抗血小板治疗的益处与风险ppt课件.ppt

1,抗血小板治疗的获益与风险,2,主要内容,抗血小板治疗的心血管获益抗血小板治疗的消化道风险雷贝拉唑防止氯吡格雷与低剂量阿斯匹林引起的胃粘膜损伤,3,主要内容,抗血小板治疗的心血管获益抗血小板治疗的消化道风险雷贝拉唑防止氯吡格雷与低剂量阿斯匹林引起的胃粘膜损伤,4,上医医未病之病重在预防,美国哈佛大学的一项研究显示，改善高危因素：,卒中全球发生率,缺血性心脏病全球发生率,85%,75%,Majidezzati.Lancet;2003.,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,5,多种降压治疗均显著降低心脑血管事件发病风险,1.501.251.000.750.500.25,1.501.251.000.750.500.25,CCBvs.安慰剂ACEIvs.安慰剂ARBvs.安慰剂,脑卒中,主要心血管事件,-10-8-6-4-2,-10-8-6-4-2,CCBvs.安慰剂ACEIvs.安慰剂ARBvs.安慰剂,终点事件相对风险比（RR）,终点事件相对风险比（RR）,Lancet.2003;362:1527-35.,共纳入29项研究，162，341例患者。其中ACEIvs安慰剂5项研究（25117例），CCBvs安慰剂4项研究（21982例），ARBvs安慰剂4项研究16791例）,收缩压差值（mmHg）,收缩压差值（mmHg）,6,他汀治疗降低心肌梗死风险23%,降低的风险（%）,JAmCollCardiol.2008;52:1769-81.,他汀降脂治疗一级预防研究荟萃分析,7,优化他汀治疗残留近70%心血管风险,AmJCardiol.2008;102suppl:1K-34K.,WOSCOPS：西苏格兰冠心病预防研究；AFCAPS/TexCAPS：空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究；CARDS：阿托伐他汀糖尿病协作研究。,大型前瞻性研究证实即使优化他汀治疗仍残存较高心血管风险,8,联合降压、降脂治疗后50%的人群仍残留较高心脑血管风险,Lancet2003;361:1149-58Lancet2000;355:865-72,N=100例高危心血管风险的高血压患者随访10年,发生事件的人数（例）,如何进一步降低这些人群的心脑血管风险？,冠脉事件,脑卒中,9,血小板活化是血栓形成的关键,ExpOpinInvestDrugs.1997;6:12571267.,10,阿司匹林通过抑制血小板聚集“无血栓、无事件”,NEnglJMed.2005;353:2372-2383.,11,阿司匹林有效降低心脑血管事件发病风险,Lancet2009;373:1849-60.,2009ATT荟萃分析：囊括6个一级预防研究,2009年ATT过对严重的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和严重的出血进行了荟萃分析,分别为6个一级预防试验(95000低危心血管风险,660000患者年,3554件严重的血管事件),比较了长期使用阿司匹林和对照组。,12,各国指南一致推荐阿司匹林用于心脑血管疾病一级预防,13,2010心血管一级预防中国专家共识,建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,高血压患者血压控制满意（150/90mmHg），同时有下列情况之一者年龄在50岁以上具有靶器官损害有糖尿病,中华内科杂志，2010，49（2）：180,14,2型糖尿病患者40岁以上，或30岁以上同时具有下列因素之一有早发冠心病家族史（男55岁、女65岁)；高血压；吸烟；血脂异常；蛋白尿,建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,2010心血管一级预防中国专家共识,中华内科杂志，2010，49（2）：180,15,10年缺血性心血管病风险10的人群或合并下述三项及以上危险因素者：血脂紊乱、吸烟、肥胖、50岁、早发心血管疾病家族史（男55岁、女65岁),建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,2010心血管一级预防中国专家共识,中华内科杂志，2010，49（2）：180,16,主要内容,抗血小板治疗的心血管获益抗血小板治疗的消化道风险雷贝拉唑防止氯吡格雷与低剂量阿斯匹林引起的胃粘膜损伤,17,阿司匹林防治心血管疾病的机制,预防短暂性缺血性事件发生不稳定性心绞痛脑卒中心血管病患者发生心肌梗塞,治疗心包炎冠状动脉疾病急性心肌梗塞,Krumholz,HMetal(1995-11-15).Circulation92(10):28417.ISIS-2Collaborativegroup(1988).Lancet(2):34960.BelchJetal.(2008).BrMedJ337:a1840.,抑制,环氧化酶-2,花生四烯酸,内过氧化物前列腺素G2和H2,内皮细胞生成前列腺素I2,生成血栓素A2,血小板活化血管收缩平滑肌细胞增生,体内外病理生理刺激,细胞膜磷脂活化,阿司匹林阻断环氧化酶-1代谢途径,环氧化酶-1,18,阿司匹林预防心血管事件同时损伤胃肠道黏膜,VaneJ.Nature1994;367:2156，BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation2008；118：1894-1909,胃十二指肠粘液分泌减少,血管内皮收缩导致血流减少,胃十二指肠黏膜损伤,环氧化酶-1,抑制,环氧化酶-2,花生四烯酸,内过氧化物前列腺素G2和H2,内皮细胞生成前列腺素I2,生成血栓素A2,血小板活化血管收缩平滑肌细胞增生,体内外病理生理刺激,细胞膜磷脂活化,阿司匹林阻断环氧化酶-1代谢途径,19,阿司匹林可导致上消化道溃疡出血和其他症状,*,*,：与安慰剂相比，P0.01,SlatteryJ,etal.Gut.1995;37(4):509-11.DerryS,etal.BMJ.2000;321:1183-1187,包含24项研究的荟萃分析显示：阿司匹林的使用与GI出血的发生率升高密切相关,0,2,4,6,8,10,溃疡出血,各种消化道症状,发生率(%),安慰剂,阿司匹林300mgqd,*,20,长期使用阿司匹林增加上消化道出血风险约3倍,3个月以上,1个月到3个月,1周到1个月,1.WeilJ,Colin-JonesD,LangmanM,etal.BMJ1995;310:827-30，2.BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation2008;118:1894-1909,OR=3.2(95%CI2.3-4.5),OR=2.9(95%CI1.7-4.9),OR=2.9(95%CI1.8-4.7),上消化道溃疡出血风险增高1,2,0123456,21,01234567,低剂量阿司匹林增加上消化道出血风险达2到4倍,300mg组,150mg组,75mg组,任何剂量组,上消化道溃疡出血风险增高1,2,OR=3.9(95%CI2.5-6.3),OR=3.2(95%CI1.7-6.5),OR=2.3(95%CI1.2-4.4),OR=3.2(95%CI2.3-4.4),1.WeilJ,Colin-JonesD,LangmanM,etal.BMJ1995;310:827-30，2.BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation2008;118:1894-1909,22,阿司匹林等传统NSAIDs造成的严重GI损害大多并无预警症状,Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527532.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:15301536.,有症状,无症状,58%,42%,19%,81%,无症状患者的内镜下表现,Armstrong,etc,Singh,etc,23,氯吡格雷替代阿司匹林用于抗血小板聚集是否可降低GI风险?,RossiS.Adelaide:AustralianMedicinesHandbook;2006.ChanFK,ChingJY,HungLC,etal(2005).N.Engl.J.Med.352(3):23844.,血栓形成,预防系统性粥样硬化患者的血管缺血性事件发生冠脉支架术后联合阿司匹林预防血栓形成,治疗不伴ST段抬高的急性冠脉综合征联合阿司匹林治疗ST段抬高的心肌梗塞,氯吡格雷抑制二磷酸腺苷活化,血小板二磷酸腺苷活化,血小板分子聚集,24,氯吡格雷预防心血管事件同时损伤胃肠道粘膜,增加胃十二指肠溃疡出血的风险,BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation2008;118:1894-1909,血栓形成,氯吡格雷抑制二磷酸腺苷活化,血小板二磷酸腺苷活化,血小板分子聚集,促进血管增生,释放血小板源性生长因子,修复胃肠道粘膜破损,25,01234567,使用氯吡格雷会增加上消化道溃疡出血风险,既往使用,当前使用,联用阿司匹林,012345678910111213141516,RR=7.4(95%CI3.5-15),LanasA.Gut2006;55:17311738；HallasJ.BMJ2006;333(7571):726,RR=2.70(95%CI2.01-3.62),RR=1.10(95%CI0.20-6.04),上消化道溃疡出血风险增高1,2,26,对于有消化道出血史的冠心病患者，如何进行抗血小板治疗？,27,既往指南对此类患者的建议,2004年ACC/AHA指南：对此类患者无特殊建议,对于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血风险大的患者，推荐使用100mg/d的阿司匹林进行抗血小板治疗。-2004ACCP7,对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格雷替代治疗。-2007ACC/AHA,28,抗血小板治疗循证资料,氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕无忧？,29,部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究,事件发生率（%）,主要胃肠道出血,因胃肠道出血住院治疗的病例,0.52%,0.72%,0.7%,1.1%,P0.01,P=0.012,Lancet1996;348:132939,N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs,30,由于研究中阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）,2006年ESC稳定性冠心病指南对CAPRIE研究的结论提出质疑,31,氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似,基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut.2006;55:17318.,UGIB*的调整后相对危险比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,32,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IVGPIIb/IIIa22501,口服GPIIb/IIIa20529,出血事件发生率（%）,VictorLetal.Am.J.Hematol.2004,75:4047,患者数,0,1,2,3,4,5,6,荟萃分析：1988-2002年发表的51个临床试验，共338191例患者,氯吡格雷出血事件发生率高于小剂量阿司匹林,33,抗血小板治疗，安全之路在何方？,一系列研究围绕这一问题展开,停用抗血小板药物？,换用氯吡格雷？,加用质子泵抑制剂？,34,换用氯吡格雷的方法不可行,氯吡格雷的出血危险不比阿司匹林低阿司匹林引起出血后换氯吡格雷是否安全不清楚ACCF/ACG/AHA专家共识持否定态度,35,连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天发生急性心肌梗死停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同假设：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成,停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率,InternJCardiol2000,76:257258,36,随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月,ChanFK,etal.NEnglJMed.2005Jan20;352(3):238-44.,氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑,37,JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.,第7天时PPI组血小板活性明显高于安慰剂组,124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,OmeprazoleCLopidogrelAspirin(OCLA)StudyPPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效,38,既往无心血管事件的患者,既往有心血管事件的患者,氯吡格雷,氯吡格雷+PPI,主要不良心血管事件1年发生率（%）,主要不良心血管事件1年发生率（%）,氯吡格雷+PPI,氯吡格雷,Circulation.2008;118:S_815.,TheClopidogrelMedcoOutcomesStudy氯吡格雷+PPI显著增加主要心血管事件发生率,OddRatio1.7995%CI1.621.97,OddRatio1.8695%CI1.632.12,国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABG,39,抗血小板治疗不可因噎废食,夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。,-吕氏春秋荡兵,抗血小板治疗是血栓性疾病的必要治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。,40,新指南应运而生,不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂,-不推荐使用氯吡格雷替代阿司匹林,ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识,41,联合专家共识建议使用PPI防治阿司匹林引起的胃肠道损害,PPI是治疗和预防阿司匹林引起的胃肠道损害的首选用药在开始长期抗血小板治疗前，对于有溃疡病史的患者先进行Hp检查与根治对于有胃肠道出血高危因素的患者，不推荐用氯吡格雷替代阿司匹林用作减少溃疡出血的目的，因为用阿司匹林+PPI的效果优于氯吡格雷,BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation2008;118:1894-1909,42,主要内容,抗血小板治疗的心血管获益抗血小板治疗的消化道风险雷贝拉唑防止氯吡格雷与低剂量阿斯匹林引起的胃粘膜损伤,43,雷贝拉唑具有最高的pKa解离值,pKa是PPI活化能力的衡量指标pKa值越高，PPI在分泌小管内的活化成分(离子型药物)浓度越高，抑酸效果越快,越强，越持久,活化型,原型,10Pka-pH=,BiolChem.1997;272(36):22438-22446,AlimentPharmacolTher2002:16(suppl.1):31-33,44,抑制多数区域胃腺上的质子泵在弱酸环境下充分抑制质子泵,抑酸更强更持久,波利特最高pKa解离值的意义,45,波利特更快速有效地抑制胃酸,8名日本男性健康志愿者接受三向交叉试验.24小时监测胃内PH值,*p0.01vs.治疗前(Pairedt-test),AlimentPharmacolTher2002;16:1811-1817,46,雷贝拉唑保护因阿司匹林引起的胃十二指肠粘膜损伤,AlimentPharmacolTher2008,27,498503,47,雷贝拉唑组使服用阿司匹林后第2天胃后壁的平均病变数量显著减少，使第4天十二指肠球部的病变数量显著减少,AlimentPharmacolTher2008,27,498503,健康志愿者服用阿司匹林和雷贝拉唑20mg或安慰剂,n=15每组,48,雷贝拉唑组使服用阿司匹林后第2天和第4天胃十二指肠粘膜的Lanza#评分显著减少,AlimentPharmacolTher2008,27,498503,随机，双盲，安慰剂对照试验,#Lanza评分用于观察胃十二指肠黏膜的损伤程度,健康志愿者服用阿司匹林和雷贝拉唑20mg或安慰剂,n=15,49,PPI越依赖CYP代谢,控酸程度越有差异,Aliment.PharmacolTher.1999；13(Suppl.3),27-36,DigestLiverDis2002:34:461-467,50,波利特与由细胞色素P450酶系统代谢的药物相互作