a l l y t h es i n g l ec r y s t a l so f 僻a n d7 - g l y c i n ew e r ec r y s t a l l i z e di nd i f f e r e n ts o l u t i o n e n v i r o n m e n t s t h ec r y s t a ls t r u c t u r e sw e r et e s t e dt h r o u g ht h es i n g l ec r y s t a lx - r a y d i f f r a c t i o n ( x r d ) a n dp o w d e rx r a yd i f f r a c t i o n t h ep a c k i n g so fm o l e c u l e si nt h e s i n g l ec r y s t a l s o fo 【a n d7 - g l y c i n ew e r ea n a l y z e d t h ea n a l y t i c a lm e t h o do f p o l y m o r p h i cm i x t u r eo fa a n dy - g l y c i n ew a sc e r t a i n e db yt h ep o w d e rx r d p a t t e r n t h es o l u b i l i t yo f a - a n d7 - g l y c i n ei np u r ew a t e ra n dt h en a c ia n dn a o ha q u e o u s s o l u t i o n sw e r em e a s u r e de x p e r i m e n t a l l yb yt h el a s e rd y n a m i cm e t h o d t h e e x p e r i m e n t a ld a t aw e r ec o r r e l a t e dw i t hv a n t h o f fe q u a t i o na n dg r a n te q u a t i o n i t w a sf o u n dt h a tv a n t h o f fe q u a t i o na n dg r a n te q u a t i o nc o u l dc o r r e l a t et h es o l u b i l i t y d a t a v e r yw e l l p o l y m o r p h i c t r a n s f o r m a t i o n o f g l y c i n e w a s a n a l y z e d t h e r m o d y n a m i c a l l y t h et h e r m o d y n a m i cp r o p e r i t i e so fp o l y r n o r p h i ct r a n s f o r m a t i o n a n df u s i o n p r o c e s so fa a n d7 - g l y c i n e w a st e s t e d b yd i f f e r e n t i a ls c a n n i n g c a l o r i m e t r y ( d s c ) t h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s e so fd i f f e r e n tp o l y m o r p h so fg l y c i n ew e r es t u d i e d e x p e r i m e n t a l l y c r y s t a l l i z a t i o nm e c h a n i s m so fd i f f e r e n t f o r m so fg l y c i n ew e r e a n a n l y z e d t h ee f f e c t so fs e v e r a lp a r a m e t e r so nt h ep o l y m o r p h i ct r a n s f o r m a t i o nw e r e i n v e s t i g a t e de x p e r i m e n t a l l y a n dt h e o r e t i c a l l y t h r o u g hs y s t e m i cs t u d yo ft h e p o l y m o r p h i cc r y s t a l l i z a t i o na n dt r a n s f o r m a t i o n ，t h eo p e r a t i o n a lc o n d i t i o n s o ft h e c r y s t a l l i z a t i o n o ft h e a p p o i n t e df o r ma n d t h ee f f e c tf a c t o r so fp o l y m o r p h i c t r a n s f o r m a t i o nw e r eo b t a i n e d i ts u p p l i e dt h ee v i d e n c e st or e a l i z et h ec o n t r o lo ft h e p o l y m o r p ho fg l y c i n ea n da v o i dp o l y m o r p h i ct r a n s f o r m a t i o na n dc a k i n g d u r i n g s t o r a g e k e y w o r d s - g l y c i n e ，p o l y m o r p h i s m ，p o l y m o r p h i ct r a n s f o r m a t i o n ，c a k i n g 主要符号说明 口 办 l p p l p s o i r 碚 t 丁 焉 乃 y z z a 。b c 醢b - a c p 醯 adg a ，g adh m h a 舻h a f rh ads 主要符号说明 活度 吸湿点 衍射强度 压强 纯水上方的水蒸气分压 晶体饱和溶液上的水蒸气分压 气体常数 相关指数 时间 温度 熔点温度 三相点温度 晶型转变温度 晶胞体积 溶质的溶解度 晶胞内分子数 晶胞参数 晶胞参数 定压热容 成核能垒 溶解g i b b s 自由能变 晶型转变自由能变 溶解热 溶解焓 三相点焓变 晶型转变热 溶解熵变 k k k k a 3 g k g h 2 0 a o j m 0 1 - 1 - k 1 j - m o l 1 j m 0 1 1 j m 0 1 。l j m o l 。1 j - m o l 。1 j m o l 。1 j - m o l 一1 j m o l - ! - k - l l n 汀 卜 h k 删办一h h n 彤 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：；日月 签字日期： ? - 哆年，月2 乒日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：王p 目 签字日期：一刁年f 月呼日 翩躲7 刖呷9 签字日期：7 年7 月垆日 第一章前言 1 1 结晶 第一章前言 结副l j 是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，很多化学 工业过程中都包括有结晶这一基本单元操作。为数众多的化工产品及中间产品都 是应用结晶方法分离或提纯而形成的晶体物质。作为一门古老而年轻的艺术，结 晶以其高效、低能耗、操作安全、环境友好、产品纯度高等特点。其应用领域正 在迅速扩大，不仅在传统工业领域得到充分应用，而且已经扩展到信息电子产业、 生命科学、功能材料等领域，业已成为现代高新技术的重要支撑技术之一。 区别于液体产品，固体物质的性质不仅决定于其化学组成，还决定于它们的 超分子结构。同一化学组成的固体，当改变其超分子结构时，可以形成性质迥然 不同的物质，具有不同的功能，显示出不同的构效关系。其中多晶型就是属于一 种比较重要的构效关系。所谓多晶型现象( p o l y m o r p h i s m ) 是指同一种元素或者 化合物在不同的条件下可以结晶成不同的空间群或不同的晶胞，也就是说，虽然 化学结构相同，但是空间排列方式不同的现象。典型的如石墨和金刚石均为碳的 多晶型。物质的多晶型在制药工业中占有很重要的地位，因为有相当一部分药物 具有多晶型。据统计【2 1 ，4 8 种甾族化合物中6 7 具有多晶型，4 0 种磺胺类药物 中4 0 具有多晶型，3 8 种巴比妥类药物中6 3 具有多晶型。多晶型固体由于具 有不同的晶胞结构，因而具有不同的物理性质【3 】，如热容、电导、密度、粘度、 硬度、晶形、折射率、熔点、升华点、溶解度、溶出速率等。不同晶型的同一种 药物，由于物理性质的差异，可能导致其稳定性、生物利用度的显著差异，因此 在药物生产中应严格控制药物的晶型。另外，对于具有多晶型的晶体产品，在生 产或储运过程中，不同晶型之间可能会发生转化。这种转化可能由于结晶过程中 条件的变化或者储运过程中的机械负荷或温度和湿度的变化而引起。 为了保证产品的质量稳定性和获得良好的使用效果，需要控制生成指定的晶 型，并抑制其它晶型的生长，同时还要避免转变为其它晶型。 1 2 甘氨酸 甘氨酸( g l y c i n e ，a m i n oa c e t i ca c i d ，g l y c o c o l l ) ，又名氨基乙酸或乙氨酸， 第一章前言 化学结构式为n h 2 c h 2 c o o h ，分子式为c 2 h s n 0 2 ，摩尔质量为7 5 0 7 9 t o o l ，c a s n o ：【5 6 - 4 0 6 】。1 8 2 0 年勃拉克诺从明胶中分离得到甘氨酸，因为它是具有特殊 甜昧的结晶体，故又被称为胶糖。1 8 4 8 年，瑞典化学家b e r z e l i u s 将其命名为 g l y c i n e 。固态的甘氨酸为白色单斜晶系或六方晶系的晶体或白色结晶粉末，无 臭，无毒，相对密度1 6 0 7 ，熔点2 3 2 2 3 6 。c ( 分解) ，易溶于水，难溶于乙醇、 丙酮和乙醚，微溶于吡啶，可与盐酸反应能生成盐酸盐。 1 2 1 甘氨酸的应用 甘氨酸是一种重要的化学品，在食品，医药，饲料、农药及光电材料等领域 具有广泛的应用m 击j 。 在医药领域，甘氨酸是人体必需的氨基酸之一，在各种氨基酸输液的配方中， 基本上都使用甘氨酸，同时它还可用作金霉素缓冲剂；甘氨酸作为一种重要医药 中间体，可用以制备各种有效药剂，例如治疗巴金森氏病的特效药“l _ 多巴 ( l - d o p a ) 的主要中间体即是甘氨酸；甘氨酸还可用于合成d l _ 苯丙氨酸及l 苏氨酸等重要氨基酸；甘氨酸常作为制酸剂和解毒剂，3 0 甘氨酸与7 0 碳酸 钙的复合调剂，可治疗神经性胃酸过多。 在保健品和生化试剂领域中，甘氨酸在医治蛋白质缺失方面，起着不可取代 的作用。 在食品领域，把甘氨酸添加于食品中可以增加食品中氨基酸的含量，提高营 养成分；同时它还可用作调味品，配制清凉饮料、含醇饮料及糖精去苦剂；甘氨 酸还可用作食品抗氧化剂及防腐剂，以延长食品保质期。 在农药领域，由甘氨酸为起始原料合成的膦制剂草甘膦( g l y p h o s a t e ) 是一 种高效低残毒除草剂；甘氨酸与三氯化磷、甲醛反应制得的植物生长调节剂增甘 膦，施于植物叶面，具有脱叶催熟作用。 在饲料领域，甘氨酸用在饲料添加剂中不仅可以增加饲料的营养成分，还可 以防止饲料氧化变质，延长饲料保鲜期。 在光电材料领域，丫型单晶由于特殊的非对称的极性结构，是一种优良的压 电材料和非线性光学材料( n l o ) 。 在其它领域，甘氨酸也具有广泛的应用，例如，可用作有机合成的溶剂，生 化试剂，化肥工业中脱二氧化碳溶剂，制备氟氨基酸类新型表面活性剂。甘氨酸 与高级脂肪酸盐可复配制备高档洗涤剂，甘氨酸在日用化工中也得到了广泛应 用，用以配制染发剂、清洁用品、化妆品等。 第一章前言 1 2 2 甘氨酸多晶型现象 甘氨酸是结构最简单的氨基酸，分子中仅含有两个c 原子。和所有其它的 氨基酸不同，甘氨酸分子没有不对称碳原子，因而不具有分子光学异构现象。 迄今发现甘氨酸晶体有3 种晶型：1 3 t 、b 和y 型。其中p 型可以从水7 , 醇或者 水冰醋酸丙酮体系中结晶出来，但是热力学上最不稳定，极易转化成仪和或丫型 【7 - 8 】。a 和y 型是互变体系，在低温下丫型是热力学稳定晶型，产品性能稳定；旺型 是亚稳相，在低温干燥的条件下转变很难发生，但是在湿热的环境下会向稳态的 丫型转变。当加热q 型到高于转变温度( 1 6 5 。c 左右) 时，稳定态发生转变，此时伍 型变成热力学稳态晶型，y 型变成热力学亚稳晶型【5 ，9 】。 在水溶液中，虽然y 型是热力学上稳定的，但在结晶动力学上不利于丫型的 生成，因此一般都得到亚稳态的旺型。a 型甘氨酸产品在储运过程中会慢慢地转 变为稳定的7 型，而温度和湿度的频繁变化或者产品中已有的少量丫型晶体，会 加速这种转变过程。发生晶型转变的最直接后果是产品结块，而且非常结实，使 用非常不便。我国是甘氨酸的生产大国，但由于结晶技术的落后，不能按要求控 制产品的晶型，生产的甘氨酸都是c 【型产品，出口国外时，经常发生由于产品结 块而被退货的事件。 通过分析国外厂家生产的甘氨酸产品，发现均为稳定的丫晶型。而y 晶型甘氨 酸的成核和生长受溶液生长环境的影响非常敏感，据文献报道把甘氨酸水溶液酸 化或者碱化到一定的p h 值【9 - 1 0 ，或在重水【6 1 溶液中，或添加一定量碱金属的盐【5 】， 或把甘氨酸水溶液在线性偏极化的红外线雷射下【l l 】都能得到丫型。尽管关于甘氨 酸多晶型的研究已经有了将近一个世纪，关于这方面的文献也很多，但是丫晶型 的生成受结晶条件的影响非常敏感，仍然很难实现控制，许多文献中报道的结晶 条件很难实现结果的重现，特定晶型甘氨酸的结晶生产和甘氨酸多晶型的转变机 理对我国企业来说至今仍是一个技术难题。 1 3 本文研究工作 结晶是复杂的相间传质、传热和表面反应过程。晶体生产过程不仅受内部对 称结构的影响，同时也与外界环境因素有很大的关系。本文针对我国甘氨酸生产 中存在的问题，就两种常见的q 和y 晶型甘氨酸的结晶条件及其转变机理进行系 统的研究。具体研究内容如下： 1 、通过培养仅和丫型甘氨酸单晶，对晶体结构进行研究，为研究甘氨酸多 晶型结晶机理提供微观结构依据。另外，测定不同晶型甘氨酸的粉末衍射谱图， 第一章前言 为分析甘氨酸混晶中丫晶型的含量提供参考标准。 2 、甘氨酸多晶型结晶热力学研究：拟用激光动态法测定仪和y 型在纯水中、 添加一定量的n a o h 或者n a c l 的水溶液中的溶解度数据，并对实验数据进行关 联和热力学分析。 3 、考察不同的溶液环境中甘氨酸多晶型的结晶，研究不同条件对甘氨酸晶 型转变和结块的影响，并对多晶型结晶和晶型转变与结块机理进行分析。 第二章文献综述 第二章文献综述 弟一早义陬琢尬 晶体【1 2 1 是由原子( 离子或分子) 在空间周期排列构成的固体物质，晶体中最 小的立体单元叫晶胞，按照晶胞三边之长及夹角的不同，可将晶体分为七个晶系， 即立方( 等轴) 、三方、六方、四方、正交、三斜和单斜晶系。自然界的固体物 质，绝大多数是以晶体形式存在，对于同一种物质来讲，由于结晶时条件的差异， 可以生成完全不同种类的晶体，一般称这种现象为多晶型现象，又叫同质多晶现 象。 2 1 多晶型的分类及研究多晶型现象的意义 多晶型根据其晶体结构大致可分为如下四类【l3 】：1 、配位情况相同的多晶型 现象，仅配位的连接方式或配位多面体发生一定的位移，如金属镍有立方和六方 两种晶型，但配位数均为1 2 ；2 、配位情况不同的多晶型行为，如常温下铁是体 心立方结构，配位数为8 ，高于9 0 6 时为面心立方结构，配位数为1 2 ；3 、物 理场改变，强化分子运动形成的多晶型行为，如升温可强化某些分子或某些离子 团自由旋转，取得较高的对称性，从而改变晶体结构；4 、具有键型改变的多晶 型现象，对于复杂的有机化合物，分子空间立体构象的改变，亦可导致键型的改 变，形成不同的晶型，如互变异构多晶型、构象异构多晶型等。 对于药物多晶型来说，不同晶型的同一种药物分子在晶格上排列方式的差 异，促成了晶格内部分子间力的差异，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质 的变化，如溶解度、晶体形态、熔点、密度、硬度、热容等，从而促成了多晶型 的药物溶出速率、稳定性等质量差异和粉体流动性、可压缩性、凝聚性能等粉体 特征差异，进而影响药物的生物利用度及疗效的发挥。了解药物的多晶型现象及 其性质，有助于解决下列问题：保证在制备和贮运过程中药物的物理、化学稳定 性；提高生物利用度，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物 粉末的压片性能；防止药物在制备和贮运中产生不良晶型( 形) 而影响产品的外 观质量。因而，药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确 定必不可少的重要组成部分。 第二章文献综述 2 2 多晶型现象的热力学分析 对于不同的多晶型，从热力学观点来看，可以分为稳定型、亚稳定型和不稳 定型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性好；不稳定型刚好相反：亚稳定型介 于两者之间，但在贮存过程中会向稳定型转变。 多晶型相图是研究其热力学的重要手段。对于多晶型物来讲，所谓相图是以 温度为横坐标，以多晶型物的溶解度为纵坐标作图得到的。多晶型物的溶解度与 溶解自由能j g 直接相关： 一r t l n x = a d g = a d h t a d s ( 2 1 ) 由式( 2 1 ) 知，多晶型物溶解自由能的差别将直接导致其溶解度的差别， 具有最小溶解度的多晶型物往往是热力学稳定的。除了给出不同多晶型物相对稳 定性之外，相图还可为结晶过程的研究与完善提供有价值的信息。图2 1 是具有 两种晶型( a 和b ) 的物系相图。分两种情况：一种情况是在低于熔点的温度范 围内，某一多晶型物均处于稳定状态，此时，我们称a 、b 形成单向转变对；如 果a 、b 在低于熔点的温度范围内，有一转变温度疋，在该温度上下a 、b 的相 对稳定性发生变化，则我们称a 、b 形成对映互变对，这种转变是可逆的，在该 转变点两种晶型的溶解度和自由能是相等的。图2 1 ( a ) 中a 是亚稳定晶型，b 是稳定晶型。( b ) 中当t r t t , r 时则相反，晶型a 是稳定晶型，b 是亚稳定晶型。 cc r i ， t ( a ) a 、b 形成单向转变对( b ) a 、b 形成对映互变对 图2 1 具有两种晶型( a 、b ) 的物系相图 ( a ) aa n dbf o r mam o n o t r o p i cp a i r ( b ) aa n dbf o r ma ne n a n t i o t r o p i cp a i r f i g 2 1p h a s ed i a g r a m so fas y s t e mh a v i n et w op o l y m o r p h s ( aa n db ) 第二章文献综述 不同多晶型物之间溶解自由能的差别可表示为： f r g _ 一口= a d g 一一j g b ( 2 - 2 ) 式中a 向b 的相变自由能，g 。一。的大小与溶剂无关。 由( 2 1 ) 式和( 2 2 ) 式可知，相变焓与溶解度的大小直接相关： 印， 二置2 d j ，z - d 上，口2 兰! ! 竺皆( 2 - 3 ) 多晶型物的溶解度是温度的函数。溶解度的测定过程中必须保证固体残留物 与母液之间建立完全的平衡。对于某些物质来讲达到完全的平衡可能需要很长的 时间。对于测定亚稳晶型要考虑到介于溶液中的晶型转变，如果在相应的溶剂环 境下晶型转变发生得较快则很难得到准确的数据。 2 3 多晶型现象的动力学分析 在1 9 世纪g a yl u s s a c 就发现，在结晶过程中，亚稳晶型通常先从溶液中析 出，之后再转变为稳态晶型【1 4 】。这个发现后来由o s t w a l d 从热力学上进行了解释 1 1 4 - 1 5 ，也就是著名的“o s t w a l d ss t e pr u l e ”。这个定律可以描述为1 4 1 ：在所有结 晶过程中，不是具有最低自由能的热力学稳态晶型先从溶液中结晶出来，而是自 由能最接近初始溶液状态的热力学最不稳定的晶型最先得到。 66 鬈了： i ” ( a ) a 、b 形成单向转变对( b ) a 、b 形成对映互变对 图2 - 2 具有两个多晶型体a 、b 的体系t 与g 之间的关系 ( a ) aa n dbf o r mam o n o t r o p i cp a i r ( b ) aa n dbf o r ma l le n a n t i o t r o p i cp a i r f i g 2 2r e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h et e m p e r a t u r eta n dt h eg i b b sf r e ee n e r g yg o fas y s t e mh a v i n gt w op o l y m o r p h s ，aa n db 用图2 2 来说h 韭j o s t w a l d ss t e pr u l e t l 6 1 。对于对映互变体系，在图2 2 ( b ) 中， x 点对应于过饱和溶液或过冷液体初始状态点，开始冷却，吉布斯自由能随着温 第二章文献综述 度的降低而降低。当系统冷却到y 点时，晶型a 将会先结晶出来而不是晶型b ，因 为根据o s t w a l d ss t e pr u l e ，y 点( 而不是z 点) 是处于最接近热力学初始状态点x 的热力学不稳定状态。与此类似，对于图2 2 ( a ) 来说，属于单变体系，x 点也 对应于过饱和溶液或者过冷液体，当系统冷却时，吉布斯自由能随着温度的降低 而降低，当系统点到达z 点时，晶型a 将结晶出来而不是晶型b ，根据o s t w a l d ss t e p r u l e ，此时z 点( 而不是y 点) 最接近热力学初始状态点x 的热力学不稳定状态。 对于有的多晶型物质，热力学上稳定的晶型而动力学上却不易形成，可以 用图2 3 来解释【1 7 】。图2 3 中晶型口是热力学稳定晶型，6 是亚稳晶型。但由于形 成晶体a 需要克服的能量势垒缸。要大于形成晶体b 需要克服的能量势垒a e b ，所 以从动力学角度来说晶型口较难形成，首先析出的是晶型b 。 日 m o s l 懿a b l ep o l y m o r p ha p o l y m o 巾h6 d 三口= e 竹e ，翟) ，b a r r i e r t o f o r m i n gm o s t s t a b l ep o l y m o r p h de b = e n e r g yb a r r i e r t o f o r m i n gl e t f s t a b l e p o l y m o r p h 图2 3 多晶型形成能量壁垒示意图 f i g 2 3s c h e m a t i cd i a g r a mo fe n e r g yb a r r i e rt of o r m i n gp o l y m o r p h s 亚稳晶犁转变为稳定晶型的速率，依赖于晶体结构转变的类型以及是否是介 于溶液中。对于介于溶液中的晶型转变，亚稳晶型比稳定晶型的溶解度大。当两 者共存于溶液中时，亚稳定晶型相对于稳定晶型来说，以更快的速率溶解。最后， 当溶液达到饱和时，如果两种晶型在溶液都有剩余，所有的亚稳晶型将会转变为 稳定晶型。在溶液中的转变速率与多晶型溶解度差别大小和多晶型在溶剂中的溶 解度大小有关。有时候空气中的湿气或者略微的温度变化就足够引起多晶型的转 变。然而，有时候由于形成新相时具有很大的能量壁垒，因而没有稳定晶犁的晶 核形成，亚稳晶型仍保持不变。 结晶过程动力学包含成核动力学和生长动力学，成核步骤对于多晶型物质特 j c 警矗 第二章文献综述 定晶型的生产来说是非常关键的。对于多晶型物质来说，特定晶型的成核是与溶 液所处的物理化学条件有关的。多晶型成核可以采用竞争成核机理来解释，如图 2 - 4 所示。在一定的环境下，若其中一种晶型成核的能垒很低，就很容易成核， 而对于另外的晶型来说若成核能垒高，则难于形成，这种亚稳的晶型就会大量成 核并生长，最终只得到这种晶型的产品。如果稳定晶型和亚稳晶型能垒相差不太 大，在这种情况下，可能几种晶型会同时成核，相互之间竞争溶质分子，同时在 溶液中形成不同比例的几种晶核。同一晶型当所处溶液物理化学环境不同时，成 核能垒是不一样的。可以通过改变结晶条件、溶剂种类、加入添加剂等方法来调 控多晶型成核情况，从而达到获得特定晶型产品的目的。 ，线体】=晶胚1 = 晶核1= 晶型1 溶质分子 =线体2= 晶胚2 = 晶核2 ；= 晶型2 心 线体3= 晶胚3 = 晶核3= 晶型3 图2 _ 4 多晶型竞争成核示意图 f i g 2 4s c h e m a t i cd i a g r a mo f n u c l e a t i o no f p o l y m o r p h st h r o u g hc o m p e t i n gf o r s o l u t em o l e c u l e s 成核前过饱和溶液中线体和晶胚的形成可以通过多种物理方法进行实时观 测，如激光拉曼光谱，这项技术尤其适合对水溶液进行观测。线体或晶胚的振动 光谱中包含一些会出现在固相中的分子间相互作用力( 如氢键) 的特征峰。通过 对过饱和溶液进行在线监测，可以了解溶液结构状况，这将有助于研究多晶体生 长机理。 溶液结晶过程中多晶型的控制策略和生长机理的研究在科学界是一个研究 热点，关于这方面的内容将在第五章详细叙述。 2 4 多晶型现象的研究手段 多晶型物之间的理化性质尽管有一定的差别的，但是由于受到分析方法和仪 器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘上从而很难识别。因而， 为了保证分析结果的可靠性，同时采用多种分析方法进行研究具有重要意义。 目前常用的研究手段包括热载台显微镜法，热分析法( d t a 、d s c 、t g ) ， 溶液量热法、红外( i r ) 光谱法、溶解度测定法、密度测定法、x 一射线粉末衍射 第二章文献综述 法、x 射线单晶衍射法等。其中工业上最常用的是显微镜法、i r 光谱法、d s c 、 x 射线粉末衍射、溶解度和密度测量法【3 】。近年来，一些新的分析方法和手段逐 渐被应用于多晶型现象的研究，这些方法可以减少多晶型之间的转变，并能够检 测到多晶型物的一些新性质，对于以前的方法所不能检测的有些物种能够实现检 测，扩大了研究范围，如固态核磁共振法、漫反射红外光谱法、近红外光谱法、 拉曼光谱法、衍射测定计的区域检测器法、扫描隧道显微镜法、原子力显微镜法、 晶体蚀刻法、电子显微镜法、热气压测量法，与传统方法联用的方法包括热载台 红外光谱法、红外显微镜法、拉曼显微镜法等【l3 1 。上述都是离线研究手段，对于 多晶型结晶及晶型转变机理的研究还是存在比较大的局限。近几年在线观测技术 和手段的发展对于研究结晶过程中多晶型的形成机理提供了很大的帮助，如可用 在线拉曼光谱法实时观测溶液中晶体形成及其结构情况。 2 4 1 熔点和热分析法 一般而言，多晶型物由于晶格能差而存在熔点差异，因此通过熔点和热分析 研究，可以获得许多有用的信息。熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是 热分析法，常用的热分析法有差式扫描量热法( d s c ) 、差式热分析法、热重法、 显微量热法。 2 4 2 红外吸收光谱法 晶体的晶胞内部分子之间存在较强的相互作用，如氢键、缔合作用、多晶型 分子内的共价键的环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱是共价 键能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型红外吸收光谱的改变。 2 4 3 拉曼光谱法 每个分子产生的拉曼光谱谱带的数目的多少、位移的大小、谱带强度和形状 等直接与分子的振动及转动相关联，所以拉曼光谱属于分子振动和转动光谱，通 常简称分子光谱。由于分子光谱与多晶型物的分子结构相关，所以研究分子的拉 曼光谱可以得到有关多晶型物分子结构的信息。拉曼光谱法是红外吸收光谱法的 有效补充，与红外光谱法相比，拉曼光谱的优势在于不需要专门的试样制备过程， 可与显微镜技术联用。 2 4 4x 一射线衍射法 分子在晶格中的排列方式不同，则分子的重复形式不同，从而产生不同的 第二章文献综述 x 一射线衍射图谱。具有不同晶格参数的多晶型物，可以得到不同的x 射线衍射图 谱。粉末衍射的样品制备方便，较为常用。它能够区分晶态与非晶态物质，鉴别 不同晶型物质，还能测定混晶样品中每种晶型的含量，在晶型定性与定量鉴定分 析中发挥着重要的作用。单晶衍射虽然从理论上讲，可获得较多有用的数据，便 于测定晶胞的大小和形状，进而确定晶体构型和分子排列，然而较难得到足够大 小和纯度的单晶，因此在实际操作中仍有一定的困难。近年来发展的小分子衍射 区域检测器为分析微晶和纯度不够的晶体样品提供了可能。许多样品在使用热分 析法、显微镜检测法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下，用x 一射线衍射法却 能得到满意的结果。 2 4 5 热载台显微镜法 此法仅需少量样品便可进行相变点的测定、单向转变对和对映互变对的区 分、熔融态物或单个阶段过冷趋势的评估、稳定和不稳定多晶型的产生及光学性 质的记录。热载台显微镜的主观性强，对实验者的经验要求高，不易准确观测各 向同性晶体的溶化，只适用于热稳定性化合物。近年来，摄像技术也被应用到显 微镜法中，通过对录像带的反复分析，可以较为准确的观测到样品的熔点，以及 不同晶体热熔行为的差异。另外，将d s c 与热载台显微镜法联用也是近年来发 展的新型分析方法。 2 4 6 固态核磁共振法 有些原子核绕轴自旋和电子自旋很相似。在外加磁场的作用下，一个自旋的 核只能具有一定数目的稳定取向。当磁场里自旋的核吸收了足够的电磁辐射后， 从低能态取向激发到高能态取向，就发生了核磁共振现象。大多数的核磁共振研 究都是用非粘性的液体样品( 纯样品或其溶液) 来作的，这些样品在磁场里旋转 以平均掉各点上的磁通密度差异。样品的粘度越大，共振谱峰就变得越宽。用常 规的核磁共振仪做出的固体共振谱由于有许多互相重叠的谱带而使谱峰特别宽。 引起固体样品共振谱产生宽峰的原因主要有：各向异性屏蔽效应、偶极偶 极偶合效应以及自旋量子数大于1 2 的核的四极矩效应等。相应的有几种技术可 以减少固体谱带的加宽，用一种或多种这样的技术可以使固体谱的分辨程度接近 于液体谱，它们是：魔角旋转技术、偶极去偶技术、横向极化技术以及多脉冲谱 线窄化技术等。 采用固态核磁共振技术来研究多晶型现象可以得到多晶型物相应的定性( 化 学信息、相结构信息) 以及定量的信息等。 第二章文献综述 2 5 甘氨酸结晶过程研究进展 特定晶型的成核情况高度依赖于溶剂的性质。温度、浓度、结晶系统的规模、 搅拌、添加剂或杂质的浓度和性质对多晶型成核起着重要作用。达到过饱和的方 法( 蒸发或冷却) 以及添加剂的加入时机也会影响多晶型成核。这些因素对多晶 型成核的影响是非常复杂的。对于有些难于结晶的晶型，对结晶条件很敏感，寻 找到合适的结晶条件非常不易，可能一方面的条件没有控制好就不能得到理想的 结果。本文所研究的甘氨酸有3 种晶型：n 、b 和丫型。在通常情况下，从甘氨 酸水溶液中只能得到0 【型，而稳定相y 型则难于结晶出来。甘氨酸虽然结构简单， 但是结晶机理却非常复杂。因而，吸引了很多科研工作者对这方面的关注和研究。 早期关于甘氨酸结晶的研究主要集中于解决其晶体结构，但对结晶过程描述 不太详细【7 ，9 ，1 8 ，1 9 】，即使现在很多文献也是这样。j t n p e r l o v i c h t 2 0 1 等人报道y 型能够 从1 的溶液中结晶出来，但是没有提到是从水溶液还是加入添加剂的水溶液中 析出。而且大量关于丫型的报道没有提供晶体生长的温度，导致很多读者误认为 是标准室温。丫型甘氨酸的生长对结晶环境非常敏感，这是许多文献中报道的结 晶条件很难实现结果的重现的原因。 0 【晶型甘氨酸能自发地从水溶液中呈双棱锥状结晶出来【2 1 ，2 2 1 。g i d a l e v i t z 2 3 】等 通过在线分析晶型甘氨酸的生长与溶解情况，认为q 甘氨酸的生长是通过甘氨酸 分子的二聚体组装而成的，而不是通过单个甘氨酸分子往晶面上的结合。也就是 说q 晶型甘氨酸的“生长基元是甘氨酸分子的二聚体。 w e i s s b u c h t 2 4 】等认为在酸或者碱性溶液中，甘氨酸两性离子分别得到或者失 去质子，使分子的偶极矩变小，对形成环状的二聚体生长基元不利。同时研究发 现q 氨基酸作为添加剂加入，对甘氨酸晶习有强烈的影响，使得0 l 晶型甘氨酸呈 平板状结晶出来，而不是常见的双棱锥状。加入0 【氨基酸添加剂，0 【晶型的形成 并没有得到抑制，可能是由于c 【一氨基酸添加剂仅仅是干扰了仅晶型甘氨酸氢键双 层的堆积，但是并不能破坏快速生长的双层。 i i t a k a l 9 研究发现y 晶型甘氨酸能够通过缓慢冷却用醋酸酸化或者氨水碱化的 甘氨酸水溶液得到，但没有报道溶液浓度和结晶温度。所得晶体通常是块状聚结 体，其中发育完好的晶体呈三角双锥状。 k u n i h i s a l 6 】发现1 ，晶型甘氨酸能够相对容易地从酸化或者碱化的甘氨酸水溶 液中得到，可以非常容易地从重水溶液中结晶出来。为了获得丫晶型，必须用缓 慢冷却溶液，而不是通过溶剂蒸发的方法。尽管能够很容易从重水溶液中得到， 但是重水非常昂贵。从大约0 * c 的包含7 ( 体积比) 氨的水溶液中得到了丫甘氨 酸大单晶。随着水溶液中氨的浓度升高，y 晶型倾向于沿着c 轴发育。在未经稀释 第二章文献综述 浓度为2 8 的氨水中结晶得到含有空心并包藏母液的丫晶型甘氨酸。w e i s s b u e h 等 【2 4 】也发现了1 ，晶型甘氨酸能从含有醋酸( 体积比4 ) 或者氨水的水溶液中结晶 出来，还发现了从含有硫酸的水溶液中也能得到。 w e i s s b u c h 2 4 】等把p h 的影响归因于两性离子的质子化或者脱质子化，从而不 利于q 晶型甘氨酸二聚体生长基元的形成。y ua n d n g e2 5 】通过喷雾干燥研究发现从 没有经过p n 调整( p h = 6 2 ) 的甘氨酸水溶液中结晶得到c 【晶型甘氨酸，但是把p h 调节到4 0 或者8 0 则得到纯的 r 晶型。j f i j c h r i s t o p h e r t 2 6 】等采用浓度为2 0 时过饱 和度为0 2 和0 6 6 ( 以l n ( c c ) 进行计算，其中c 。为该温度下的饱和溶解度) 的, 甘氨酸溶液进行实验，发现p h 在3 8 到8 9 之间得到a 晶，超出这个范围就能得 到y 晶。不同的研究者报道的关于p h 的范围有比较大的差别，可能由于甘氨酸是 弱酸性物质，其浓度本身就会影响到溶液的p h ，在相同的p h 下，甘氨酸的浓度 就会对结晶晶型产生重要影响。 n a r a y a nb h a t 5 刀】等研究发现在室温下，在含有少量n a c l ( n a c i 与甘氨酸质 量比1 ：3 ) 或者其它钠盐的甘氨酸水溶液中通过溶剂缓慢蒸发，能得到完美的丫 型甘氨酸单晶，并对所得丫单晶进行元素分析证明其中没有杂质。 w e i s s b u c h 2 4 】课题组在加入特制添加剂( t a i l o r - m a d ea d d i c t i v e ) 方面作了开 拓性的研究，发现在甘氨酸水溶液中添d n j , b 消旋的六氟代缬氨酸有利于y 晶型甘 氨酸的结晶。六氟代缬氨酸与沿着o t 晶型甘氨酸c 轴方向的4 个快速生长的晶面上 裸露的n h ：牢固地结合在一起，从而抑制a 晶型的生长，促进了丫晶型的结晶。 w e i s s b u c h 等指出q 晶型的有效抑制需要添加分子结构具有能有效阻止氢键双层 生长的特制添加剂，这类添加剂只能强烈地吸附在晶体轴的一端，而另一端能够 使其自由生长。而六氟代缬氨酸就能满足上述条件，添加质量比3 的六氟代缬 氨酸就可以析出断面呈三角的丫晶型甘氨酸。w e i s s b u c h 等总结了控制生成丫晶型 甘氨