（应用化学专业论文）N取代的手性氨基酸及其衍生物的合成工艺研究.pdf

n 取代的手性氨基酸及其衍生物的 合成工艺研究 内容摘要 学科专业：应用化学研究方向：精细有机合成 指导教师：尹应武研究生：谢增勇( 9 9 1 7 1 ) 手性合成技术是前有机合成中的热门技术，对手性化合物的合 成只角蓐要的理论意义和、i 片j 价值。 性农药具有高效、低毒、低残 留的特点，因而成为、l 1b “科学研究的热点，【卜受到人们的推崇。r 性 i | 霜灵便是其中一种。 l 本文以手性甲霜j 灵为研究对象，对其手性拆分、无效体消旋及r f ， 问体f 性酯的合成进行j ，小试研究和中试论证，打通了生产，i ：艺。提 f h 了手性甲霜灵最先进、最经济实用的丁= 业合成方法。 本文还对合成手性甲霜灵的各种合成方法进行了摸索和经济技 术评价，创造性地提 h 厂两种牛，弦1 艺：一是采用芳胺直接与0 【一卤代 酸反嘘制备得到外消旋氨基酸一一是采用芳胺与乳腈反应得到氨荩 情，7 氧基月痔酯化后得剑外消旋氦琏酸酯，外消旋氨基酸酯再水解便得 到外消旋氨基酸。 发明厂无效体直接消旋化得到外消旋酸的新技术。并建立了有效 的一扣控分析方法。 本文对反应历程 ，的符影响i 大 子进行厂评价，为本工岂的l ：业化 奠定r 基础。 ! 堕竺! s t u d y o nt h et e c h n o l o g yo fs y n t h e s i sn - s u b s t i t u t i o n a lc h i r a ia m i n o a c i da n dt h e i rr a m i f i c a t i o n m a j o r ：a p p l i e dc h e m i s t r y t u t o r ：y i ny i n g w u a b s t r a c t r e s e a r c ha s p e c t ：f i n eo r g a n i cs y n t h e s i s g r a d u a t e ：x i e z e n g y o n g ( 9 9 1 7 1 ) ( h i r a l s y n t h e s i st e c h o l o g y i sa p r e v a l e n tt e c h o l o g y o f o r g a n i c s y n t h e s i s a n di th a s i m p o r t a n ts i g n i f i c a n c e b o t hi n t h e o r y a n di n a p p l i c a t i o n t h e c h a r a c t e r so fc h i r a l p e s t i c i d e a r e h i g he f f i c i e n c y ，l o w p o i s o n ，l o w r e m a i n t h u si ti st h e h o t s p o t o ft h ec u r r e n ts c i e n t if i c i e s e a l c h c h i r a lm e t a l a x y li so n eo f t h ec h i r a lp e s t i c i d e s 1 h i sp a p e rf o c u so nt h et a be x p e r i m e n ta n d p i l o t t e s t i f i e ss t u d yo ft h e r e s o l u t i o no fc h i r a l m e t a l a x y l a n dr a c e m i z a t i o na n ds y n t h e s i so fc h i r a e s t e r a n dt h e t e c h o l o g y i st 、e a s i b l e t h em e t h o do fs y n t h e s i sc h i r a l m e t a l a x y li nt h ep a p e ri st h em o s ta d v a n c e d ，t h em o s t e c o n o m i ca n dt h e p r a c t i c a lm e t h o d u s e di ni n d u s t r y + l h i s p a p e rh a s a l s o g r o p e d a n dv a l u e dt h ed i f f e r e n tm e t h o d so f s y n t h e s i sc h i r a lm e t a l a x y l t w o t e c h o l o g yh a db e e nb r o u g h tf o r w a r d o n e o ft h e mi s p r e p a r e db ya n i l i n ea n dc 【一h a l i d e a c i d t of o r mr a c e m i ca m i n o a c i d a n o t h e ro n ei s p r e p a r e db y a n i l i n ea n dl a c t o n i t r i l et of o r m a m i n o n i t r i l ea n de s t e r i f i e dt or a c e m i ce s t e ro fa m i n oa c i da n dh y d r o l y s i s t or a c e m i ca m i n oa c i d h ep a p e rh a sa l s oi n v e n t e dt h en e wt e c h o l o g yo fd i r e c tr e c e m i z e 6 c h i r a la m i n oa c i dt or a c e m i co n e ，a n dc o n s t r u c tt h ee f f e c t i v ea n a l y s i s m e t h o d 1 l h ep a p e rh a sa l s ov a l u e da l ls o r t so fe f f e c tf a c t o ri nt h ec o u r s eo ft h e r e a c t io na n de s t a b l i s ht h eb a s i so ft h ei n d u s t r i a l i s a t i o nf o rt h i st e c h o l o g y 7 銎塑坌兰坚堡堕 第一部分：文献综述 1 11 封言 农药是防治病虫草害，保证农业丰收的重要手段，半个世纪以来，在保证人 类丰伙足食方向建立了不可磨灭的功勋。生产实际说明，使用农药可挽回1 5 3 0 的农作物产量损失，在世界粮食生产中起着不可估量的作用，但是由于化学农 药本身的缺点，) j n 卜人们不合理的使用，使化学防治产生了“三r ”问题1 2 1 ( 即残 留、抗一r 利再猖獗问题) 。这种问题只趋严重，使化学农药面f 临挑战，在此形势 下， 发高一盹能、高选择性、低用量、安全的新型农药已成为化学 一作者们的主 夏任务。 小世纪7 0 代，随着屯体化学的发展，农药研究也深入到了分子屯体异构 领域。扒英农约科学( p e s t i c i d es c i e n c e ) 1 9 9 6 ，4 6 ：3 9 报道”j ：和现行农药中， 具有眦光片构f 门 十约 2 5 ，z 吁农弱销售额的2 6 。人们通过研究发现这“e 具有旋光异构的农药分- 的光学或j b f a r 异构体之间的生物活性存在较大筹异，有 的甚个个是岛效，而另一个却无效。如普通工厂生产的多虫畏、盖单能、敌草 胺、i i i 霜灵等烈含1 2 有效成分，另一半几乎无效：通常生产的氯菊酯、速火杀 丁等i 柯1 4 是高效体，其余则为低效或无效成分。这些低效或无效成分不仅不 能有效地防治作物病虫草害，浪费人力物力，而且污染环境，降低农f “品质量， 还可能产q ，毒副作用，引起药害或抗药性产生。 化合物分| 体肄构与生物活性问的这种特殊关系，立即受到了人们的高度 蘑视，对外消旋体的拆分、光学异构体的定向合成等工作竞相展j i ：。 亿很多隋况f ，使j h 光学纯农药( 即手性农药) 所带来的经济及环境力面的优 越性足十。分明冠的。一方面可以减少用量，降低原药生产、储存和运输成本，同 时还【r 减少施药昕特柬的副作用和毒性以及使人们更确切地了解t 作川力一。 过去，j l 自价值比较晶爨的农药，比如菊酯，人 f fj a 去拆分川小l 刊光学异构 体，j i ：把九效体 化为何效体。进入9 0 年代后出于对环境保护的考虑，小允许 把无放体施放剑j i 小境t f ，上污染环境，如果外消旋的两个光活性异构体的选择性1 i 同，即其中种异构体低效、无效、具有拮抗作用或具有不同的作剧，j - 与作 用点，在国外农蓟什政管理部门很大程度趋向于只选择所需的异构体。比【i 荷兰 与瑞1 1 的行政“a 个允一手性苯氧羧酸类除草剂外消旋混合物汴册，j 认r j 单一 光活忡异构体7 i 册，除此之外，一些国家宣布减少农药的用量，如倚”、瑞典取】 月麦矗粕在1 0 年之内，农药用量要减少5 0 ，瑞典还执行按农约的霞精收税 的办 j ：，迫使农麴牛产商必须t i j 产光学异构体的有效体1 4 j 。 众所剧知，氩牡酸足合成蛋白质的基石，是生命的基本组成元柰。人然氦纂 酸都n 其特蛛的、体构，钯，1 t ：是由f 这种结构的特殊性，使得它柱7 l j 命的发腱 发j 乍厂一人的f 1 川这种现象引起了农药科研工作者们的强烈兴趣。试想， 第一部分文献综述 果将返些具有特殊立体结构的氨基酸模型略作修饰或进一步衍生，制得具有一定 立体十勾型的氨基酸类农药，那它在病虫草害的防治中是不是也应该有其特殊效能 呢? 科学t 作肯们的设想是正确的 型、。j 效、低毒的内吸性杀菌剂一一 1 9 7 7 年瑞士汽巴一嘉基公司发明了一种新 甲霜灵( i ) ，结构如图l 所示。 c h t ，c h c o o c h 3 二，( i ) c o c h 2 0 c h 3 c h 3 图1 1 甲霜灵结构示意图 s c h e m e1 ls t r u c t u r eo fm e t a l a x y l 这足种h 自氩尽酸结构模型的新型农药，在由霜霉月真菌( 如腐霉菌、疫霉菌、 霜青i 一扎自锈菌等) 引起的植物病害，如引发植物猝倒病、瓜果腐烂病，马铃薯、 番茄魄疫病等的防治中，具有特殊的疗效1 5j 。因此自上市以来，一直受到农户的 虫子评销售状况也一直很好。 后柬，随着研究的进步深入，国外科学r 作者发现这种具有一个手性中 ，l 吖门7i 丛峻炎农药，其s 构型体与r 构型体具有拮抗作用。s 一构型体降解慢， 使j h ，i 霞一1 lo q i ￥f 鞋大，易对环境及地下水产生污染。向r 一构型体生理活性好， 使片jj ，世效快，降解快，上壤中残留量少。为保护环境及人类健康，科学工作者 川譬 走符合成 ! 有单一旋光的有效体。1 9 9 6 年，瑞士汽巴一嘉基公司存年底召开 的葵hb i i g h t a n 植保会议e 【2 】，介绍了其新近丌发成功的高效甲霜灵，它实际上 就足i 科足中胤也含的两种光学对映异构体中的种，即l 一旋协甲捂灵，其构型 为r 一q j ，这种高效的精甲霜灵也称为r 甲霜灵。 j j 保护珥境，固外已经率先上市了r 一甲霜灵据悉法圈、瑞典等国农药管 理部】jl 纤ij j j 文禁止使用外消旋的甲霜灵。在我国，随着人民坏境意识的提高， 大廿| 怫化；农药的用量，减少农药污染已成为必然趋势。而闩i h 我国市场上所 销售i 川撕疋乐列产品，多为外消旋体，还没有高效、低钱留的f 性甲霜灵系列 农约jj 人掣i 由世。扼悉，南j r 大学、中科院大连化物所、江扔、己灵化工有限公司 都曾“、r j ；j 了_ r 甲霜灵的研究，但这些都还处于实验室研究阶段，还未见关于工 业生，i n _ f 1 4 道。因此，开展r 甲霜灵的产业化研究，开发具有自主知识产权的 工艺合成路线及经济实用的方法，开发具有较强的经济竞争力的手性酯合成工 艺，并对手性甲霜灵进行技术性经济性评价成为本论文的主研课题。 4 f 疋址外消旋体，要得到高效的r 甲霜灵，町以通过两种途径1 6 j ：。种是 拆分，俐j 肌，小f 到t j 之对应的旋光体。一q 用高分辨率的气相色谱质谱联用仪束 拆分“自旋体甲霜灵，或者用高效液相于性色谱柱来拆分，其中柠内固定相用d 一 第一部分文献综述 环糊精及其衍生物来填充 7 1 。这些都可以得到单一旋光的手性甲霜灵，但制备的 量都足“微克毫克”级的，因此这些方法只能用于分析测试或微量制备，不适 合大规模的工业生产，满足市场需求。 ，卜一种是用具有旋光性的起始原料，控制适当的反应条件，制备得到r 一甲 霜灵。而合成( d ) 一( + ) n 一( 2 ，6 一二甲基苯基) 氨基丙酸甲酯( ( r ) 一d m p m 或 ( d ) ( + ) 一d m p m ，以下简称“r 一酯”) 便是最终合成左旋体甲霜灵的关键，如图l2 所示卜。 c h 3 n h 耻c h c o o c h ，些旦兰垡塑兰o，= ：+ c h 3 c h ， i 。 n c h c o o c h ， t i c o c h p c h 3 图1 2r - 甲霜灵的合成 s c h e m e12s y n t h e s i so fr - m e t a l a x y l 1 2 国内外研究现状一一论文提出背景 制备旋光性农药通常有下列两条途径：一是混旋体拆分，二是定向合成。混 旋体拆分又分为生物酶法、成盐结晶法、制备非手性衍生物分离法、优势结晶法 和机械分离法等；定向合成法也可分为酶定向催化法、手性试剂定向催化法、差 向异构法和手性原料引导定向合成法等。 对于r 一酯的制备，目前圈内外主要有两种途径：一是采用手性原料定向合 成制得目标产物一一r 酯：另一种是使用手性拆分剂将外消旋的酯或酸拆分得到 单一旋光的对映异构体。 1 2 1r 酯的定向合成制备工艺 采用手性原料( l ) 一x c h ( c h 3 ) c o o c h 3 与2 , 6 二甲基苯胺定向合成制备得到 手性酯，根据反应的手性原料的不同，又可以分为以下几种不同的制备方法。 121 1 以l 乳酸甲酯为起始原料，2 25 7 9 ( 8 0 m m 0 1 ) 三氟甲磺酸酐溶于8 0 m l 二氯 甲烷一h 溶液1 ) ，8 3 3 9 ( 8 0 m m 0 1 ) l 一乳酸甲酯与6 3 3 9 ( 8 0 m m 0 1 ) 吡啶混合溶于8 0 m l 二氯i l | 烷中( 溶液i i ) ，将溶液i 滴入到溶液i i 中，在0 反应约2 h r 即可得到 13 4 2 9 ( s ) 一仅一( 三氟甲基磺酸酯基) 丙酸甲酯。然后再与2 ，6 一二甲基苯胺按照摩尔比 l ：2 的配比，在二氯甲烷中于2 0 。c 反应1 7 h r 后即可制得手性酯，收率约9 0 。 反应j 如下m2 1 】： ( c f 3 s 0 2 ) o + h o c h ( c h 3 ) c o o c h 3 等蒜 c f 3 s 0 3 c h ( c h 3 ) c o o c h 3 弛一部分文献综述 c h 3 ， 。 m c s 0 3 c h t c 岍o o c 一兰 h c h ( c h 3 ) c o o c h 3 ( s )( r ) 图1 3 手性酯的制备 s c h e m el3 p r e p a r a l i o no f i h ec h i r a le s t er 】21 1 以( i ) 一一氯代丙酸甲酯为起始原料，- j2 , 6 甲基苯胺，在甲苯溶液中反 、i 7 2 1 h ，拎制反应温度在1 1 5 ，可以得到7 9 1 堑j 下性酯。反应式如下： 【、i i j f 沪n h 2 + c i c h ( c h 3 ) c o o c h 3 黑_ 。 “ 【h j ( 1 h 3 图1 , 4 手性酯的制备 s c h e m ei4p r e p a r a t i o no fc h ir a le s t e r 2 i ；以 7 苯作溶剂，( l ) 一a 一磺酸酯基丙酸q 酯j2 , 6 f 基笨股反应5 4 h r ，控 训反 7 m 度在9 0 1 3 0 。c 夕_ n ，可得9 3 水3 于三性酯2 。反成式如f - ： c 屯 h 2 + r s 0 3 c , u ( c h 3 ) c o o c h 3 寺 c h ： n h c h ( c h 3 ) c o o c h 3 圈1 5 手性醑的制备 s c h e m ei5p r e p a r a t i o no f c h h a fe s e l 。j 岂都是利用有机胺弓于性原料发牛s n 2 反j 、i ，从m 得宝1 ：7 - 性酯。但这 此i 。! 仃和以f 问题：为提高反应选择性和收牢i 甜婴使川价格 d 贵的合成原料， “f l 磷酸酐等，或需以手性原料l ( ) 。 坷代i j 峻蟾，! 戈以磺酸基为离去基团 l + 门i i l i i 安1 1 1 磺酸酯为原料合成。虽然收率尚n j ，f l1 成小较高，且d jf 过程中条 f t z f 州j 制稳定，造成手性波动，产品品质难以保。据悉，我幽江苏釜灵化工 f j i ；l 。t ? 一_ 曾丌展过这种工艺的研究，但所得产品l t lj ：l ：述原因，品质不理想。 l 行利用2 , 6 一二甲基苯胺与丙酮酸反应得到烯胺，然后与甲氧基乙酰氯反 ，! 小x , j 称氯化，然后酯化得到r - 甲霜灵。陔泛、l i 一采 手性有机膦配体作为 f i i 化川化1 i 村称氯化反应，成水f ：i ，阿i i 催化刹川收媚，操作7 h 小方便，给i 。 、i ，m 水厂i ；4 难。 塑登坌兰坚堑竺 12 2r 酯的手性拆分制备工艺 将外消旋的酯水解后得到外消旋的酸，往其中加入手性拆分剂，拆分得到手 - 陀酸，f 性酸酯化后便得到手性酯。 】if 】hf 性拆分制备r 酯主要有以下；i a q , 方法： 足瑞典科学家提出的用手性a 苯乙胺拆分外消旋的n 一( 2 ，6 - 二甲基苯基) 丙 氰睃i l l 仲j 剑光学纯的r 构型酸，然后在浓硫酸催化卜甲酯化得到r - 酯，进而与 i 乍e l 乙酰氯反应合成r 一甲霜灵【2 2 1 。但未见其详细拆分过程及具体数据。 址瑞典科学家h a n s m o s e r m e g d e n l ”l 用r 一( + ) o l 一苯乙胺拆分n 一( 2 ，6 2 2 甲基 苯琏j j 锁酸得到s - ( ，) n ( 2 ，6 二甲基苯基) 丙氨酸，并进而制备s - ( 一) 一n 一( 1 - 甲基 。2 、一i t i 堆乙酰壁) 一n 氯乙酰基一2 ，6 一二甲基苯胺。该1 艺中一次拆分率只有消旋 仆的、( ) f ，ilr ( + ) 一o e 苯乙胺来源不便，价格昂贵川收率低。专利技术中 也术，h 将s - ( ) n ( 2 ，6 二甲基苯基) 丙氨酸转化为r 一( + ) 一n 一( 2 ，6 一二甲基苯基) 丙 氯酸这给叫k 生产带来了困难，一方面导致大量废物产生：另一方面，生产成 小增j 川，列【一、应用来晚价值不大。 ：址中科院成都有机所曾采用s - ( 一) 一a 一苯乙胺拆分n ( 2 ，6 一二甲基苯基) 丙氨 般缁 jr 一( t ) n ( 2 ，6 二二甲基苯基) 丙氨酸，虽然经过数次改进r 、，使拆分收率提高 剑3 0 ”j z ，但工艺成本仍然较高，工业应用价值不大。 1 f 刈i 。述1 艺的不足，清华紫光英力公司与f j 科院成都宵机所冯小明等合 作，_ fr 1 f t 霜灵的拆分及制备工艺丌展联合研究，筛选出r 拆分效果和收率更 女r 的 f 分剂，并联合进行了小试和中试，形成了号利【7 。作者本人曾参与此项 支术i ：川 发及中试，历时达一年之久。 【2i 艺采用光学纯手性胺作为拆分剂，对n 一( 2 ，6 一二甲基苯基) 丙氨酸进行拆 分，t r ( + ) 一n ( 2 ，6 一二甲基苯基) 丙氨酸盐，经碱析得到r 一( + ) 一n 一( 2 ，6 一二甲基 举犟1 丙氨酸，经酸催化酯化后便得到r 一( + ) 一n 一( 2 ，6 一? 甲犟苯基) 丙氨酸甲酯，该 幛 1 j j1 氧荩乙酰氯反应得到r 甲霜灵。工艺流程如f 所叮i 。 c h ， n h c h c 0 0 c h n c h 【、o ( ) c h ， c o c h ，0 c h ， 0 l i ， 瓜廿 、7 一“：“。“ 图1 6 拆分工艺制备手性甲霜灵 s c h e m ei6p r e p a r a t i o no f t h ec h i r a lm e t a l a x y lb yt h ec h i r a ls e p a r a t i o n 叫玲。 一 蟹。 ，毋， 塑兰坌墨堂篓竺 一 拆分中得到无效体s - ( 一) 一n 一( 2 ，6 一甲基苯基) 丙氨酸，为了s - 酸的回收利用， 需先? 酸催化酯化得到s - ( ) 一酯，酯再经外消旋化得到外消旋酯。外消旋经水解 倒剑外消旋酸，外消旋酸再反复拆分得到手性酸，再经酯化得手性酯，过程较为 繁琐。l 。岂路线如下图所示： 蛰唑1 f 1 3 。c 。h 3 0 h ： 、tm ( s ) c h ， n h h c ( j 。( h ，i 苗i c h l 一鸯蒜o n 一。一 c h l ( r ，s ) 圈1 7 手性氨基酸的消旋 s c h e m e1 7r a c e m i z a t i o no f t h ec h i r a la m i n oa c i d ch 1 n h c 1 c o o c h ， ( r ，s ) 抓分工艺制备手性酯的直接原材料是外消旋的n ( 2 ，6 二甲基苯基) 丙氨酸， 似i 莆过外消旋酯水解制各得到，f | 外消旋酯的生产i 艺主要有以下两条【2 4 。1 。 l21l ( 土) 一2 ，溴代丙酸酯与2 , 6 一f p 甚苯胺反应制备外消旋的n 一( 2 ，6 一二甲基苯 堪) i l j 氨酸甲酯，反应方程式如下： c h 3 c h 3 + b r c h c o o c t 1 3 ， c h 3 h 3 h c o o c h 3 川此0 。法中用到的溴代丙酸酯成本较高，il 反膨中需加入缚酸剂如n e l 3 或 n a i i ( o l 等。 1221t t j ( ) 一2 氯代丙酸酯与2 , 6 一咩 罐苯胺反j 衄制备( ) - n - 2 ，6 一二：甲基苯基丙 氩峻哺，反应方程式如下： c h m o c 叱一 c h 3c h 3 h h c o o c h ， 一毋 扎部分文献综述 由fc i 。的离去较b r 。困难，所以一一般需d h a , t h 当量的催化剂k i n a i 以促使反应 更好地进行，过程中也需加入缚酸剂。 ，7 i 述t 艺中所需原材料如c c 一溴代丙酸甲酯以及催化剂k i n a i 的价格都较 j , 2 h 。1 ，m hk i n a l 用量较多，为反应原料用量的l o ，造成产品的原材料成 本偏h ，。而且在反应中除加入相。1 量的k i n a i 外，还要加入一定量的缚酸剂， 反j 、珏：啦水，使得反应体系呈现扎均相，产；铬损失较大，副产物增多，对环境污 染人 | _ 、| 此jr 发新的此类氨基酸的合成及消旋丁艺，缩短流程，对拆分工艺中各步 ，氚i = i j ! j t 行细化优化，解决一些环节收聿低、纯度差、套用过程中各因素的影响及 t 一；2 动大等系列生产实际问题，便成为木论文的_ 三攻方向。 1 3 论文的提出与构想 【 r 性甲霜灵为对象，研究下+ 陀化合物的制备方法，丌发关键中间体n 一取 代的；l 媾酸的合成工艺，并对其光丫肆构体进行拆分与回收利用。改进和优化制 箭、抓分、消除 艺，最大限度降低原材料成本，为手性农药的研究、丌发生产 奠定i 业基础。为此，本论文作如r 安排。 1 3 1 论文安排； ：冉、以手性甲霜灵为研究划象，采片j 拆分l2 艺制备得到优质产品。对专利 技术的各个环节进行细化优化，解决收率低，1 i 艺流程长等问题。并对此技术 逍行试论证，打通产业化工艺路线，建芷囱效的中控分析方法，为工业生产奠 定技术基础。 镛? 、将拆分工艺中产生的无效体进行有效消旋。改进专利技术中繁琐的消 旋l 艺，丌发步骤简捷，操作简单的新_ _ 【：艺。 ：i i 、手性甲霜灵拆分工艺中所采用的原材料为外消旋的氨基酸酯，而目前， f , i v 牛产所采用的工艺都是有机叛，旺一由代w 睃酯在k 1 n a l 催化下反应制备得 到外；n 旋的氨基酸酯。但此_ l 艺中所需的原利芈4 价格较昂贵，碘化物的用量较大 ( 约为i 豆j 世坞i 材料用量的l o ) ，使甜产。j 丰 料成木偏高。而且体系呈非均相， 刈反、小利，副产物较多，对环境污染人。受得到外消旋酸还需经过先水解，再 渊酸。繁琐步骤，为此作者决定j i 发步骤简键、成奉低廉、对环境污染小的制备 外消e 酸的新工艺。 作者在实验中发现，使用过量有机版j 直接j 卤代丙酸反应得到外消旋的 氩蛙睃，过量的有机胺既作溶剂又作缚酸剂，体系呈均相，对反应十分有利，步 骤简j ，e ，而且所用催化剂k i n a l 的川量只相、jr 原工艺的l 1 0 ，这大大降低了 味材料成本，具有很高的经济实用价值。 17 _ i 实验中作者还发现，有机胺i ij o 舱臻脯反应制备得到氨基腈，而氨基腈醇 解j i 刊j 得到外消旋的氨基酸酯，雌水解厅i 便得到外消旋酸。此工艺原材料成奉 筘酃分立m 约、述 低廉，也是一条工业可选的工艺路线。 筑p q 、定向合成手性甲霜灵中问体一一予性酯的工艺已有所报道，但多是采 片j 价，i ： 昂贵的三氟甲磺酸酐作磺酰化试剂，为了此技术能工业化，作者决定采用 价格，卫加低廉的苯磺酰氯和甲摹磺酰氯为磺酰化试剂，进行进一步的探索。 驰k 准备对本论文研究。| j 所有r ：艺进行成本分析，为工业化提供经济价值 参彭 ：一j 、”p n m r 用于测定f 性化合物的刈映体含量是一个比较新的技术，作 岩打l # 采用此技术来测定手性氨基酸的光学纯度。 1 3 2n 取代手性氨基酸及其酯的合成工艺路线 斟： 、( h ， 昏c h m ( h ； 寸 。j h c h c o o c h ，- 州 昏 塑= ：型坌兰鉴! ! 竺墨堕兰一 第二部分：实验与结果讨论 2 1 手性甲霜灵拆分工艺研究 2 i 1 氨酪的水解 2 i 1 1 原料配比： 氰酯( q 6 ) 氢氧化钠( 3 0 ) 赫酸( 3l ) 水 l m o il1 m o l l3m o l5 5 0 m 2 i 1 2 操作步骤： 反心瓶中按比例依次n l j 入氮酯、3 0 的氧氧化钠和水，搅拌升温至6 0 - 7 0 c ，h 温2 h r 。继续加热蒸去反应广7 的甲崞，当液相温度达到1 0 0 m 1 0 。c 时， & l 醇已经除尽。降温至5 0 6 0 。c i i , ij & 滴加龄酸，同时继续降温，中和至 d t t = 35 后，停止滴加盐酸。温度降董0 5 u c ，搅拌结晶4 h r 抽滤，于4 5 - 5 0 。c 条 f t 卜供1 。得产品18 7 2 2 ，收率9 7 。洗涤液j 付液合并后用原料酯萃取回收套用。 2 1 1 j 本步操作关键： a 反f ，中产生的甲醇是否脱尽，对产品收率影响很大，这是本步操作的个关键。 b 滴力盐酸的速度和结晶温度，对产品的品质都有较大影响，产品中所夹带的游 离酸也是影响拆分收率的一个关键。 c 酸白，j 一燥温度不能超过5 0 。c ，圳t 1 6 体熔点在8 5 8 70 | c ，温度过高会导致晶体熔 化，小利于后续操作。在工业 ：司以考虑采删真空央带的方式脱去料液中的醇以 及f - 。f 7 的水分，这样既可以简化步骤，义z ，j 以避免高温对产品的影响，保证产 量。 2 1 1 4 反应式如图所示：( 外消丘越峻的i n m r 见| ；f 寸图1 ) c h 3 h c h c h ( c h 3 ) c o o c 也 c h 3 n a o h c h 3 h c h ( c h 3 ) c o o n a 图2 1 外消旋酸的制备 s c h e m e2l p r e p a l a l i o no l 、t h er a c e m i z ea m i n oa c i d 第一部分实验t j 结果i l j 论 2 1 2 外消旋酸的拆分 2 1 2 i 原料配比： n 一( 2 、n -h 基苯基) 丙氨酸手性版 j p 醇 i o l l t o o l 8 0 0 m l ( 酸重量的4 倍) 2 1 2 2 操作步骤： h 雕比将上述物料依次投入反应 f 6 | _ t ，升温啦】流4 h r 后，分步缓慢降温至o 5 。c j l | 滤，得固体r 盐，用8 0 m l 甲醇清洗r 一盐后烘干( 烘干温度在7 0 - 8 0 c ) ， s 洲| 瞻溶液待后续处理，回收拆分剂和无效体s 一酸。 2 1 2 3 本步操作关键： ，l 1 、步探作中所用的甲醇量是影响，。：。i 收率的天键，为此需控制合适的甲醇 i l j ： b 钎jf 1 。扦反复实验发现结晶温度也址影响收率的个关键。 2 1 2 j 反应式如图所示： 图2 2 外消旋酸的手性拆分 s c h e m e2 2 c h i r a ls e p e r a t i o no f t h er a c e m i z ea m i n oa c i d 2 1 3 r 一盐的碱析 2 i 3 i 原料配比 r 一* r3 0 氢氧化钠水 1 m o l 11 t o o l 1 5 0 m l ( r - 赫匝黾：的5 、6f 矗) 分剂川收 酸 拆分剂i a i 收 s 酸 2 1 3 2 操作步骤： a 将定配比的r 盐和水加入四fi 帆- h 搅拌舶牖龟6 0 7 0 ，盐全部溶解； b j ，、j 、i 瓶 l 商加3 0 氢氧化钠，淌。# ，小抽个7 ( ) 8 0 ，保温1 h r ： c 缓卜降温年o 5 ，抽滤，所得的蚓休拆分剂川水沈年p h = 7 8 ，回收套用； d 水；j 液j 刊母液一道进行浓缩，降温用掳酸l t 】g - l i 午p h 值为3 ，5 ，析出晶体，抽滤 煤 j r 一酸1 7 4 9 ，收率4 5 ( 以外消旋酸叫) ，母液中的手性酸用原料酯萃取后 收r j 用。 2 1 3 3 本步操作关键 a 淌n 液喊的速度是本步操作的个天键，反j 电系放热过程，滴加过快将，j l 起 州 ： ： b 。l ，l 濉j ! l _ 的拎制也足影响产，1 6 收：孛、的个天键。 第一部分实验j 结果i f 论 2 1 4 r 一酸的酯化： 2 1 4 1 原料配比： r 酸【+ i 醇氯化亚砜 甲苯氢氧化钠 1n 1 0 18 0 0 m l16 m o l8 0 0 m l 3 ( 脱甲醇) 1i m o l 1 0 0 m l 3 ( 萃取用) 2 i 4 2 操作步骤 ap ui 瓶中依次加入上述配比的r 一酸和甲酵，搅拌使固体溶解后，在低于2 0 。c 的条“p 滴加氯化亚砜，滴毕，升温回流2 h r ； b 一个条什( 00 6 m p a ) ，温度3 0 4 0 。cf 脱甲醇，加入甲苯带出残余的甲醇( o f 分机眦：f i 的 笨中没有甲醇即为终点) ； c 降7 i 午一5 - 0 后，先往反应瓶中加入定量的水，然后时缓慢滴加5 的氢氧 化钠，卸伎( _ t 肯足碳酸钠、碳酸氢钠溶液也州) ，渊节仓p h - 8 9 ，反复测定不变 为| | ： l t r 水1 0 0 m l 3 萃取r 一酯，若出现乳化，l i 】升温至4 0 5 0 。c 破乳( 实验验证得 i ：| | mjep h 值条件下6 0 。c 时l h r 也不会有酯的水解) 。脱溶后得到r 酯1 8 6 9 ，收 ：争约0 0 。 2 1 4 3 本步操作关键： a 崞疋行脱_ | = 二净将会影响酯的收率，乳化分层也会影响收率； b l 和反j 衄液中的游离酸时温度的控制，滴加碱的速度，搅拌等都是影响到酯 n 勺收+ 、嗣la 川贡的天键。在工业中改善传热、传质状态是非常重要的。 2 1 4 j 反应式如下图所示l ( r 酯的1 hn m r 见附图2 ) c h 3 h c h c 0 0 生n r 茹h c o o c t i s o c l 2 ， h 二一 “一h ( 1 1 +吨j 图2 3 手性酸的酯化 s c h e m e23e s t e r i f i c a f i o no f t h ec h i t a la m l n oa c i d 第一部分实验_ 结果讨论 2 1 5 s 一盐的碱析 2 i 5 i 原料配比 s 一特( 孵溶液)3 0 氢氧化钠( 按酸度配比过量1 0 ) 水 1 1 ”、i l1 m o l 2 0 0 m l 2 i 5 2 操作步骤 a 将扒分后得到的s 一盐的甲醇溶液按照上述配比加入到四口瓶中，蒸馏回收甲 酥。l 所燕出的甲醇占甲醇总量的7 0 7 5 h 、j 加入水，温度控制在7 0 - 8 0 。 件反、硼lr f ，滴加3 0 氢氧化钠，滴毕，在7 0 8 0 保温2 h r ： b 降冷却结晶，抽滤，所得的固体拆分剂用水沈下p h - 7 8 时烘干，回收套用； c 水泸液连母液一起浓缩，当液相温度达到1 0 0 1 1 0 。c 时表明甲醇已基本除尽， “1 浓：“液总景为s 捕总量的2 3 倍时，停【1 浓缩； d 川“峻。 ，和p h 值为3 5 时析出s 一酸晶体，抽滤，t 燥，称量约1 8 4 9 ，收率9 5 。 此酸j 厄效体，消旋化后用于拆分套用。 215j 小步操作关键： 搁洲液碱进行碱析的速度以及结晶速度、温度仍然是本步操作的关键所在。 2 i 6 r 甲霜灵的合成 2 1 6 i 原料配比： 氯 ，n+ i i 醇讷( 2 8 甲醇液) 二氯化磷氦酯( 甲苯溶液) 【1 i 醇n ，n 一甲基苯胺甲苯 i4 m o i2 8 7 m o l0 7 2 m o l 10 m o l2 5 0 m lim o l 1 6 0 0 m l ( 脱 醇j l i j ) 2 1 6 2 操作步骤： a 将肋定量的氯乙酸和甲醇投入反应瓶中搅拌至固体酸全部溶解； b | ，f j 6i - i 商d h 甲醇钠溶液，保持温度低于5 0 。c ，滴毕，升温回流3 h r ； c 制jp 焦出体系中的甲醇，当蒸出量约为总量的7 0 7 5 h i j ，往体系中加甲苯 眈f 嵊0 余的甲醇，当测得气相温度达1 0 8 h 、j 即达终 ，并降温至6 0 ，该步 j 小、，jj i l in m r 临测，原位收率9 0 9 5 ； 。1 九( ，f ) l 1 i lf ：述体系中滴加三氯化磷，控制温艘小超过8 0 。c ，滴毕在8 0 8 5 。0 保 ， 4 l 【教步反应用1 h n m r 监测，原位收率9 0 - i ： c 亿8 j 。c 川始滴加手性氨酯，控制滴速，温度小超过1 0 0 。c ，滴毕，往反应瓶中 琳 丈；i j | ln ，n 甲基苯胺，滴完后升温至1 1 0 。c 【l j l 流4 h r 结束反应，降温，该步 收牢jl hn m r 监测为9 0 左右： f i 将* j 复降龟o 5 ，滴加水约5 0 0 m l 以破斟：剩余的酰氯，往体系中加1 0 0 m l 3 的i l 爷墩体系中的甲霜灵产品，分层，油十h 甲苯。；用水洗涤至p h = 6 7 ，再加 微渤7 j 诎将p h 值调到7 8 ，脱溶得到成品精 f i 霜灵2 3 75 9 ，收率8 5 ( 以手性酯 i ) ，0 1 4 定光学纯度e e 值大于9 5 ( 精甲霜灵的手一 fh p l c 见附图4 、。 o 将小川枷碱调p h = 8 1 0 ，静置分层，回收n ，n ：i f 摹苯胺。 筘一部分实验j 结果讨论 2 i 6 3 反应方程式：( 精 p 霜灵的l hn m r 图见附图3 ) c i c ii ( o o h + 2 c h 3 0 n a 出丝+ c h 3 0 c i - h c o o n a + c h 3 0 h + n a c c h l o c h 2 c o o n a + 1 1 3p c b 卫ic h 3 0 c h 2 c o c i + l 3 n a 3 p 0 3 n 暑，+ c h 3 0 c h ，c o ( 一 ( 1 卜1 3 + h c i | 图2 4 手性甲霜灵的合成 s c h e m e ! j 岛n t h e s i s o lf i l ec h i r a lm e t a l a x y l 2 1 6 4 本步操作关键： m 实影；发现在用甲苯带甲醇的时候，搅拌速度是关系实验成败的一个关键，控制 小好，极易造成物料结块，彳i 利j ：后续反应； b 酰氯制备过程中温度的控制也是个关键，1 i 能超过8 5 ，否则三氯化磷挥发， 反应厄法进行。在此过程中还要保持体系的r 燥，避免酰氯水解。 c 在才、步反应中还有一个关键操作扫r ，制备手性甲霜灵反应结束后，除去过量 f j 酰：- l ，必须先降温，然后f f 枷水，| ! | j 放热过快会导致冲料。 2 1 7 小试总结： 通过小试，制备得到厂f 。r i 衔火农约，本卜艺与其他工艺比较具有以卜| 显 并特征： 2 1 7 i 所用拆分剂理想，使得f 岂- ，次拆分牢在4 0 以上，大大超过了其它拆 分方；j ：。拆分剂川收率商( f 9 5 以，这对l 一业上降低成本具有重要的作用。 2 1 7 2 拆分效果好，立体选择m 沁j i j 得f 性酸r 一( 十) 一n 一( 2 ，6 一二甲基苯基) 丙氨酸 的e e “值在9 5 以上( 经h p l c r f i 分析最终甲霜灵产品得以证实) 。 2 1 7 3 本二r 艺污染少，l ：艺中产牛的“：废”量少。 2 1 7 4 艺先进。迄今为i r 未见翻迁献报道我们所用方法。 2 1 7 5 产品质量好，达到或超过5 ，j 、川i 炎j “ 品质。 2 1 7 “听刖设备简单，操作力他，庀i ：黼离j 1 i 反应。 仆矗和本1 岂的研究一t ，优化j 蟓成郜有机所的各步艺条件，找到了灭系 爻验，e 败的关键所在，为产、比化捉仪r 仃力的技术指导。 蚺州分实验j 结果讨论 2 2 手性甲霜灵拆分工艺中试论证 投料鼙( k g ) 胤 ：i 私称埘格 0 0 1 舟0 0 2 #0 0 3 #0 0 4 # 魁介氨艏 9 6 2 】2 02 72 9 垫喊 3 0 i75l51 8 52 0 目i 醇 9 8 353 45 水l 业 2 72 53 03 0 川体酸得革 i78 9 k g1 64 k g 2 3 5 k g2 3 k g 1旧体酸含嚣 9 58 3 9 66 9 0 4 7 5 9 52 9 i 体酸收率 9 11 9 8 87 8 7 9 7 8 44 4 f 液得苗6 5 k g 7 55 k g 17 0 k g 坩液禽射 25 4 1 9 6 22 4 5 0 h 液收率 92 2 61 2 1 60 4 0 总收牵 9 79 4 9 4 1 1 0 04 8 备注：0 0 i # 母液因盛装的桶破裂，料液l 漏，故没有计算出母液收率；0 0 4 # n 操作失误加酸