肝炎概况PPT课件.pptx

病毒性肝炎概况ViralHepatitis,2015.11,概述,引起肝损害的常见原因多样病毒性肝炎的定义：由肝炎病毒（嗜肝病毒）引起的肝功能损害。肝损害常见征象：乏力、消化道症状、尿黄及身目黄染、肝脾肿大、腹水、肝功能异常等。,病毒性肝炎:常见而重要的一组疾病,高度地区性：我国是肝炎高度流行区临床表现多样：从无症状至多器官衰竭重型者病死率高乙型、丙型肝炎可变成慢性，并可发展成慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌已有有效疫苗预防乙型、甲型和戊型肝炎,病原学,已确定的肝炎病毒有五种：甲、乙、丙、丁、戊型（HAV、HBV、HCV、HDV、HEV）HBV：DNA病毒余均为RNA病毒,传染源,患者亚临床感染者病毒携带者病毒排出体外途径：甲型、戊型:经粪便排出病毒乙、丙、丁型:经血液和体液排出病毒,传播途径,甲肝、戊肝传播途径,途径：粪口途径为主偶可见血液传播传播方式：进食密切接触污染水源可散发或流行水源或食物污染可导致暴发流行,HAV、HEV,以血液和注射途径为主血液、体液：输血和血制品、不洁注射、生活密切接触、性接触、血透、手术、针刺、共用剃刀或牙刷、器官移植等母婴传播：在我国的乙肝传播中起重要作用。宫内传播围生期传播（特别重要）分娩后传播其它途径,乙型肝炎、丁型肝炎传播途径,丙型肝炎传播途径,1995年前：以输血和血制品为主（职业献血）目前：共用注射器（如静脉注射毒品）最重要其他：性接触、器官移植、血液透析、针刺,免疫力,各型肝炎之间无交叉免疫，可重叠感染最常见的重叠感染方式：HBV+其它肝炎病毒HAV：抗-HAVIgG为保护性抗体可维持终身HBV：仅抗-HBs具保护性HCV：抗-HCV无明显保护性HDV：抗-HDV无保护性HEV：抗-HEV持续时间短,临床表现,.,潜伏期,甲型30d(545d)乙型70d(30180d)丙型50d(15150d)丁型未确定戊型40d(1070d),临床类型,急性肝炎急性黄疸型急性无黄疸型慢性肝炎轻、中、重度、无症状携带者瘀胆型肝炎重型肝炎急性、亚急性、慢加急性、慢性肝硬化静止期、活动期，代偿期、失代偿期,慢性肝炎,见于乙、丙、丁型肝炎按病情严重程度分三度：轻、中、重度,慢性肝炎临床表现,症状：无症状肝衰竭可有肝脾肿大慢性肝病体征：肝手掌、蜘蛛痣、肝病面容、胸前毛细血管扩张等肝功能异常，蛋白代谢改变可有肝外损害表现,慢性乙肝感染的自然史,急性感染,慢性携带者,痊愈,3050年,慢性肝炎,病情稳定,病情进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性肝硬化(死亡),重型肝炎（肝衰竭）,病理基础：广泛的肝细胞坏死。临床分型：急性、亚急性、慢加急性、慢性急性：急性起病2周内出现以II度以上肝性脑病为特征的肝衰竭表现。亚急性：急性起病15天26周出现肝衰竭表现慢加急性：在慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭慢性：在肝硬化基础上肝功能进行性减退所致的以腹水或门脉高压、凝血障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿分期：早、中、晚,肝衰竭的主要临床表现,1.肝性脑病：神经精神症状、脑水肿、扑翼样震颤2.肝脏迅速缩小3.黄疸迅速加深达10倍正常值以上4.中毒性鼓肠和腹水5.出血或出血倾向，凝血酶原时间（PT）显著延长或凝血酶原活动度（PTA)90%肝细胞癌有关,急性HBV、HCV感染,慢性肝炎,肝硬化,原发性肝细胞肝癌,慢性感染,慢性乙型、丙型肝炎疾病的预后,稳定,稳定,稳定,痊愈,活动期,诊断,一、流行病学资料：甲肝、戊肝：季节、年龄进食被污染的水和食物等乙肝：密切接触史、家庭群集现象特别是母亲HBsAg阳性丙肝：输血或血制品史、静脉毒瘾者不洁性生活,二、临床表现,症状：乏力、消化道症状、尿黄、腹胀等体征：身目黄染、肝脾肿大、慢性肝病体征、腹水等肝衰竭：肝衰竭的症状和体征注：肝衰竭患者症状体征复杂多样部分病人无明显症状，常规体检时发现,肝功能检查,酶学检查：ALT、AST、GGT、ALP等肝衰竭：胆酶分离合成功能障碍：肝衰竭时CHOL、CHE明显下降蛋白代谢改变：ALB、GLBPT或PTA：重度：PTA40%60%肝衰竭：PTA500cells/mm3，而无ART治疗药物，可以选择ADV或者Peg-IFN治疗不可单用LAM或ETV（无论HBV或HIV均易发生耐药）,HBV感染者合并肾功能不全,合并症(如肾脏疾病、高血压、糖尿病),高龄（大于50岁）,药物肾毒性(如NA、其他药物),HBV感染(乙肝肝硬化，乙肝相关性肾炎，肝肾综合征),慢乙肝患者肾脏损害风险因素,LeveyAS,etal.Lancet2012;379:16580ZhangL,etal.AmJKidneyDis.2008Mar;51(3):373-84,肾损害,Fig.1.Mechanismofmitochondrialtoxicityassociatedwithnucleosideanalogs.(A)ProteinsencodedbynuclearDNA(nDNA,E)aswellasthoseencodedbymitochondrialDNA(mtDNA,F)areneededformitochondriatocarryoutoxidativephosphorylationandenergymetabolism.(B)Whentheintracellularconcentrationofanucleosideanalogexceedsacriticalthreshold,humanmtDNApolymerasegammaactivitycanbeinhibited.IfmtDNApolymerasegammaactivityisstronglyinhibitedorpartiallyinhibitedforprolongedperiodsoftime,thelevelofintracellularmtDNAmaydeclineduetoimpairedreplication.Thisleadstomitochondrialdysfunctionwithimpairedoxidativephosphorylationduetomissingproteinsinvolvedintherespiratorychainandincreasedproductionofreactiveoxygenspecies(ROS)thatfurtherdamageintracellularproteins,lipids,andmtDNAeventuallyresultinginlacticacidosisandcelldeath.,毒副作用发生机理：抑制线粒体DNA的合成,近曲肾小管受损,主要病理改变：近曲肾小管坏死、塌陷，明显空泡形成和刷状缘萎缩肾间质纤维化和水肿肾小球病变相对轻微,核苷（酸）类似物所致肾损伤,ADV、TDF、LAM长期使用可有不同程度eGFR下降ETV导致eGFR下降较轻微以ADV最明显TDF潜在的肾脏损伤仍需长期关注治疗时间越长，肾损害者比例越高多为轻度损伤严重者骨软化、骨折、Fanconi综合征替比夫定有改善eGFR的作用,Fanconi综合征：肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿不同程度的血肌酐升高及eGFR下降,骨代谢：骨密度降低、骨质疏松（骨软化）、骨折,早期血磷降低，继而低钙、低钾、代谢性酸中毒,蛋白尿、尿磷、尿酸排泄增加,临床表现,eGFR下降最常见,NAs肾损害的处理,其他处理停ADV或调整剂量补充中性磷、钙剂、维生素D对症,慢性乙肝并肾功能不全者抗病毒治疗,慢性HBV感染人群肾功能异常的发生率较高，应对慢性HBV感染人群应从基线进行肾脏功能的评估：GFR是最佳的评价指标核苷(酸)药物存在肾功能损害的风险，尤其ADV和TDF长期治疗GFR有明显下降趋势根据GFR选择药物、调整剂量乙肝相关肾病者不论ALT水平，只要HBVDNA阳性予以抗病毒,育龄期慢性乙型肝炎患者抗HBV治疗,.,抗病毒治疗对男性生育的影响,年轻患者首选IFN抗病毒治疗停用半年后可生育NAs治疗对男性患者生育无明显影响抗病毒治疗时机不受生育影响治疗期间可以生育，无需停药,母婴传播的阻断,婴儿：乙肝疫苗+HBIG生后24h（最好12h）内尽早使用乙肝疫苗0,1,6月注射方案HBIG：=100IU(200IU)母亲：妊娠末3个月替比夫定或替诺福韦抗HBV治疗,妊娠期间抗HBV治疗起止时间,何时开始：肝硬化患者：怀孕前或一旦诊断非肝硬化者：无炎症活动者妊娠28周（或更早？）妊娠期肝炎活动者随时开始。轻者12周后开始。妊娠前已经在使用NAs者，改用替诺福韦或替比夫定何时结束：仅用于母婴阻断者：产后1-3个月。停药后定期复查肝炎活动者根据病情决定，持续至达到停药标准,TranTT.ClevelandClinicJournalofMedicine.2009;76:s25-s29SwatiSinhaandManojKumar.HepatologyResearch2010;40:31-48,免疫抑制后的HBV再激活,.,免疫抑制后HBV再激活的定义,继发于免疫抑制的HBV再激活是指“沉默”的HBsAg携带者或既往HBV感染者或HBV低水平复制者在使用免疫抑制治疗后出现HBV复制活跃和肝损伤的表现。HBVDNA水平的增加是诊断的关键,GeorgeK.HepatolInt(2008)2:152-162.,临床表现和后果,部分患者仅有HBVDNA水平升高而缺乏临床症状部分患者随后出现ALT/AST异常，同时伴有急/慢性肝炎的相关临床症状严重者肝功能衰竭、甚至死亡可发生HBeAg或HBsAg逆转换肝衰竭者并发感染多见且难治因肝功能恶化导致化疗延迟或提前终止出现黄疸型肝炎、非致死性肝衰竭以及死亡的几率分别为22.2%、3.7%、3.7%。,2015中国指南,HBV感染者使用化疗或免疫抑制剂,强效、低耐药抗病毒方案，必要时联合治疗疗程：治疗前肝功能持续正常者：至少抗病毒至化疗或免疫抑制剂治疗结束后6个月以上治疗前肝功能异常者：按慢性肝炎长期治疗器官移植患者不能停药,免疫抑制/化疗前必须筛查HBV,敏感方法筛查HBV感染标志及肝功能：乙肝两对半、HBVDNA、ALTHBVDNA是最重要的指标治疗过程中和治疗后动态监测HBV复制指标,预防HBV再激活的处理建议,Shouvaletal.Seminarsinliverdisease;2013;33:167-177.,抗病毒治疗预防器官移植后HBV再激活,69HBV-阳性KTRs，观察移植10年的移植成功率和生存率分组：非治疗组（历史对照）治疗组：预防用药组非预防用药组结果：治疗组：移植成功率82%；10年生存率91%对照组：移植成功率34%；10年生存率57%对照组中导致移植失败的主要原因为患者死亡(68%),大部分死于肝病治疗组：预防用药组和非预防用药组移植成功率和生存率无明显差异；预防用药组HBV再激活比例低于非预防用药组；抗病毒治疗是改善患者生存率的独立因素(P=.005),TransplantProc.2013May;45(4):1374-8.,慢性乙肝合并甲亢患者的处理,鉴别肝损害原因：乙肝活动？甲亢所致？甲亢药物诱导肝损伤？多种因素同时存在？严重甲亢或甲亢危象时本身可出现严重肝损伤甚至肝衰竭，往往同时有明显甲亢表现极少数患者碘131治疗可诱发肝衰竭抗HBV治疗：有肝炎活动、HBV复制活跃者根据病情、HBVDNA水平及HBeAg状态等选择NAs不宜选择干扰素控制甲亢很重要甲亢控制不好，肝炎病情常难以控制不应惧怕肝损伤而不使用甲亢药物肝炎病情严重时慎用碘131治疗,慢性乙肝患者合并结核病,抗结核药物常见肝损害有慢性乙型肝炎活动及病毒复制活跃者，最好在抗结核治疗前开始抗病毒治疗，肝功能正常后开始抗结核治疗抗结核治疗期间必须严密监测肝功能变化抗结核治疗过程中严重肝损伤者，暂停抗结核药物，予积极综合治疗,慢性乙肝合并糖尿病,慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证同普通患者（包括肝硬化、肝癌）糖尿病病情重或血糖控制不佳者不宜选用干扰素首选强效、低耐药、肾毒性小的NAs方案肝病病情重的或肝硬化患者宜使用胰岛素控制血糖，并密切监测肝肾功能、血糖等变化；肝病轻且稳定后可口服降糖药,慢性丙型肝炎抗病毒治疗,（慢性丙型肝炎是可治愈的！）,.,干扰素+利巴韦林HCV治疗方案,1.推荐优选方案：聚乙二醇干扰素（每周1次）+利巴韦林（11.2g/日）疗程：48周（HCV基因1型、4型）24周（HCV基因2型、3型）2.不能应用利巴韦林者：单用聚乙二醇干扰素3.普通干扰素+利巴韦林：4.普通干扰素：疗效：方案1方案2方案3方案4影响疗效因素：病毒基因型、病毒载量、IL-28B基因多态性免疫状态、疗程、代谢状态、利巴韦林的用量等,口服直接抗病毒药物（DAA）治疗慢性丙型肝炎,部分药物获美国FDA批准疗程短、疗效好费用高昂国内暂时未上市,肝衰竭的治疗,.,绝对卧床休息低蛋白饮食、大便通畅热量、维生素及电解质补充血浆、白蛋白,一般治疗和支持治疗：,出血肝性脑病继发感染肝肾综合征肝坏死,对症治疗：,使用核苷类似物禁止使用干扰素目的：改善预后、防复发为肝脏移植准备,抗病毒治疗：,人工肝支持治疗肝移植干细胞治疗,其他治疗方法：,病毒性肝炎的预防,甲肝、戊肝的预防,1.控制传染