（应用化学专业论文）ACE抑制剂贝那普利中间体的合成研究.pdf

浙江工业大学硕士毕业论文 摘要 y 0 8 0 2 5 ， ( 贝那普利( i ) 是1 9 9 0 年第一次上市的a c e 抑制剂，在治疗高血 压方面有显著疗效，且不良反应少，安全性好。据最新研究表明，此 类a c e 抑制剂在治疗其它心血管系统疾病也显示出较好的潜能。) 1 、一 - 职那普利是由两个中间体( 3 s ) 3 胺基2 ，3 ，4 ，5 四氢2 酮1 h 】苯并 氮杂卓一l 乙酸叔丁酯( i i ) 与d 羰基苯丁酸( i i i ) 来制备。木论文足 关于中间体i r 与i i i 的合成研究，并对工程化予以特别关注。 本文以q 一四氢萘酮为原料，经过8 步反应，制得了中间体i i ： 利用i i 结构中3 位胺基的碱性，用l 酒石酸来拆分外消旋体，从而 制得中间体( i i ) ；制备过程中，还合成了作为原料的中问体如u 一 四氢萘酮、酞酰亚胺钾、溴乙酸叔丁酯；论文中还对主要反应步骤的 工艺条件进行t i e 交实验，以考察各因素对反应的影响，并筛选 h 了 较佳工艺条件。( 使收率高于文献值或与文献值相当，并简化了工艺， 降低了成本，以利于工业化生产；各步中间体结构经i r 、1 h n m i 、 m s 确证。，r - - 一 论文还合成了贝那普利的另一个中间体a 一羰基苯丁酸( 1 1 1 ) 。论 文探索了合成i i i 的3 种路线。( 结果表明以苯丙酸乙酯为原料的路线收 率高达8 9 ，副反应少。使工艺简单，成本降低，得到较稳定的结果。 各步- | i 问体经1 t i - - n m r 确证结构。广1 一一 中间体i i 、i i i 的合成，为贝那普利的制备奠定了基础。 关健词： a c e 抑制剂，贝那普利中间( 3 s ) 3 。胺基 - 2 , 3 ，4 ，5 一四氢一2 一酮- 1 h 1 - 苯并氮杂卓一i - 乙酸叔丁酯，一羰基苯丁 酸。合成p 第l 页 塑翌三兰兰查堂堡主! 些笙兰： a b s t r a c t d e n a z e p r 儿l1 ) i sa i ia n g l o l u i i s i o hc o n v e i t i t i ge n z y n l e l 乙b ，l n n l r o t o rw n l c nw a s i nm a r k e ta se a r l ya s1 9 9 0 i ti s t h e r a p e u t i ca g e n t sf o rt h et r e a t m e n to fh y p e r t e n s i o n t h es i d ee f e c t i o ni s v e r y l i m i t e d a c c o r d i n g t ot h el a t e s t r e p o r t i n g ，s u c h a c e i n h i b i t o r sa l s oh a v e p o t e n t i a lt r e a t m e n t o fs o m eo t h e rd i s e a s e s 、m a j o r t w 0i m 唧e d i a t e sf o rs y n t h e s i z i n go f b e n a z e p r i la r e 一o x o p h e n y l b u t y r i c a c i d ( m ) a n d ( 3 s ) - 3 - a m i n o - 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a h y d r o 一2 一o x o i h 一1 b e n z a z e p r i n 1 一a c e t i c a c i d 一( t e r t h u t y oe s t e r ( i i ) t h em a i np u r p o s eo ft h i sp a p e ri st os t u d yo ns y n t h e s i so f t h e s et w o o r g a n i ci n t e r m e d i a t e s c o m p o u n d i ii s s y n t h e s i z e dt h r o u g he i g h ts t e p su s i n gi - t e t r a l o n ea ss t a r t i n g m a t e r i a l r a c e m i sc o m p o u n di ii sr e s o l v e dw i t hl - t a r t a r i ca c i di nt h ep r e s e n c eo f b e n z a l d e h y d e t o g e t r o t a t i n g i $ o m e r f i d u r i n g t h e p r o c e s s o f p r e p a r i n g l i ，1 - t e t r a l o n e ，p o t a s s i u mp h t h a l i m i d e ，a n dt e a - b u t y lb r o m o a c e t a t ea r ea l s op r e p a r e d a s s t a r t i n gm a t e r i a l s u n d e rt h e s eo p t i m u m , t h ey i e l do fi n t e r m e d i a t e si s e q u a l o r h i g h e rt h a nl i t e r a t u r e ，t h et e c h n o l o g i c a lp r o c e s si ss i m p l i f i e da n dt h ec o s ti sr e d u c e d t h e s ea l lw i l lb e n e f i tt oi n d u s t r i a l i z i n gt h e m a j o ri n t e r m e d i a t e s s t r u c t u r ei sc e r t i f i e d b yi r ，1 h n m r a n dm s t h eo t h e ri n t e r m e d i a t e o o x o - p h e n y l b u t y r i ca c i d ( 1 1 1 ) i sa l s op r e p a r e d t h r e e d i f f e r e n tm e t h o d sa r et e s t e d t h eb e s tm e t h o di st ou s eb e n z e n e p r o p a n o i ca c i de t h y l e s t e ra ss t a r t i n gm a t e r i a lw i t hh i g ha n ds t a b l ey i e l da sh i g ha s8 9 t h e o p e r a t i o n c o n d i t i o n sa r eo p t i m i z e db yo p t i m u m s e e k i n gm e t h o d st h es t r u c t u r ei sc h a r a c t e r i z e d b v1 h n m r t h es u c c e s s f u l p r e p a r a t i o no f 1 1a n di i im a k et h ef o u n d a t i o no i l s y n t h e s i z i n g b e n z z e p r i l k e y w o r d s a c ei n h i b i t o r s b e n a z e p r i la n di n t e r m e d i a t e s 一o x o p h e n y l b u t y r i ca c i d ( 3 s ) _ 3 。a m i n o 一2 ，3 ，4 ，5 一t e t r a h y d r o 一2 一o x o - 1 h 一1 一b e n z a z e p r i n 一1 - a c e t i c a c i d 一( t e r t b u t y l ) e s t e r u - o x o - p h e n y l b u t y r i c a c i d 第2 页 ； k 一一 二 塑兰三些查兰堡主兰些丝奎一 a c e 抑制剂贝那普利中问体的合成研究 第一部分 1 前言 1 1 血管紧张素转换酶( a c e ) 抑制剂发展概况及远景n 1 血管紧张素转换酶简称a c e 。a c e 抑制剂经阻断a c e 活性而减少血管紧张 素i i 的形成，从而使血管舒张，达到抗高血压的目的。 a c e 抑制剂的开发应用始于8 0 年代初。目前上市的a c e 抑制剂包括： 产品公司 第一次上市年份 卡托普利( c a p t o p r i l ) b m s1 9 8 1 依那普利( e n a l a p r i l ) m e r c k c o 1 9 8 5 赖诺普利( 1 i s i n o p r i l ) m e r c k c o 1 9 8 7 i c l 培哚普利( p e r i n d o p r i l ) s e r v i e r 1 9 8 8 阿拉普利( a l a c e p r i l ) 大日本 1 9 8 8 喹那普利( q u i n a p r i i ) w a r n e r 一1 9 8 9 l a n b e r t 雷米普利( r a r m p r il)hoechst 1 9 8 9 地拉普利( d e l a p r i l )武田 1 9 8 9 西拉普利( c il a z a p r il ) r o c h e1 9 9 0 贝那普利( b e n a z e p r i l ) c i b a - g e i g y 1 9 9 0 福辛普利( f o s i n o p r i l ) b m s1 9 9 1 开发中的a c e 抑制剂包括以下； 产品公司开发阶段 马维普利( m o e l t i p r i l )中外制药 注册前 佐芬普利( z o f e n p r i 1 ) b m si i i 期临床 泉多普利, ( t r a n d o p r i l ) h o e c h s ti i i 期临床 第1 页 浙江工业大学硕士毕业论文 塞罗普利( c e r o n a p r i l ) b m sl i l 期临床 螺普利( s p i r a p r i l ) s c h e r i n g p l o u g hi i i 期临床 c s 一6 2 2三共i i i 期临床 莫西普利( m o e x i p r i1 ) s c h w a r zi i 期l 晦床 米达普利( i m i d a p r i l ) 田边i i 期l 临床 优马普利( u t i b a p r i l ) f i s o n i i 期临床 扎比普利( z a b i c i p r i l ) s e r v i e r i 期临床 据最新研究表明，a c e 抑制剂还可开发成为中枢神经系统药物、外周血管疾 病药物、糖尿病并发症药物、心脏恢复及血管紧张素i i 拮抗剂。 1 2 贝鄹蕾利概况 1 2 1 贝那普利简介( b e n a z e p r i l ) 异名 c i b a c e n 化学名3 ( s ) 【l ( s ) 乙氧羰基一3 一苯丙胺基卜2 - 氧代一2 ，3 ，4 ，5 - 四氢苯并氮 一l 一氮卓一l 一乙酸盐酸盐 英文名： 3 一 ( 1 一e t h o x y c a r b o n y ! - 3 - p h e n y l l ( s ) - p r o p y l ) a m i n o 一2 3 4 5 - t e t r a h o d r o n 一2 - o x o i h 一 1 - ( 3 s ) b e n z a z e p i n e - 1 - a c e t i ca c i dh y d r o c h l o r i d e c 0 0 e c l c l 药效分类a c e 抑制剂 开发单位( 瑞士) c i b a - g e i g y 公司 上市厂商( 瑞士) c i b a - g e i s y 公司，1 9 9 0 年上市 登录号：【8 6 5 4 1 7 5 - 5 o r 8 6 5 4 1 - 7 4 4 1 ( 盐酸盐) 商品名：c g d 4 2 3 4 4 ，c g s 1 4 8 2 4 a ，c g s 2 4 2 6 7 ，c g s 2 4 2 7 a ， 第2 页 浙江工业大学硕士毕业论文 c i b a c o n ，c i b a c e n e ，c i b a d r e x ，l o t e n s i n ，l o t r e l ，n o r m a c e n ， 专利号：e p 7 2 3 5 2 优先权：u s 8 1 0 8 1 l 国外上市情况：国外上市情况：本品1 二1 9 9 0 首次上市，目前已在3 0 多个国 家批准上市，是世界畅销药之一。1 9 9 7 年世界销售额为45 亿美元，预计 2 0 0 0 年达5 亿美元。 1 2 2 1 药理 用离体血管研究了本品的抗高血压作用机理。本品及其活性代谢物 b e n a z e p r i l a t 都能抑制血管紧张素i ，而不是血管紧张素i i 引起的离体兔主支脉的 收缩，且b e n a z e p r i l a t 的强度是其母体化合物的1 0 0 0 倍，在离体血管实验中这两 个化合物对n a ，5 - h t 或k + 诱导的收缩，或是缓激肽诱导的舒张作用都只有轻微 影响，表明本品使血管舒张的作用是抑制了血管紧张素i i 的形成，且s ，s 一光学 异构体作用最强。在狗的实验中，本品和b e n a z e p r i l a t 对羧激肽显示潜在的抑制 作用。在排空钠的狗的实验中，1 0 m g k g 本品降低收缩压的中持续4 天以上。麻 醉狗静脉注射本品后，外周总阻力下降，心搏量和肾血流量增加，自发性高血压 大鼠( s h r ) 经胃肠道一次给予本品0 3 l o m g k g 。收缩压持续下降4 天以上。 1 2 1 2 药效学 本6 6 是前药，在体内转化成活性代驸物b e n a z e p r i l a t 小舳有利的m 液动力 学效应，似乎是由于阻断a c e 活性，从而减少血管紧张索i i 的形成，这义使m 管 阻力下降。健康受试者和高血压病人服用5 4 0 m g 后2 4 h ，血浆中a c e 活性抑制 率达9 0 以上。本品l o m g 对a c e 的抑制活性，相当于西拉普利( c i l a z a p r i l ) 5 m g 或培哚普利( p e r i n d o p r i l ) 8 m g ；而本品2 0 m g 对a c e 的抑制活性，大于依那 普利( e n a l a p r il ) 2 0 r a g 。 本品对血压正常者的血压和心率影响较小，但是剂量在5 4 0 m g 时，使高血 压病人的舒张压和收缩压下降达2 4 h ，大约2 6 h 时作用最强。 已服用地高辛和或利尿剂的充血性心衰病人，一次服用本鼎2 5 或l o m g ， 结果心输出增加，全身和肺部动脉压和右房压下降。心肌梗塞继发左室功能不全 病人静脉给药0 3 1 0 m g 后，心率明显减少，左室收缩压明显下降。 健康受试者、高血压病人和血压正常的肾小球性肾炎患者一次或多次给药后， 第3 页 浙江工业大学硕士毕业论文 肾血管阻力和滤过部分减小，肾血流增加，而肾小球滤过率不变。本品也使肾小 球肾炎患者蛋白尿减少，似乎使i l 型糖尿病并发高血压患者的血糖浓度卜降，使 血浆中胆圃醇浓度下降4 。 1 2 1 3 药动学 研究了大鼠、狗、狒狒口服或静注2 5 3 m g k g “c 标记的b e n a z e p r i l 及其 活性代谢物b e n a z e p r i l a t 的分布。口服b e n a z e p r i l a t 吸收困难，但本品口服吸 收良好，尽管吸收缓慢。静脉给药后血浆浓度迅速下降，终末相的消除是缓慢的。 本品迅速分布于全身器官和组织，不易通过血脑屏障和胎盘屏障。反复给药，无 蓄积现象。放射活性的消除快而完全，大多通过胆道排泄。试验动物的代谢各不 相同，在大鼠体内本品经首过代谢全部转变为b e n a z e p r i l a t ；但在狗和狒狒仅部 分转变，此外还有大量亲水性代谢产物。 空腹受试者口服后吸收迅速，但不完全( 最低为3 7 ) ，0 5 h 内达血浆峰浓 度，口服后1 5 h 活性代谢物达血浆峰浓度。同时进食，吸收率下降，但不严重。 健康受试者分别口服l o m g 和2 0 m g 后，血浆中活性代谢物浓度约为4 9 5 和 9 7 0 p m o l g ，a u c o 为2 4 8 5 2 6 5 0 和4 6 9 0 p m o l g h 。本品及其活性代谢物与血清 蛋白结合率9 5 ，极少量分泌在人奶汁中。 b e n a x e p r i i t 在血浆中的消除呈两相：起始半衰期和终末衰期约3 h 和2 2 h 。 有效半衰期为1 0 1 l h 。从小便和胆汁消除。本品剂量的1 8 左右以活性代谢物 在尿中重新找到。在健康受试者体内，b e n a z e p r il a t 的肾清除率约i 4 1 7 l h 。 本品及其活性代谢物的药动学，在老年病人、肝硬化、轻度及中度肾功能障 碍或肾病患者体内稍有不同。然而，其代谢物的肾清除率与肾功能里正相关，结 果是严重肾功能受损病人的a u c 值增大( 肌酸酐清除率 1 8 l h ：3 0 m l m i n ) 。 1 2 1 4 临床评价 本品能降低全身外周血管阻力而产生降压作用。口服单剂l o m g ，1 小时后，达 到起效峰值，活性代谢物的起效峰值在2 小时后出现。b e n a z e p r i l a t 峰值浓度约 为5 0 0 p m o l g ，2 4 小时后衰变为l o 2 0 p m o l g 口服单剂2 0 m g ，一天1 次，血压 可降至有重要临床意义的范围，个别病例一天仅需l o m g 。在另外几组实验中，一 天一次给予本品5 4 0 m g ，几周后收缩压和舒张压均有明显降低，且未见心率发生 变化。 第4 页 浙江工业大学硕士毕业论文 9 例轻至中度肾功能障碍的高血压患者，给予本品2 2 0 m g ，一天2 次，治疗 1 2 周，血压得到较好控制。本品使主动脉压力和前臂血管阻力分别下降1 0 昶l 2 2 ，还具有通过降低肾上腺素能受体的反应性而影响交感神经收缩血管的作用， 以及直接影响肾小管等的功能。 i n s e l 对本品治疗慢性允血性心衰的效果和安全性进行了研究。2 6 例n y h a i i i 级或i v 级心衰病人，服用本品2 m g 或5 m g ，二组病人的心脏搏出量和心率明显增 加，全身的和肺脏血管的阻力，肺动脉和全身动脉压，及肺动脉楔的压力下降。 a c e 活性下降6 8 ，醛固酮水平下降1 6 。 心肌缺血病人静脉注射本品2 0 分钟后，心率、左室收缩压、血浆去甲肾上腺 素海军基地均明显下降。影响收缩力的i s o v o l u m i c 指数也稍有下降，射血功能和 收缩末期容量都有改善倾向，可能是后负荷减轻的结果。给予h e n a z e p r i l a t 后左 室收缩末压不变，但是在快速充盈期的舒张压和容量比恒定地下降，舒张壁压减 弱。有资料表明静脉注射b e n a z e p r i l a t 对左室泵功能有双重作用，心动过缓的负 性为力作用和由降低后负荷补偿交感活性的下降作用，本品具改善左室舒张期的 顺应性以有在舒张过程中明显降低壁压的效果。 几次短期研究( 最长8 周) 表明，本品l o 8 0 m g d ( 通常l o 4 0 m g ) ，对轻 中度高血压患者有效，使舒张压和收缩压平均下降0 5 1 3 k p a 和1 3 1 9 k p a 左右( 与安慰剂比较) 。用药两年，疗效维持。本品似乎适用予老年商m 压忠肯和 肾功能能障碍的高血压患者。 本品l o m g d 与依那酱利( e n a l a p r ij ) 2 0 m g d 同效，至少与卡托普利 ( c a p t o p r i l ) 5 0 m g d 同效。本品2 0 4 0 m g d 的降压效果，与硝苯地平 ( n i f e d i p i n e ) 4 0 8 0 m g 或普萘洛尔( p r o p r a n o l 0 1 ) 8 0 1 6 0 m g d 相似；本品l o 2 0 m g d 至少与氢氯嚷嚷2 5 5 0 m g 或尼群地平2 0 4 0 埘g d 同效。 本品与氢氯噻嗪6 2 5 5 0 m g d 或硝苯地平4 0 m g d 联用，降压效果更佳。 本品治疗充血性心衰，临床不多。结果表明，本品是本适应疫的有效治疗剂， 可使全身血管和肺部血管阻力下降，使全身和肺部动脉压有右房压下降，使心输 出增加；结果病征、综合征和运动耐量获改善。 禁忌症对本品过敏者 适应症各级高血压症 注意事项1 肾衰病人( 肌酸酐清除经 3 0 m l 分) 应使用低剂量，肾动脉狭 第5 页 浙江工业大学硕士毕业论文 窄病人更应慎用。少数病人给予本品后即可自行恢复。肾脏疾病、肾功能障碍者 在给予本品治疗的初始阶段( 几周内) 应予以监控，定期间隔使用的最初儿周也 应予以监控。 2 术前应了解病人是否正在接受a c e 抑制剂治疗。若在麻醉过程中由于此类 药物作用导致低血压时，可采用扩张容量的措施予以纠正。 3 服用本品罕见血钾升高。但肾功能不全、糖尿病以及同时使用治疗低血钾 的药物可能是导致出现高血钾的因素。 4 应用本品后如脸部出现水肿，应立即停药，并密切观察，直到水肿消失。 血管神经性水肿并伴有喉部水肿或休克可能会致命。舌、喉或声门出现水肿会造 成气道阻塞，应立即皮下注射1 ：1 0 0 0 肾上腺素溶液0 3 o 5 m l 。 5 在单纯性高血压患者偶见( o 4 ) 血压过度下降，且通常无症状但接受 大剂量利尿剂或透析的病人，若同时服用a c e 抑制剂可出现血压过低症状，必要 时可静脉输注生理盐水，通常短暂的低血压反应在容量扩充后血压即可回升，不 影响继续治疗、 6 本品可引起中性白细胞减少症( 低于1 5 0 0 m m 3 ) ，但无临床症状，也不需中 断治疗。本品不影响粒细胞数，无骨髓抑制作用。 7 老年患者使用本品的效果和耐受性与青年相同。但心衰、冠状动脉或脑动 脉硬化的病人慎用。 刁i 良反应本品不良反应轻微短暂。1 5 9 5 例商j f i l 压患者使用本i l f 一和安慰剂进 行双盲临床试验，最常见的刁i 良反应及其发生率的递减顺序如i = ；头痫、呼l 毂道 窘迫、疲劳、头晕、肌肉痛、频繁咳嗽、鼻炎、恶心、咽炎、背痛、腹痛等。 1 2 1 5 药物相互作用 本品与8 一阻滞剂、钙拮抗剂、西咪替丁、利尿剂、地高辛、肼苯哒嗪、华法 令、新抗凝剂或萘普生并用无明显的临床不良反应。使用利尿i f j l 或体液不足的病 人，在使用a c e 抑制剂的初始阶段可能出现血压过低现象，可在应用本品前停用 利尿药数目，使血压过低现象减至最小程度。增强血浆肾素活性和改变钠离子平 衡的药物( 如利尿剂) 能增强本品的降压效果。接受a c e 抑制荆治疗过程中，不 宣应用保钾利尿药、补钾药或含钾的食盐代用品，因为可导致血钾过高。在必需 使用这类药品时，应经常注意监测血钾浓度。 与本品并用时不影响本品药代动力学的药有氡氯噻嗪、速尿、氯噻酮、地高 第6 页 渐江工业大学硕士毕业论文 辛、萘普生或西咪替丁。同样，本品也不影响它们的药代动力学。 剂量和用法 初始剂量为每日 o m g ，若不能获得满意效果，可增加至2 0 m g 。宜将每日总剂 量等分为二次服用，或与利尿剂并用。推荐的最高日剂量为4 0 m g ，一次服用，或 一日2 次分服。 若单用本品不能获得满意效果，可并用噻嗪类利尿剂、钙拈抗剂或p 一阻滞剂， 初始时给予低剂量。本品的常用推荐剂量是指对肌酸酐清除率3 0 m l 分的病人， 如病人肌酸酐清除率 3 0 m l 分，初始日剂量为5 m g ，必要时可酌情增加至l o m g 。 心衰或已服用利尿剂的病人，推荐剂量为每日5 m g 。儿童的安全有效剂量尚未确 立。 制剂和规格片剂每片含本品5 m g ，l o m g 或2 0 m g 。 1 2 2 贝那普利综合评价 目前贝那普利尚未在中国上市。从前面所述的贝那普利简介，我们知道贝那 普利是一种a c e 抑制剂，主要用于治疗高血压，能降低全身外周血管阻力而产生 降压作用。 它是一种酯前体，吸收迅速，主要在肝转变为有活性的贝那普利酸 ( b e n a z o p r if a t ) 无蓄积作用，长期服用其药代动力学不变。 它可高度抑制组织a c e 活性，部分以肾排除，对有肝肾疾病的人服用此药， 刁i 人会影响降压作川，与钙拈抗剂联刖疗效史好。 根据上市国家的一些报道说，该药是第一个双重清除途径( 经肝、肾) 的a c e 抑制剂。可不管病人的年龄或肾肝或心脏功能，治疗动脉性高血压，还适用于充 血性心衰病人。目前也在研究用于治疗其他心血管系统疾病。 本品不良反应发生率低，且轻微短暂，能自动恢复。除一些含钾药外，本品 与其他药并用，临界显示无明显不良反应。 推荐剂量为l o m g d ，与依那普利2 0 m g d 或卡托普利5 0 m g d 同效、可与其他 抗高血压药联用，增加疗效。 2 贝那普利合成路线 贝那普利主要由中间体3 ( s ) 一胺基一2 一氧代一2 ，3 ，4 ，5 - 四氢苯并一1 一氮卓 一卜乙酸叔丁酯和中间体2 一羰基苯丁酸乙酯经过一系列反应制备。其他新的合成 方法未见文献报道。经查国内外文摘，按合成此二中间体的方法不同和处理方式 第7 页 塑坚三些查兰堡主兰些堕奎一 不同，可将贝那普利合成路线概括为七条。 2 1 以2 - 胺基一一胺基一苯丁酸乙酯为口原料的合成法( 路线一) 1 反应历程： 庶甲 珍t n 0 b r c p h 贝那普利 i i i 2 反应简述 此路线以2 胺基q 一胺基一苯丁酸乙酯( i ) 为起始原料环合得3 一胺一 1 苯 并杂卓一2 一酮( i i ) 。i i 与溴代乙酸苯酯烷基化反应得( 1 i d ，i i i 撇4 游离酸化合 物i v ，经与2 一羰基一苯丁酸缩合反应后再经硼氢氰化钠还原得贝那普利。 3 主要原料来源 起始原料1 在c a 中未查到其制备及其他相关资料，但有较多3 一羰基一2 ，2 一 二胺基苯丁酸酯的制备报道，可由此原料来制备j 。 溴乙酸苯酯可由苯甲醇与溴代乙酸反应制备。 2 羰基苯丁酸也需自己合成，其合成方法将在后面着重介绍。 4 难点 起始原料i 制备；立体异构体析分；剧霉物硼氢氰化钠给生产带来不便， 2 2 以2 氧代2 ，3 ，4 ，s - i 西l ! ! t 1 苯并氯卓为起始曩辩合成法h 1 2 2 1 路线二 1 反应历程 第8 页 。 一 浙江工业大学硕士毕业论文 晦群1 盘$ o 踊 ( 1 3 ) ( 1 6 ) ( 1 4 )( 1 5 ) p h h c i 翊b 2 反应简述 起始原料9 在二甲苯溶剂里与五氯化磷反应生成二氯内酰物l o ，收率9 0 ； l o 经钯碳催化氢化失去一分子氯得l l ，收率9 5 ；在8 0 c 时往l l 加叠氮化钠发 生重氮化反应得1 2 ，收率9 0 ；1 2 与溴乙酸乙酯反应得1 3 ；1 3 经钯碳催化氯化 还原得1 4 ，1 4 用酒石酸溶解，经l - 色氨酸处理得s 型1 5 ；1 5 经水解生成棚成的 钠盐1 6 ；1 6 与2 - 羰基苯丁酸，缩合后经硼氢氰化钠还原得混旋体1 7 a 、1 7 b 。它 们的比例为7 ：3 。1 7 a 经重结晶得纯化，而| 7 b 要经h p l c 纯化。1 7 a 经水解， 酸析得贝那普利。 3 原料来源 除9 及2 - 羰基苯丁酸需自制外，其它中间试赉j 均可买到 4 路线难点分析 1 ) 起始原料9 合成 2 ) 1 4 的分析 3 ) 由1 6 制1 7 a 或1 7 b 时控制不消旋 4 ) 剧毒物硼氢氰化钠给生产带来的不便 5 ) 1 5 的另旋光体及1 7 b 的消旋回收利用 第9 页 器。 浙江工业大学硕士毕业论文 5 优点： 反应条件温和，比较适合工业化生产，前面儿步收率较高。 2 2 2 路线三哺3 1 反应历程 蛾业 丽d 1 2 晒a 0 , 0 c 】n a h 云矿b r a 0 0 c k d h p h + + b e n a z e p r i1 2 反应简述 本路线与路线一类似，只是有些中间体采用不同的方法制备，且后处理也有 可参考之处；在制得混旋体后再进行分析，此与其它路线有所不同，有借鉴之处。 2 2 3 路线四6 3 i 反应历程 蛾器 一毋t - o c m - 一蚝f 本路线主线仍与路线一类同，但用叔丁酯来保护羧基及用三氟乙酸进行竞争 第1 0 页 浙江工业大学硕士毕业论文 2 3 用立体异构中间体混合直接得光学活性的贝那普利n 3 ( 路线五) 1 反应历程 p h c h 2 c h 2 c o c ( x ) e t 旦嗵一( r ) 一p h c h 2 c h 2 凹( o h ) c o o e t _ 工 ( r ) - - p b e n a z e p r il 2 反应简述 2 一羰基苯丁酸在辛可尼丁存在下，催化氢化选择性地制得所需的立体异构体 i i ，i i 与对硝基苯磺酰氯反应得磺酸酯i i i ，i i i 与s 型的另一中间体l v 缩合制得光 学活性的贝那普利。 3 优点 1 ) 利用辛可尼丁选择性的合成所需的立体异构中间体i i ，从而免去拆分的麻烦， 达到原子经济性目的。 2 ) 利用磺酸酯反应保持取代基立体构型的特性来制备目标化合物 3 ) 用立体构型s 型的原料来制备目标物，从而避免了贝那普利混旋体的拆分， 使工艺简化。 2 4 以滇代荤丙煽为起始原料合成法啪( 路线六) 1 反应历程 第1 l 页 浙江工业大学硕士毕业论文 8 也鳄_ 毋h ：母 6 l o p h c h 2 c h 2 c o 。0 。e t 8 7 y 砷 酣。t 一 、c 0 0 h 9 h 1 2 1 3 + b e n a z e p r i1 1 4 2 反应简介 反应起始原料为1 溴3 苯丙烷l 。通过与k 1 4 c n 反应进行c 1 4 跟踪标识，经 1 4 步反应，总收率1 3 l ( 包括拆分) 。 l 与k 1 4 c n 反应生成腈2 。2 通过水解发生闭环反应生成1 - c 1 4 四氢茶酮4 。4 经溴化肟化生成溴肟5 ；5 在酸性条件下发生贝克曼重排反应而扩环；6 上的溴发 生叠氮化反应生成7 ；7 的氮原子上则引入乙酸酯基团生成8 ；8 经催化生成差向 立体异构胺酯9 ；它用l 酒石酸溶解。结晶得有旋光性的异构体1 0 ；1 0 在氰氢硼 化钠参与f 与4 苯基2 酮丁酸乙酯l l 反应生成混合的非对映体1 2 ；1 2 通过硅 胶填充的色谱柱分离成苯基酯异构体；其中主要的异构体1 3 被转化为贝那普利 1 4 。 3 难点 1 ) 用到剧毒物k c n 及n a b h 3 c n ，给工业化生产带来不便 2 ) 9 的拆分及无效的旋光体的消旋回收利用。 3 ) 成品提纯及反应过程中控制消旋化 4 ) 叠氮化反应易引起爆炸，对生产工艺要求较高 s ) 利用重结晶或过柱纯化制备所需立体异构体，既影响生产能力，又给无效立体 异构体的重复利用带来不便，且影响收率及转化率。 2 5 以n 四氢荼酮为原料合成法1 9 ( 路线七) 第1 2 页 熙 一 翱 浙江工业大学硕士毕业论文 业蛳耐 0 n o hh 蚝蚝。，墨c o o h + 蚝 ( 土) 一7 ( 土) 一9 s 一一“2 等 、c 0 蚴i e ， ( ) 一7 p h c i o 8 8 卜 c 0 0 e t h c ( r ) 一7 2 反应简述 以a 四氢茶酮为起始原料，经溴化、肟化制得4 ；4 经贝克曼重排生成内酰 胺5 ；5 经氮上烷基化反应再与邻苯二甲酰亚胺钾反制得6 ；6 经盖布瑞尔法制伯 胺7 ；混旋体7 经l 酒石酸拆分得非对映体8 a 和8 b ；其中明在苯甲醛存在下 能转化为混旋体9 ；9 水解后得混旋体7 ，从而达到8 b 的消旋回收利用目的；8 a 水解得s 型7 ；s 型7 与( r ) 1 0 磺酸酯发生s n 2 反应而得到光学纯度超过9 9 的目标化合物贝那普利3 。3 无需再重结晶或过柱纯化，使工艺简化； 3 主要原料来源 a 四氢荼酮，k 酞酰亚胺，多聚磷酸，甲基吗啉均有购置；2 - 羰基苯丁酸， 溴乙酸叔丁酯，2 对硝基苯磺酸基苯丁酸( r ) 需自制 4 优点 本工艺中间原料易得，反应及拆分主线仅7 步且收率较高；以重结晶法进行 第1 3 页 嗍卜删 眦 堂望三些查兰堡主兰些堡兰 两次拆分，操作性好：目标产物纯，光学纯达9 91 ；中间体易回收或重复使用； 所用试剂为常规试剂，无需催化氢化，硼氢氰化钠还原，叠氮化反应等对工艺要 求较高的操作；反应条件温和，较适合工业化生产。 5 难点 磺酸酯( r ) 1 0 无商业品，需自制 3 课置的提出 3 1 课曩的提出 上述所列的七条路线其实可概括为一条，即由中间体3 - 胺基一2 氧代- 2 ，3 ，4 ， 5 四氢苯并1 氮卓i 经一系列中间环节生成3 ( s ) - 胺基2 氧代一2 ，3 ，4 ，5 - 四 氢苯并1 一氮卓1 乙酸酯i i ；i i 再与2 一羰基苯丁酸i i i 的酯或其光学活性的2 一磺酸 酯反应，再经后处理而制得贝那普利，所以制备贝那普利的关键是二中间体i i 与 i i i 的合成。 正皿 考虑到贝那普利今后会在相当长的一段时间内应用，其前景较好，论文试图 以现有的试验室条件，从工程化角度开发研究这一药物的主要中间体，做好合成 贝那普利的前期工作。 鉴于以上贝那普利的特点和优点，目前它已列在浙江省十五规划项目以内。 国内也有科研院所在开发此药，均未开发成功。 3 2 论文目的 1 从工程化角度开发、研究中间体3 ( s ) 一胺基一2 一氧代一2 ，3 ，4 ，5 - 四氢苯并 一卜氮卓一卜乙酸叔丁酯( i i ) 的合成。 2 从工程化角度开发、研究中间体2 一羰基苯丁酸的合成。 3 研究主要反应步骤的机理及最佳工艺条件。 4 探索贝那普利的合成工艺 3 3 反应路线缔选 第1 4 页 浙江工业大学硕士毕业论文 3 3 1 路线评价 路线一，起始原料不易制备；要用到氢化，硼氢氰化钠还原等反应，不利于 工业化生产和火规模推行。 路线二，在合成中间体i i 过程中，一方面催化氢化，叠氮化反应对生产要求 高；另一方面用五氯化磷氯化后催化脱卤，成本较高，后处理中的磷、酸等对环 境污染严重，不可取；而且i i 与i i i 的乙酯缩合后用剧毒物硼氢氰化钠还原，虽然 成本低，但给后处理带来隐患。何况还原后生成的为混旋体，给二旋光活性异构 体拆分、纯化及无效异构体的消旋回收使用带来不便，成本高，且不符合原来经 济性。 路线三，虽然中间体制备方式略有出入，但主线相同，所以同样存在上述缺 陷，不可取。 路线四，同样存在上述缺陷，但此路线用叔丁酯来保护氮上的乙酸，比用乙 酯保护羧基更科学可取。因为生成目标物贝那普利过程中，要求氮上的羧酸为自 由酸，而i i i 上的羧酸则要用乙酯保护，所以最后一步反应，存在着二个不同羧酸 酯水解的竞争性问题，而一般叔丁酯比乙酯更易水解。 路线五，辛可尼丁是个有光学活性的药，虽然用它可立体选择控制2 一羰基苯 丁酸的还原，但成本高，给分离等后处理也会带来不便；不过此路线用光学活性 的i i 与光学活性的i i i 的磺酸酯进行s n 。反应生成光学纯度较高的贝那普利，值得 借鉴，克服了混旋体拆分消旋回收等系列问题。 路线六，起始原料相对贵，制备i i 成本太高；用乙醑保护氮上羧酸，给后面 的竞争脱酯带来麻烦。且后处理中又用苄酯来保护此羧酸，重复保护，工艺不合 理。与2 一羰基一苯丁酸乙酯缩合后，硼氨氰化钠还原生成混旋体，此路线存在着 路线二类似的缺点。但本路线合成i i 的工艺较合理，有借罄之处。 路线七，总得来说，既摒弃了前面六条路线的重大缺陷，又继承了前述路线 的可取之处。具体表现为： 1 ) 无催化氢化叠氮化，硼氢氰化钠还原等操作要求商的反应 2 ) 以n 一四氢荃硐作起始原料，原料易制备且成本低 3 ) 因叔丁酯比乙酯易水解，所以用叔丁酯保护氮上羧酸比较合理 4 ) i i 的混旋体拆分后无用的立体异构体能方便地消旋回收利用 5 ) s 型i i 与r 型的i i i 的磺酸酯发生s n , 反应直接生成所需的s ，s 构型目标化 第1 5 页 浙江工业大学硕士毕业论文 合物贝那普利，无需进一步后处理，不仅工艺简化且更合理，可操作性强 6 ) 反应条件温和，适合工业化生产。 3 3 2 路线选择 路线七也有不足之处，即利用盖布瑞尔制伯胺的方法来制备i i ，其成本要高 于叠氮化后催化氢化制伯胺的工艺。目前，随着工业自动化程度的提高及仪器， 设备等的完善，叠氮化，催化氢化等反应已广泛应用于工业化生产，所以制伯胺 时可选用叠氮化工艺，以降低成本；且此工艺对环境基本无污染，符合目前“原 子经济性”，“绿色化学”等的要求。 但考虑到实验室条件有限，本论文主要参考路线七合成中间体i i ，并在此基 础上，进行工艺优化，找到最佳工艺条件，提高收率，降低成本，简化工艺，达 到工业化生产目的。 另一中间体i i i 合成将在论文第三部分作重点介绍。论文第二部分将着重介绍 i i 的制备及合成过程中各中间体的制备；并进行工艺优化。 3 4 参考文献 1 国外药讯6 ，1 9 - 2 2 ，1 9 9 1 e 2 国外医药- 合成药、生化药、制剂分册1 4 ( 6 ) ，3 6 7 - 3 6 9 ，1 9 9 3 3 e u r 、p a t 7 2 3 5 2 ( a ：9 9 ：5 3 6 2 1 d ) e 4 j e f f r e ywh w a t h e y , j a m e sls t a m t o n ，m a h e s hd e s a i ，b a r b a r am f i n nj m e d c h e m 1 9 8 5 ，2 8 ( 1 0 ) ，1 5 1 1 - 1 6 5 w a t t b e y , j e f f r e yw h u s4 4 7 3 5 7 5 ( c a1 0 2 ：p 1 1 3 3 2 6 d ) e 6 2p a r s o n s ，w i u i a m h sa f r i c a nz a8 3 0 3 ，9 0 3 ( c a1 0 3 ：p 1 6 0 4 1 2 j ) 7 b l a s a r , h a m sv l r i c h ；s e d e l m i e r , g o t f f r i de p2 0 6 9 9 3 ( c a1 0 7 ：p 7 7 4 3 4 e ) 8 c h a u d h u r i ，n a b ak ；s u n g ，m 吣s a n g j l a b e l l e d ，c o m p d r a d i o p h 啪 t 9 8 7 ，2 4 ( 1 0 ) ，11 7 7 - 8 4 e g b o e r , s t e p h e n k ；w e t t e r , h n n s i u e r ge h e | v c h i m a c t a 1 9 8 8 ，7 1 ( 2 ) ，3 3 7 - 4 3 第1 6 页 浙江工业大学硕士毕业论文 第二部分3 ( s ) 胺基2 3 4 5 四氢一2 - 酮一i h 一1 - 苯并氨杂一1 一乙 酸叔丁醋( ) 合成 1 a 四氢萘甯的合成 由于国内购不到此起始原料，所以只好自己制备。 1 1 理化性质 英文名：c i - t e t r a l o n e ，3 , 4 一d i h y d r o l ( 2 h ) 一n a p h t h a l e n o n e ，l o x o t e t r a h y d r o n a p h t h a l e n e 分子式：c i o h i o o ；分子量：1 4 6 无色油状液体，熔点8 c 。沸点1 2 9 4 c ( 1 2 m 正i g )