如何制定mCRC整体治疗策略PPT课件.pptx

如何制定mCRC整体治疗策略,石敏南方医院肿瘤内科,P-AVS-2017.03-089ValidUntil2019.03,.,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,化疗药物：5FU/卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、TAS-102,靶向药物：贝伐珠单抗、阿帕西普、雷莫卢单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞格非尼,免疫治疗药物：Nivolumab、Pembrolizumab,mCRC患者的一线治疗选择,2016ESMO：基于靶向药物的一线治疗方案,生物（靶向）制剂适用于绝大多数患者，除非有禁忌证，AVEGF抗体贝伐珠单抗应和以下化疗方案联合应用-双药化疗，FOLFOX/CAPOX/FOLFR-在以减瘤（肿瘤退缩）作为治疗目标的特定适合患者，可用三药方案FOLFOXR，该方案也适用于BRAF突变的身体适合的患者，B-氟脲嘧啶单药，用于不能耐受积极治疗的患者，BEGFR单抗应该与如下方案联合-FOLFOX/FOLFR，A。-以卡培他滨为基础或静脉推注5-FU为基础的化疗方案不应与EGFR单抗联合使用，E,E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:138,2016,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,一线治疗,毒性灵活性生活质量社会经济因素,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,年龄体力状态器官功能合并症病人的态度/期望/偏好,临床表现：肿瘤负荷/肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态,E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:138,2016,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗靶向诱导+维持,双药治疗靶向持续治疗诱导+维持,单药治疗靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RASWT45-50%,RASMT50-55%,BRAFMT7%,西妥昔单抗/贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich,etal.AnnOncol2014,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文献,LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300308,右半40%,左半60%,LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.HeinemannV,etal.ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550),既往数据显示：mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显,OS：月,(K)RASWT或ITT患者,ITT人群,ITT人群,RAS野生,KRAS野生,n=113,n=75,n=109,n=79,n=162,n=79,n=39,n=127,DISEASESOFTHECOLON351:337345,79.4%的患者接受过2次以上治疗,Grotheyetal，Lancet2013;381:30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,RECOURSE：TAS-102vs.BSC三线治疗标准治疗难治性mCRC,所有分层因素和预设亚组中，TAS-102的OS都有统计学显著性获益或获益趋势，如：KRAS突变状态、自诊断首次转移的时间、地理区域、年龄和性别,VanCutsem,etal.ESMO2014.AbstractLBA13.,2015ASCO：MSI-H肿瘤中的PD-1阻断(Pembrolizumab),主要终点：免疫相关20周PFS以及缓解率,生化缓解率,2015ASCOLBA100.,CheckMate142：Nivolumab治疗DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定高表达的转移性结直肠癌,主要终点：研究者评估的ORR次要终点：盲态独立中心评估(BICR)的ORR其他终点：PFS、OS、生物标志物、安全性与耐受性,a入组完成；b对于中心确认为MSI-H的CRC患者在第1阶段有充分的ORR(CR+PR)的基础上开放c尽管单药第1阶段有充分的ORR而过渡到单药第2阶段，联合给药第1阶段仍然开放；d根据联合给药第1阶段有充分的ORR而开放OvermanMJ,etal.2017ASCOGIAbstract519.,1期和2期阶段中74位患者接受了单药治疗,2017ASCOGI,CheckMate142：疗效与疾病控制,OvermanMJ,etal.2017ASCOGIAbstract519.,2017ASCOGI,CheckMate142：PFS&OS,OvermanMJ,etal.2017ASCOGIAbstract519.,2017ASCOGI,CheckMate142：研究结论,Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-HmCRC患者的缓解和疾病控制持久，可获得长期生存(12个月OS率73.8%)无论肿瘤或免疫细胞PD-L1表达如何，无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史，均观察到缓解Nivolumab耐受性良好，安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致，没有观察到新的安全性事件患者自述结果分析显示功能、症状和生活质量方面有临床意义的改善这些结果提示Nivolumab应当成为复治dMMR/MSI-H晚期CRC患者的全新标准治疗,OvermanMJ,etal.2017ASCOGIAbstract519.,2017ASCOGI,2016ASCO：MEK抑制剂+抗PD-L1抗体治疗KRAS突变/MSS的mCRC,关键入组标准ECOGPS0或1可测量病灶(RECISTV1.1)主要终点：Cobimetinib联合Atezolizumab的安全性及临床活性,瑞戈非尼三线标准治疗：有效率1%，中位PFS1.9个月，OS6.4个月,BendellJ,etal.2016ASCOAbstract3502.,Atezolizumab+贝伐珠单抗用于微卫星高度不稳定的mCRC患者的疗效及安全性：Ib期研究设计,晚期实体肿瘤,安全性扩展队列亚组MSI-HmCRCMSI-H状态由当地IHC检测MSH2,MSH6,MLH1及PMS2确认标准治疗无效或不可耐受ECOGPS0或1无CNS转移及自身免疫性疾病(n=10),Atezolizumab联合贝伐珠单抗和/或化疗,安全性及药理学评估,Atezolizumab1200mgIVq3w贝伐珠单抗15mg/mgIVq3w,主要终点：安全性及耐受性次要终点：初步评估抗肿瘤活性(ORR,DOR,PFS)探索性终点：评估可能预测和或提示抗肿瘤活性的生物标志物(PD-L1表达,T细胞浸润),NCT01633970：一项开放标签的多中心Ib期研究,HochsterH,etal.2017ASCO-GIAbstract673.,2017ASCOGI,研究结果：总体安全性及治疗相关AE,Atezolizumab中位治疗持续时间为13.5月(范围2-23)，贝伐珠单抗为10.1月(范围2-22),Atezolizumab联合贝伐珠单抗总体耐受性好无治疗相关5级事件一例因Atezolizumab导致的4级AE(呼吸衰竭)及一例因贝伐珠单抗导致的4级AE(恶心)最常见的治疗相关AE为乏力、腹泻及蛋白尿,HochsterH,etal.2017ASCO-GIAbstract673.,中位安全性随访时间为13.7月(范围2.6-23.7),2017ASCOGI,研究结果：疗效,HochsterH,etal.2017ASCO-GIAbstract673.,缓解率,中位随访时间为14.8月(范围2.6-23.7),确认的缓解持续时间、中位PFS及中位生存期均未达到,2017ASCOGI,研究结论,Atezolizumab+贝伐珠单抗通常耐受良好，有可管理的安全谱在往多次治疗的MSI-H的mCRC患者中，Atezolizumab+贝伐珠单抗治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性在对该联合疗法有应答的患者中，这种应答似乎是可持续的（中位12个月）进一步的随访正在进行中,HochsterH,etal.2017ASCO-GIAbstract673.,2017ASCOGI,2017V1NCCNColonCancerGuildline,2017V1