2型糖尿病流行病学医学PPT.ppt

2型糖尿病的流行病学病因及发病机理,2型糖尿病在IDF所属国家中2000年患病率的分布,Diabetes,Atlas2000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,WHO2001,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,WHO2001,60岁老年男性糖尿病患病率,60岁老年女性糖尿病患病率,美国肥胖情况(BMI30)1960-2000(男性),Flegal282:16,2001;286:10.,NoData6.1mmol/L的比例,84%,82%,77%,n=,2369,1711,2462,6.1mmol/L,7.9,8.7,9.1,2001,平均空腹血糖,9,7,4,12,14,24,次数/月,血糖,尿糖,血糖自我监测,34%,39%,59%,19%,74%,70%,%ofrespondents:,胰岛素(单用联用),n=2729,2003,2001,1998,37,36,22,ProportionofPatients(%),2414,2245,胰岛素治疗,2003:在过去个月中，有65%和31%的患者进行了眼底和足部检查,2001:过去个月中，有54%和36%的患者进行了眼底和足部检查,其他并发症报告率6%,1998年调查人群:没有截肢、血管手术和终末期肾病,并发症发生率,肾功能,1.在全部3次调查中，2型糖尿病患者93%，性别分布均等2.3次调查人群分布具有可比性：平均年龄(60岁),起病年龄(52岁),糖尿病病程(9年)和平均BMI24kg/m23.尽管最近的调查显示血糖控制有所改善(8.8%-7.5%;9.17.9mmol/L)，但是总体上72%患者的血糖、至少40%患者的血脂、81%患者的血压没有达到推荐的控制标准专科医师治疗的患者比(199857%13:161-1662型糖尿病2染色体12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降NatureGenetics1996;14:90-6,2型糖尿病易感基因位点,染色体人群方法1q美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL(发病时年龄)11q匹玛印地安人ASP12q芬兰白人QTL(胰岛素水平较低)20q芬兰白人ASP,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因(70%),未知的1型糖尿病基因(15%),未知的LADA基因(10%),MODY(4%),胰岛素受体基因(1%),MIDD(1%),Wolfram(1%),候选基因的突变或表达异常,胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，GLUT-2及GLUT-4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基和亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗,2型糖尿病的致病基因分类,宫内生长迟缓,2型糖尿病,2型糖尿病的单基因亚组,2型糖尿病的寡/多基因亚组,2型糖尿病基因研究所面临的问题,由于以下因素导致的疾病异质性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难,发现糖尿病易感性基因的展望,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗,环境因素,肥胖热量摄入过多体力活动不足吸烟衰老,2型糖尿病发病机理（1）胰岛素(效应)抵抗,机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性,胰岛素抵抗隐藏的危险,2型糖尿病,高胰岛素血症IGT血脂异常高血压凝血异常,IGT=impairedglucosetolerance,组织器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝脏血管内皮,糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT,受体前抵抗Ins-AbIns分子结构异常Ins降解加速Ins拮抗激素,亚细胞及分子水平的IR,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,代谢综合征,又名X综合征，胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性表型表达不一致,_,WHO诊断标准胰岛素抵抗或糖尿病/IGT/IFG其他项目1)血压140/902)血脂异常3)中心肥胖4)微量白蛋白尿(2个或以上),ATPIII1)腹型肥胖2)高甘油三酯3)低HDL胆固醇l4)血压130/855)空腹血糖升高(3或更多),EGIR主要标准胰岛素抵抗其他项目1)高血糖2)血压140/903)血脂异常4)中心肥胖(2个或更多),代谢综合征不同的定义,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,胰岛素敏感性评估,实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR）胰岛素产生的量（细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性,胰岛素敏感性评估,高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（MinimalModel）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值稳态模型（HomaModel）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验,1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态,2型糖尿病发病机理（2）细胞缺陷,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,急性胰岛素应答（AIR）,25克静脉葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准,胰岛素,时间（分）,口服葡萄糖耐量试验,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,胰岛素,时间（分）,时间（分）,胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高,T2DM的餐时胰岛素分泌不足,FPG18mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度(nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,2型糖尿病人,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,pmol/l,MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,2）细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的细胞凋亡分别增加了3倍和10倍，而胰岛新生和细胞复制没有增加肥胖的IFG和T2DM患者细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了40和63非肥胖的T2DM患者细胞数量较非肥胖的正常人减少41,2型糖尿病发病机理（2）b细胞缺陷,-细胞功能障碍的多种原因,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白质糖基化,-细胞,胰岛素抵抗,脂毒性,GLK和其他MODY突变,细胞凋亡药物?,LADA,胰岛淀粉样变,MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性学说,脂毒性发生机制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白2等引起慢性毒性反应,遗传,高脂饮食,体力活动,功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗,FFA,脂肪肝肝糖异生、糖输出,糖尿病,骨骼肌TG葡萄糖利用,胰腺TG沉积细胞凋亡,胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,异位脂肪沉积,脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉IR,高血糖,葡萄糖输出增加,体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用,血浆FFA升高,葡萄糖摄取减少,游离脂肪酸对细胞的影响,影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平FFA影响胰岛素原基因表达细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌胰腺内TG细胞凋亡,在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损,血浆胰岛素(uU/ml),FFA促进-细胞凋亡,TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282,2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性学说,长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常,DM,95,95-109,110-125,FPG(mg/dL),血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗,Dagogo-JackSetal.Diabetes.2003;52(suppl1):A285.,0,.02,.04,.06,.08,.1,.12,.14,ISI(mol/kg/min)/pM,高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制,骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍,AnnNYAcadSci.2002Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症,ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug6;99(16):10695-9,血糖代谢障碍不同阶段的细胞功能,Dagogo-JackSetal.Diabetes.2003;52(suppl1):A285.,FPG(mg/dL),DM,95,95-109,110-125,0,50,100,150,200,250,300,HOMA-B,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258,细胞功能(%),0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4