神经元间信息传递的神经化学ppt课件.ppt

神经元间信息传递的神经化学,1,神经信息物质的概念：在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间传递与神经活动有关信息的化学物质，包括神经递质、神经调质和神经激素等。,第一节神经递质与调质概论,2,一、神经递质概念与分类,由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的受体发生效应的神经化学物质。,神经递质（neurotransmitter）的基本概念,特点：传递信息快，作用强，选择性高,3,Backin1920s,OttoLoewidiscoveredthefirstneurotransmitter.,离体双蛙心灌流实验,4,已经发现的神经递质,经典神经递质(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等)神经肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)其它类型NO、CO组织胺(Histamine)腺苷(ATP),5,神经递质的主要特征,1）存在合成该递质的原料和酶系2）贮存于囊泡，避免被破坏3）突触前刺激能导致该递质的释放4）递质作用于突触后膜上相应的受体，发挥效应5）突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取机制6）作用可被模拟或阻断（可干预）,6,神经递质的分类,7,二、神经递质合成与贮存,合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆贮存部位：突触前彼此分离的突触囊泡,不同的神经递质有不同的合成途径,8,神经递质释放:胞吐,三、神经递质释放与清除,9,神经递质的清除,10,四、神经调质概念和特征,神经调质（neuromodulater）概念,神经元产生的一类化学物质，大多经G蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽不直接引起突触后生物学效应，却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对神经递质的反应。,特点：作用缓慢而持久，且范围较广,11,由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌对神经递质起调制作用，本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平,神经调质主要特征,12,五、神经递质与调质共存,神经递质共存（neurotransmittercoexistance）,一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象,经典递质储存在大，小囊泡中，而神经肽与经典递质共同储存在大囊泡中,13,神经递质与调质间的相互作用突触前相互调节释放量突触后相互调节拮抗或协调神经传递和调节的形式更加精细和多样化,递质共存的形式和意义,14,第二节神经递质与调质各论,一、神经肽,体内能够传递信息的多肽，主要分布于神经组织。不是小分子化合物。,神经肽的最初发现vonEuler(1931):P物质（substanceP)。测定垂体后叶加压素（vasopressin,VP）催产素（oxytocin,OT）。Erspamer(60年代)两栖动物皮肤活性肽。到目前已发现几十种神经肽相应神经肽受体及作用机制的研究也日新月异。,15,（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）,垂体肽,ACTH促肾上腺皮质激素39肽-MSH-促黑素13肽GH生长激素191肽FSH卵泡刺激素LH黄体生成素,神经肽的分类,16,下丘脑释放激素,CRH促皮质素释放激素41肽GHRH生长激素释放激素44肽SS生长抑素14肽GnRH促性腺激素释放激素10肽TRH促甲状腺素释放激素3肽VP(ADH)加压素（抗利尿激素）9肽OT催产素9肽,17,脑肠肽,1.从脑和胃肠道中均被分离：SP（11肽）、SS（14肽）、NT（13肽）、CCK8（8肽）2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相应的物质M-ENK（5肽）、L-ENK（5肽）、-END（31肽）、TRH（3肽）3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应的物质VIP（28肽）,18,(二)分子生物学分类（按所属家族分类）,1.速激肽（tachykinins）:SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽2.垂体后叶激素：VP、OT3.内阿片肽：ENK、-END、DYN4.胆囊收缩样肽：CCK-85.内皮素6.心钠素7.胰多肽相关肽等,19,前神经肽原,神经肽的生物合成,20,前神经肽原的合成,信号肽引导前神经肽原的合成,21,神经肽合成、加工、运输和分泌,22,神经肽的释放和作用方式,(一)释放神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。电刺激或高钾引起细胞膜去极化打开电压依赖性钙通道细胞Ca2+内流囊泡释放神经递质和神经肽。钙通道:经典递质：T或N型通道突触区神经肽:L型(或N型)通道突触外区电刺激：经典递质：单一或低频率的电刺激神经肽:高频的或成簇的电刺激,23,神经肽的释放,DensecorevesiclesaretransporteddowntheaxontoterminalsDSVsaredockedoutsidetheactivezoneReleaseduponlarge,sustainedcalciumentryintothecellHighfrequencyactionpotentialsBurstfiring,24,Storageofpeptideneurotransmitters,Fischer-Colbrieetal.,1982;Obendorfetal.,1988,Synapticvesicles=50nm,Densecorevesicles=100nm,25,神经肽的作用方式神经递质方式（突触传递方式）轴突末梢突触后膜的特异性受体突触后神经元或靶细胞产生EPSP/IPSP特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一2.神经激素方式（神经内分泌方式）激素血循环远隔的靶器官3.神经调质方式（突触调制方式）以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改变靶细胞对递质的敏感性。特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。,26,二、乙酰胆碱,1.分布和作用,外周胆碱能纤维副交感神经节后纤维交感、副交感神经节前纤维躯体运动神经纤维支配汗腺的交感神经节后纤维骨骼肌的交感舒血管纤维中枢胆碱能神经元中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等,27,含毒蕈碱的蘑菇,含烟碱植物的花,受体胆碱能受体烟碱型受体（N型受体，对烟碱（nicotine）比较敏感）节前纤维、躯体运动神经纤维毒蕈碱受体（M型受体，对毒蕈碱（muscarine）比较敏感）副交感神经节后纤维,28,老年痴呆症的突出病理改变之一:基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失,功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动、学习和记忆的调节。,29,在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。,2.乙酰胆碱的合成,光敏感易水解易被乙酰胆碱酯酶分解,30,在核周体合成后运至末梢的胞浆中,在胆碱能神经末梢（富含Mi和ChAT）合成,31,3.贮存和释放,胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型Ach胞裂外排(结合型变游离型),32,4.重摄取和失活,在突触间隙，大部分Ach在AchE的作用下水解成胆碱和乙酸而失去活性Ach迅速被AchE降解,Ach在突触间隙弥散的量很小胆碱可被再摄取转运回突触前末梢，调控突触间隙Ach浓度,33,胆碱酯酶抑制剂（ChEI）抑制AchE，造成突触间隙Ach聚集，延长Ach作用,密胆碱抑制胆碱再摄取,黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐,肉毒杆菌毒素抑制胞吐,烟碱或毒蕈碱刺激受体,箭毒阻断受体,可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明)可使AchE失活4小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍中枢作用的ChEI(他克林和多奈哌齐等)可使AD患者中枢Ach浓度增加，缓解AD的认知功能障碍,不可逆ChEI磷酸化AchE，使之不易水解，酶难以恢复，久后，还会导致酶完全不可活化，称为酶的“老化”。有机磷杀虫剂（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性AchE抑制剂。,5.胆碱能突触的药理学,34,ACh乙酰胆碱的生理功能：参与镇痛；增进学习与记忆能力；调节觉醒与睡眠；参与体温调节；参与摄食和饮水；升高血压作用；对维持机体的运动与感觉有意义。,35,大S：“肉毒杆菌改变了女明星的生命”。,36,二、儿茶酚胺类,化学结构,凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，CA）人脑内仅约0.0005%的神经元是以CA作为神经递质对脑内所有的回路系统有调节作用，通过促进和削弱神经元之间的联系，调节脑内回路系统的可塑性,37,合成,原料：血液中的酪氨酸,38,1.去甲肾上腺素,主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，,39,合成与分解,在囊泡内进行,单胺氧化酶,40,作用,作为脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分，维持大脑皮质觉醒，参与情感调节调节体温、摄食、心血管活动在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用,脑内NE减少，表现精神抑郁；过量表现出狂躁,41,2.多巴胺,分布脑内分布相对集中中脑黑质、间脑、嗅脑受体多巴胺受体（DAR）D1型D2型,产自黑质，贮存于纹状体,参与对躯体运动，垂体内分泌，精神活动的调节,42,黑质-纹状体通路DA功能减弱帕金森病治疗：补充DA的绝对不足或使用DA受体激动药纹状体DA亢进亨廷顿（Huntington）舞蹈病中脑-边缘系统和中脑-皮质通路DA（D2）受体功能亢进精神分裂症治疗：DA受体拮抗药,43,贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡不含多巴胺-羟化酶代谢：酶促降解，与NE相似，更新速度更快脑内DA的代谢产物：HVA(同型香草酸),贮存与代谢,44,单胺类神经递质与多动症、抽动症的发病有着根本联系,递质失衡,45,三、兴奋性氨基酸（EAA）,谷氨酸（Glu）天冬氨酸（Asp）,兴奋性神经递质：,几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍的兴奋作用脑内50%以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触,在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用。,46,脑内Glu合成,（1）谷氨酰胺（glutamine，Gln）经谷氨酰胺酶水解（2）-酮戊二酸通过转氨酶的转氨基作用,47,Glu-Gln循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的Glu在激活相应受体的同时向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧酶合成Gln转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的“Glu-Gln循环”。,48,四、抑制性氨基酸（IAA）,GABA：-氨基丁酸主要分布于中枢神经系统中，周围神经系统和其他组织中很少。在脑内含量很高。Gly：甘氨酸是结构最简单的氨基酸，广泛存在于体内各组织中，在神经系统中一脊髓含量最高，是主要的存在于脊髓的抑制性神经递质。-丙氨酸牛黄酸,49,GABA主要生理功能是：抗焦虑作用；抗惊厥作用；镇痛作用；抑制摄食活动；调节腺垂体和神经垂体的分泌。Gly的主要功能是：对感觉和运动进行抑制性调控。,50,第三节神经营养因子,神经营养因子（neurotrophicfactors，NTFs）：一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起特殊营养作用的多肽分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。,参与调节发育过程中的神经元存活促进神经细胞的生长和延长生存时间促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合参与免疫调节及至肿瘤发生等,51,一、分类,根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。,表神经营养因子及其受体,52,二、代谢和作用方式,源于靶细胞而逆向营养神经元某些贮存于大致密囊泡内通过蛋白质降解而终止其信号作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应,53,三、神经营养素家族（neurotrophins,NT）,54,（1）NGF的结构与分布,五聚体蛋白，分子量为140KD，2个、1个和2个亚单位亚单位含有118个氨基酸残基，是NGF与受体结合的关键区域主要分布于中枢和周围神经系统,X-raycrystallographicstructuresofNGFaloneandboundtop75NTR,神经生长因子（NerveGrowthFactor,NGF）,55,（2）NGF的主要生物学效应,在发育期,1)诱导神经纤维定向生长2)控制神经元存活的数量3)刺激某些神经元胞体和树突的发育4)影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大5)促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长6）引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7）促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等,56,在成年期,神经元对NGF的依赖下降部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神经元需依赖NGF存活NGF与学习记忆密切相关神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增高，有利于轴突的再生NGF对非神经系统也有作用,57,2.脑源性神经营养因子,(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF),1982年Barde等在猪脑提取液中分离获得1989年其基因被克隆、测序分子量13KD，由120个氨基酸组成，与NGF有50%60%同源,BDNF,58,生物学效应,1）防止脊髓运动神经元在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活促进病变神经元的存活和轴突再生对其他神经元的作用,星形胶质细胞（红）表达BDNF（黄），作用于神经元（蓝）,59,第四节神经系统药物作用,一、神经系统药物作用特点,1.外周神经系统药理特点,传出神经系统药物可通过直接作用于受体或影响递质的合成、贮存、释放和灭活发挥药理效应。,60,药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂（blocker）或拮抗剂（antagonist）,直接作用于受体的药物,61,直接影响递质生物合成工具药（无临床价值）影响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶影响递质转运和贮存如麻黄素促NE释放影响递质在神经末梢的贮存如利舍平抑制囊泡对NE的摄取,62,2.中枢神经系统药理学特点,CNS（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等,CNS（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等,63,大多数作用于CNS的药物作用方式是影响突触化学传递的某一环节，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）,少数药物影响神经细胞的能量代谢和膜稳定性，呈非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药,64,二、传出神经系统受体和药物靶点,65,1.乙酰胆碱受体,G蛋白偶联受体,配体门控离子通道,66,M受体激动剂,毒蕈碱（muscarine）毛果芸香碱（Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱（arecoline）:中枢兴奋卡巴胆碱（Carbamylcholine,carbachol）,M受体拮抗剂,阿托品（atropine）东莨菪碱（scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl）,67,N受体的阻断剂,箭毒毒素(curare):阻断肌肉nAChRs引起瘫痪琥珀酰胆碱(succinylcholine):麻醉的辅助用药六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine),箭毒,68,重症肌无力(myastheniagravis,MG),显著症状：肌无力和易疲劳发病原因：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体常规治疗：用AchE抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间,69,多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体,2.肾上腺素受体(NE,E),70,效应,受体激动剂,1、2：去甲肾上腺素，肾上腺素，派唑嗪酚妥拉明1：麻黄碱，去氧肾上腺素吲哚拉明2：羟甲唑林，可乐定育亨宾,受体拮抗剂,71,三、中枢神经受体与药物靶点,中枢神经递质：指CNS神经元间传递信息的化学物质作用于CNS的药物主要通过