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硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 摘要 n 一( 2 一苯并咪唑基) 氨基甲酸甲酯( 多菌灵) 的工业生产存在副产物多和成 本高等问题，研究其合成具有重要的实际意义。苯并眯唑基氨基乙酸甲酯是多 菌灵一衍生物，可能拥有特殊的生物功效，故讨论了苯并咪唑基氨基乙酸甲酯 的合成。 论文研究了常温常压下从原料氯甲酸甲酯开始，经氰胺化、酸化、合环等 反应合成多菌灵的方法。讨论了相转移催化剂、酸碱催化剂和其它反应条件对 合成多菌灵方法的影响，并合成了苯并咪唑基氨基乙酸甲酯的中间体氰氨基乙 酸甲酯。 在合成研究过程中，对所合成的目标化合物进行了d s c 、u v 、破和 1 h n m r 谱图分析和鉴定。 关键词：多菌灵、苯并咪唑基氨基甲酸甲酯、氰氨基乙酸甲酯 氰氨基甲酸甲酯、合成 硕士论文 多菌灵及其衍生物的合成研究 a b s t r a c t s y n t h e s i so f n ( 2 一b e n z i m i d a z o l y l ) m e t h y lc a r b a m a t e ( c a r b e n d a z i m ) i so f a n i m p o r t a n c e b e c a u s eo fal o w y i e l d o ns o m e b y p r o d u c t s i nt h e i n d u s t r y a i n t e r m e d i a t eu s e df o r n ( 2 一b e n z i m i d a z o l y l ) e t h y lc a r b a m a t ew a sa l s op r e p a r e d ， b e c a u s e n - f 2 一b e n z i m i d a z o l y l ) e t h y l c a r b a m a t e p o s s i b l y e x i s t ss o m e s u p e r i o r b i o l c - 西c a tf u n c t i o n c a r b e n d a z i mu n d e rac o m m o np r e s s u r ea n dac o m m o n t e m p r e t u r ew a s s y n t h e s i z e du s i n gc y a n a m i d ea sas t a r t i n gm a t e r i a l , i nt h ep r e s e n c eo ft h ep h a s e t r a n s f e rc a t a l y s tf o l l o w e db ya c i d i t i o nr e a c t i o na n d c y c l i z a t i o nr e a c t i o n t h ee f f e c t o f c a t a l y s ta n do t h e rr e a c t i o nc o n d i t i o n st ot h ep r o d u c ty i e l di sm a i n l ys t u d i e di nt h e t w om a i nr e a c t i o n s p r o c e s s e s a t t h es a m et i m et h e s y n t h e s i s o f e t h y l c y a n o c a r b a m a t e ，t h ei n t e r m e d i a t eo fn 一( 2 - b e n z i m i d a z o l y l ) e t h y lc a r b a m a t e , w a s a l s od i s c u s s e d d s c ，u v , i ra n d 1 h n 1 v i rw e r eu s e dt o a n a l y z ea n dc h a r a c t e r i z et h e s y n t h e s i z e dc o m p o u n d s k e y w o r d s ：c a r b e n d a z i m ，n ( 2 - b e n z i m i d a z o l y l ) m e t h y l c a r b a m a t e ，e t h y l c y a n o c a r b a m a t e ，m e t h y lc y a n o c a r b a m a t e ，s y n t h e s i s y 6 2 4 7 85 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说观。 研究生签名： 丘搀鸥 沙争年7 月眵日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：毕钾月闶 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 1 前言 近年来，国内外农药在研究和运用上表现出一些新的特点1 1 “，含氮杂环化 合物在农药上得到了广泛的运用。由于含氮杂环具有选择性、活性高、用量少、 毒性低等特点，近十年来含氮杂环农药的研究、开发、利用非常活跃，使得杀虫 剂、杀菌剂、除草剂和植物生长调节剂增添了新的活力，其中眯唑类杂环化合物 是最为令人关注之一，近年以来更是通过化学结构的变化衍生出不同功能、高效、 用量少、应用范围广、环境友好的新颖物质1 3 1 。 我国是农业大国【4 】，农业的发展促进了杀菌剂合成技术的提高，随着环境要 求的不断提高，我国现阶段已禁止生产中高等毒农药而鼓励发展植物生长调节 剂、杀菌剂，多菌灵这种高效、低毒、内吸性杀真菌剂的市场需求在不断提高。 多菌灵学名为n 一( 2 - 苯并咪唑基) 氨基甲酸甲酯口“，属于新型苯胺类苯并咪 唑衍生物，是当前有机合成行业比较提倡合成的杂环类化合物之一。本课题紧跟 时代潮流，优化改进多菌灵这个苯胺类杀菌剂的合成及对其衍生物苯并咪唑氨基 乙酸甲酯中间体氰氨基乙酸甲酯的合成的探索研究。 1 1 多菌灵的生物作用及功效 多菌灵1 7 8 】，别名棉萎灵、苯并咪唑4 4 号、贝芬替( 台湾) b c m 等，化学名n 一( 2 苯并咪哗基) 氨基甲酸甲酯。分子式为： 价n ” 姒n 尹“s 多菌灵是一种高效低毒广谱，内吸性杀真菌剂，持效期较长，对许多子囊菌、 半知菌及各种担子菌有效对藻菌类无效。它使用范围广，既可作为工业杀菌剂， 如用于造纸，纺织，皮革，橡胶等工业的防霉；尤其可作为一种有系统活性的植 物杀菌剂，用于水果保鲜，调节植物生长，防治麦类赤霉病、水稻纹枯病、稻瘟 病、小粒菌颏病，许多瓜果蔬菜病，如白粉病、炭疽病、黑星病等，用5 0 可湿 性粉剂7 5 0 。1 0 0 0 倍液喷雾。种苗处理可防治禾谷作物黑穗病，瓜类、番茄枯萎 病等。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 1 2 多菌灵衍生物的研究意义 本次研究除了对多菌灵合成工艺进行改进外，并对其衍生物苯并咪唑氨基乙 酸甲酯的中问体氰氨基乙酸甲酯的合成工艺进行研究。 苯并咪唑基氨基烷基酸酯通式： x 1 x 2 。如 x - - - - - h 烷基，卤素等： r = 烷基，h 。 在x 、r 基改换不同官能团，它们的物理、化学性质会有所不同所具有的 生物功效也可能有所差异【1 , 2 1 。如苯环上所连基团x ，它的吸电子性或供电子性， 及其强弱对苯环上电子云密度的改变会活化或钝化其活性，从而改变这个分子对 酸、热等的稳定性，那么分子对抑制菌的种类及其强弱都有所差别，所具有的生 物活性也就不同。这类化合物的合成可以用取代的邻苯二胺代替邻苯二胺来获得， 而x ：位上用官能团取代则是通过邻苯二胺上氨基上一个氢被取代，再进行合环 反应而得【9 _ l o 33 1 ，如苯菌灵( 别名：卜正丁胺基甲酰一2 一苯并咪唑氨基甲酸甲酯) 。 由于c o n h ( c h 。) 。c h 。一对氨基上h 的取代，苯菌灵就有着一些不同于多菌灵的生 物功效。 r 、r ：基上官能团的改变同样也会整个分子生物活性，相对x 位上的改变对 苯环、c = n 上电子云、键极性的改变要小得多 3 4 】，但官能团改变必然会影响它 的一些生物效应、杀菌效果的大小，或许这类衍生物会有着自己的杀菌特效和更 好的经济效应。较多文献里一提到对如位上的取代。但较少提到r 。位上官能团 的取代。本课题针对r 。位上取代，提出合成苯并咪唑基氨基乙酸甲酯并根据多 菌灵合成路线，探索苯并咪唑基氨基乙酸甲酯中间体氰氮基乙酸甲酯的合成方 法。 1 3 国内外多菌灵的合成研究状况 早在1 9 1 1 年德国就有对多菌灵中间体氰氨基甲酸甲酯的合成进行了研究 i 圳。得出在碱性条件下氯甲酸甲酯与氰氨反应可生成氰氨基甲酸甲酯。后来法 国人获得专利关于在酸性条件下邻苯二胺与氰氨基甲酸甲酯反应生成多菌灵。 2 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 由于多菌灵用量少，功效高，在全世界范围内j “泛地被用作杀菌剂的主要 成分，那么它的工艺改进也不断被人们所研究。 专利1 3 5 1 描述了制备2 一苯并咪唑基氨基甲酸酯的工艺：用硫脲与硫酸二甲 酯反应生成甲硫异脲硫酸酯，这个反应产物再与氯甲酸酯和碱反应生成酰化2 一 甲硫异脲，再进步与邻苯二胺在无机酸存在下生成目标产物。 根据文献专利一个新工艺1 3 6 】，总结于1 i 合成路线： 第一步：m m _ ! n c n + m c i c o o r 一m c l ，删 n ( c n ) c o o r 。 第i 步： m 弋一* “嗽+ m n h 4 + + m m 第一一步眠当用氰氨赫时，氰氨在溶液中以阴离子形式存在，但如果加碱到 溶剂中保持理想p h 值时，在第一步中也呵用氰氨。 如果以水作溶剂时，第一步可用下等式表示： m h 2 n c n + m c 。c 。o r + 2 m ( o h ) m i 百h 才2 0 m n ( c n ) c o o r m + m c l m + 2 m h 2 0 在这个反应中所用的碱只要求中和生成的盐酸和保持反应由弱酸性到碱 性就行，其一p 碱金属和碱土会属的氧氧化物最好。 1 ，2 步反应所用的浴剂除水外也可用其它溶剂：低醇、酮、二氧六环、乙 烯、己二醇及水和与水瓦溶的溶剂的混合物。溶剂最好是水或与水互溶溶剂的 混合物。= 艺第步生成含氰氨基甲酸甲酯盐的溶液在第二步开始前要先在 这些溶液扣加酸，酸化使盐转化成相应的氰氨基甲酸酯。以水为溶剂反应表示 如下： ，h 2 0 m 【n ( c n ) c r 】m + 。旷= 才m h n ( c n ) c o o r + m p h 4 3 ” - l 旺 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 第二步中发生两个反应，第一个反应是氰氨基甲酸酯赫酸化生成氰氨基甲 酸甲酯，第二步反应是氰氨基甲酸酯与邻苯二胺或取代的邻苯二胺反应生成 2 一苯并咪唑基氨基甲酸酯，加酸对反应制关中要，如果不加酸生成的氨就将和 氰氨基e = l 酸酯酸性一端反应，使得氰氨基甲酸酯不再与邻苯二氨反应。 n i t 3 + h n ( c n ) c 0 0 r 一 n h 。 n ( c n ) c o o r 如果含有氰氨基甲酸酯和邻苯二氨或取代的邻苯二胺溶液不加热，存放过 滤会有另一结果出现不溶盐，氰氨基甲酸酯代邻苯二胺。 2 0 世纪8 0 年代，是多菌灵发展的一个高潮，多菌灵合成工艺得到了很大 的改进，j o s e 提出在改变第二步反应介质方法，用有机溶液萃取第一步产物， 再以此有机溶剂作为下一步的反应介质，可提高环保程度，且有降低成本的功 效【35 ”l 。接着k o c h 针对减少副产物方面进行研究，提出在氰氨基甲酸甲酯与 邻苯二氨反应时加入缩合剂的方法 3 8 - 3 9 】。作为氰氨基甲酸甲酯与邻苯二氨反 应的缩合剂，对它的选择要求较多，它既要不参与任何制备多菌灵的反应，尤 其是它的氧化形式不应起到氧化剂的作用及对邻苯二氨的氧化起到催化剂的 作用。另外缩合剂必须在水溶液中保持相对稳定性。文献中提到含氧化态低于 + 5 价的硫的化合物，特别是它们的碱金属或碱土金属多硫化物是比较适合的 缩减荆。 在那个时期邻苯二胺的生产工艺还= _ ：l i 够成熟一1 3 棚。4 6 御1 ，一般采用硝化、 氢化来制备，所制备的邻苯二胺的纯度都不高，且邻苯二胺结构本生就很容易 被氧化，用这样不纯的邻苯二胺制备多菌灵会便产品有杂色，同时也会影响多 菌灵的杀菌效果。对不纯的多菌灵，过去往往要用精馏柬提纯，在第一段中分 离出水来，第二段中分离出含5 邻苯二胺的焦油物质，第三段才提出纯的多 葡灵，在精馏过程中是在氮气的保护下加压进行，所以能耗大，技术要求高， h 分离出柬的焦油状物质毒性大，操作危险度大，m e i s s n e r 提出加入次磷酸 或业磷酸，或能生成这类酸的试剂，其中特别是这类酸的碱会属或胺盐及它们 的混合物也可。试剂的加入可避免邻苯二胺的氧化及在缩合时生成二氨吩嗪， 在反应中对多菌灵的纯度要求不高，还可用邻苯二胺的水溶液参与反应，彳i 会 使多菌灵，“生杂色，又不影响它的生物活性。 而后d i t t r i c h 针对反应后产物的处理提出f 4 1j ：在制备多菌灵时，产品的色 泽和有毒的副产物可以用高羰基活性化合物来处理。尤其是短链的醛，如甲醛。 许多文献瞰3 8 1 4 7 1 还提到多菌灵的合成过程最好是在高压釜中，在氮气的保 护下进行，因为氧气的存在，会和原料发生副反应特别是对邻苯二胺具有氧化 4 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 作用，从而降低了产物产率。 国内吕渊文研究了氰氨基甲酸甲酯的浓度对多菌灵产率的影响1 4 - 1 6 1 。 工艺中，在合成氰氨基甲酸甲酯后，升温，控制温度开启真空泵浓缩，再按比 例加入邻苯二胺反应生成多菌灵。此工艺研究发现氰氨基甲酸甲酯的浓度直接 影响产品的收率。含量偏低，氰氨基甲酸甲酯自身带来的水分降低了反应活性； 含量偏高，氰氨基甲酸甲酯的易结晶操作不方便，且去水太多，去水反应液的 体积太小，其中有大量固体无机盐，因此不能充分参加反应。采用此方法可使 多荫灵的收率大大提高。 1 4 本论文所采用的技术路线和分析 在所有目前的台成工艺里，多菌灵多是用邻苯二胺作为合成的一个基本结 构单元3 8 】。邻苯二胺与氰氨基甲酸甲酯反应是比较容易进行的，多菌灵的中间 体氰氨基甲酸甲酯c n - n h c o o c h 3 ，根据其分子式拆分，理论上可以有以下 二种不同拆分方法： ( 1 ) 氯甲酸甲酯与氰氨反应生成氰氨基甲酸甲酯，也就是先氰基化反应4 2 l 。( 也 可用氰氨盐代替氰氨) c i c o o c h 3 + c n n h 2 一c n n h c o o c h 3 ( 2 ) 氨基甲酸甲酯卤化，再加上一个氰基合成氰氨基甲酸甲酯，又叫后氰基化 反应15 刀。 n h 2 c o o c h 3 + h c i c i n h c o o c h 3 2 c i n h c o o c h 3 + ( c n ) 2 c a 一2 c n n h c o o c h 3 第一种拆分法是合成多菌灵中间体的常用法，也是目前大多数文献上制各 中所用的反应基本路线，从反应原理上分析，该反应较易进行，所以目前合成 多菌灵基本上都是以氯甲酸甲酯、氰氨盐作为合成氰氨基甲酸甲酯中间体的原 料，而氯甲酸甲酯这一有机合成中间体通常是由光气与甲醇作用而得 1 8 - 1 9 l ，其 主要反应如下： c h 3 0 h + c o c l 2 一c i c o o c h 3 + h c i 副反应 c h 3 0 h + c 1 c o o c h 3 一c o ( o c h 3 ) 2 + h c l 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 此工艺有间歇法和连续法，国内大量生产都采用塔式连续酯法，具有质量 好，收率高，消耗定额低等优点。 而c n n h 2 这个有机合成中间体的合成方法有氰氨化钙法 2 0 - 2 3 】、尿素法以 及石灰氮法等，合成工艺较多，不一一介绍，不过反应生成氰氨基甲酸甲酯所 用原料也可用氰氨盐代替而不直接用氰氨，尤其是碱或碱土金属盐如钠、钾、 钙、镁的氰氨化物，一般常用氰氨化钙。 以这个拆分法有所需原料容易获得，价格不高，反应较易进行，收效高等 特点，是一条比较可取的路线方法。也是国内外研究、生产多菌灵的一主要路 线。 第? 种拆分法以氨基甲酸甲酯为氰氨基甲酸甲酯的反应中问体进行的。 根抛文献报道氨摹甲酸j ；l _ l 酯的制备方法较多，根据所用原料不同有尿素法、电 解甲酰胺法、异氰酸法等i 2 。根据反应条件大体可分为三种类型：( 1 ) 常温常 瓜催化法。反应以过渡金属的氧化物或其盐类和一些无机酸组成催化体系，其 反应的时i m j + l i 长，反应效率低，对设备存在严重腐蚀，产品的精制也很麻烦。 ( 2 ) 尤催化刹的高温高压合成法。这类反应时卿大大缩短，也不存在严重的 腐蚀问题，但要求反应温度很高( 2 0 0 ( 2 以上) ，反应的压力很高( 高达几卜兆 帕) ，反应收率不高( 酸的种类 酸的加入方式 d h 值的大小对苯并眯哗基氨基甲酸甲酯的得率有着重要的影响，氰氨基甲酸甲 酯是稳定性较差的化合扬，在高温下遇酸易生成酸性化合物，必然能与作为有机 弱碱的邻苯二胺反应生成副产物，故控制反应的p h 值的大小较重要。当p h 值 为6 偏高或p h 值为l 偏低时反应产率都偏低一些，当p h 值偏高，反应平衡向 右进行的动力不大，而d h 值偏低时，过多酸的存在，使得副反应发生，杂质 增多从而产率下降。从酸的种类上看，当用稀硫酸( 0 1 m o l l ) 加入时，要得 到同样的_ d h 值时加量比浓盐酸大，对反应溶液有稀释作用，且从反应机理来 看，它要与邻苯二胺形成盐，较其它两种小分子酸难一些，而甲酸是有机酸p h 调节能力较差，加入的量大，情况与加稀硫酸相似。再从加酸方式看，加酸方 式略有影响，滴加方式有利于离解和成盐，从图5 中的曲线变化趋势可以看出 组合a i b 2 c 2 最好，即较佳的合成条件为浓盐酸、p h 值3 左右、滴加方式5 r a i n 。 为了验证较佳条件的可重复性，在较佳工艺条件下做了几组平行实验，结果 如表1 2 所示。 一 0l _ l 98765。 t32l u o3 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 表1 2 较佳合成条件下的重复实验 从表1 2 的实验结果可以看出：三次平行实验苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的 得率均在7 0 左右。因此，实验得出较佳合成条件具有很好的重复性。 3 2 2 2 催化剂及其用量对产率的影响 实验方法如2 2 2 的( 1 ) 中所说，实验条件：n ( 氰氨基甲酸甲酯) = o 1 m o l ，n f 邻苯二胺卜o 1m o l ，即1 2 6g ，甲醇( 溶剂) 2 0m l 、反应温度8 0 ， 反应时f e j2 h ，浓盐酸调d h 值为3 4 ，滴加方式为用衡压漏斗5m i n ，为了研 究催化剂加入及其用量对反应得率的影响，分别选用为o 2 5 2g 、o 6 3g 、1 0 0 8g 、 1 3 8 6g ，其重量分别为邻苯二胺重量的2 、5 、8 、1 1 。实验结果如下 表1 3 所示。 表1 3n a 2 s 2 0 4 的用量对产物得率的影响 注i ：邻苯二胺质量的2 ，注2 ：邻苯二胺质量的5 ，注3 ：邻苯二胺质量的8 ，注4 ： 邻苯二胺质培的1 1 从表1 3 的结果可以看出多硫化合物硫代硫酸钠的加入对反应产物的得 率有较大提高，原因是硫代硫酸钠作为酸催化剂，在反应过程中起到保持p h 值稳定的作用有利于反应向正方向进行，而且避免了其它氧化等副反应的发 生，使得产率有很大提高。当硫代硫酸钠的加量是邻苯二胺质量的2 时产率 比无催化剂加入时提高了5 ，而且随加量的增大，产率也在提高，当加量到 1 3 8 6g ( 邻苯二胺质量的1l ) 时产率略有下降，所以酸催化剂不宜加得太多。 从实验结果可看出硫代硫酸钠加量为邻苯二胺质量的5 8 较宜。 3 2 2 3 反应温度对产物得率的影响 为了研究反应湿度对反应得率的影响做了以下实验，实验方法如2 2 2 的 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 ( 1 ) 所述，实验条件如下：n ( 氰氨基甲酸甲酯) 一0 1m o l ，n ( 邻苯二胺) = o ，1 m o l ，即1 2 6g ，甲醇( 溶剂) 2 0 m l 、反应温度8 0 。c ，反应时间2h ，浓盐酸 调p h 值为3 - - 4 ，滴加方式为用衡压漏斗5m i n ，硫代硫酸钠o 6 3g ( 邻苯二 胺质量的5 ) ，把温度分别选择在6 0 。c 、7 0 c 、8 0 。c 、9 0 、1 0 0 * c 、1 1 0 。 实验结果如表1 4 所示。 表1 4 反应温度对得率的影响 从表1 4 中数据可以看出：反应温度对苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的得率有 一定影响，随反应温度从6 0 。c 升到1 1 0 。c 反应得率先迅速升高又逐渐有所减小， 初步确定温度在9 0 1 0 0 之间较合适。又做了补充实验在反应温度为9 5 时产率最高达到了8 4 7 ，因此，这个反应较佳温度确定在9 0 9 5 c 。 3 2 2 4 物料比对产物得率的影响 物料配比是影响一个化学反应进度的重要因素。为了研究物料比对产物得 率的影响，在这里选用物料比= n ( 氰氨基甲酸甲酯) ：n ( 邻苯二胺) 为2 ：1 、 1 5 ：1 、1 ：1 、l ：1 5 、i ：2 ，其中m ( 邻苯二胺) = 1 2 6g ，即0 1m o l 。其 它实验条件为甲醇( 溶剂) 2 0m l 、反应温度9 0 。c ，反应时间2h ，浓盐酸调 p h 值为3 4 ，滴加方式为用衡压漏斗5m i n ，硫代硫酸钠o 6 3g ( 邻苯二胺质 量的5 ) ，反应方法如2 2 2 中( 1 ) 所述。实验结果如表1 5 所示。 表1 5 物料比对反应产物得率的影响 物料比= 氰氨基甲酸甲酯) ：n ( 邻苯二胺) 从表1 5 的结果可以看出：当其中有一物料过量时得率都会比两种等量时 来得大，从成本上看，在对产物产率提高不大时就不必要加过多原料的方法来 提高产率，而邻苯二胺的价格要比制备氰氨基甲酸甲酯高，选择氰氨基甲酸甲 酯过量更为合理一些，所以较佳的物料比为1 5 ：1 1 1 ：1 。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 3 2 3 采用实验方法( 2 ) 合成苯并咪唑基氨基甲酸甲酯 由于通过优化，第一步产物氰氨基甲酸甲酯的得率已达9 0 以上，且产 物不会因水的存在而受影响且较低温时性质相对稳定，把按照2 1 中较佳工艺 合成氰氨基甲酸甲酯反应所得溶液通过简单的中间处理，酸化后直接作为下一 步合成的原料，而不需要制成晶体作为下一步反应的原料。 通过以上实验溶剂的选择知道，水和乙醇都可以作为两步反应较佳溶剂， 且所得产率差别不大，从成本角度上考虑，在这里选择水作为反应的溶剂。 按第一步最佳工艺合成氰氨基甲酸甲酯后，再根据2 2 2 的实验方法( 2 ) 进行。 设计了三要素、三水平实验条件如表1 6 、1 7 所示。 表1 6 正交实验因素水平表 注；n ( 邻苯二胺) = o 1 l m o l ，为1 3 9g 。 本工作选用l 9 ( 3 4 ) 正交实验表安排实验，实验结果和计算分析如表1 6 所示。 硕士论文 多菌灵及其衍生物的合成研究 表1 7 正交实验结果和计算分析表 温度 加料相隔时间加料量方式得率 1a l b 2 c 17 0 4 2a i b 3c 2 6 8 8 3a 1 b lc 3 7 5 4 4a 2 b 2c 2 7 4 7 5a 2 b 3c 3 8 0 9 6a 2 b ic 1 6 30 7a 3 b 2c 3 8 3 0 8a 3 b 3 c 17 0 0 9a 3 b 1c 2 5 5 1 k l 2 1 4 6 1 9 3 5 2 0 3 4 k 22 18 6 2 2 8 1 1 9 8 6 k 3 2 0 8 1 2 1 9 7 2 3 9 3 7 156 4 5 6 7 8 7 2 97 6 0 6 6 2 6 9 47 3 2 7 9 8 极差3 5 1 1 51 3 6 从以上实验结果进行直观分析并绘制出眭甘线图，如图6 所示 8 5 8 0 7 5 7 0 6 5 6 0 一v - 一 一- 0l2 345678 9 1 0 _ a + b f - c 图6 温度、加料相隔时间、加料量方式三因素对产物得率的影响 从表1 7 中的极差分析数据可以看出实验考察的三个因素对产物得率的影 响顺序如下： c ( 加料量方式) b ( 加料相隔时间) a ( 温度) 可见加料量方式对苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的得率有着重要的影响，在 3 2 ，2 4 中己研究了关于物料比对反应得率的影响，己知其它条件相同时物料比 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 = n ( 氰氨基甲酸甲酯) ：n ( 邻苯二胺) 在1 5 ：l 1 1 ：l 时反应得率较高，那 么在这里加料量方式的影响其实和物料比的影响是相同的，邻苯二胺的分次加 量有利于物料比的变大，使得邻苯二胺有机会充分接触而反应较完全。加料相 隔时间也是影响物料比的一方面。从温度上看，温度是影响苯并眯唑基氨基甲 酸甲酯得率的另一个重要因素，可以看出在这三个温度段得率变化不是很大， 稍有波动，从图6 中的曲线变化趋势可以看出组合a 2 8 2 c 3 较为合适，即较佳 的工艺条件为温度9 5 、反应开始邻苯二胺加量7 0 ，1 5h 后加入剩余的3 0 。 为了验证较佳工艺条件的可重复性，在较佳条件下做了三组平行实验，结 果如表18 所示。 表1 8 较佳工艺条件下的重复实验 从表1 8 的结果可以看出：三次平行实验苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的得率 均在8 2 左右。因此，实验得出较佳工艺条件具有着较好的重复性。 3 2 4 按实验方法( 3 ) 合成苯并咪唑基氨基甲酸甲酯 根据实验方法( 3 ) 三种原料一起加入反应，改变温度，设在5 0 、6 0 。c 、 7 0 。c 、8 0 。c ，改变溶剂，选择水、甲醇、乙醇、氯仿，但反应所得透明溶液， 无固体物质出现，实验结果表明实验方法( 3 ) 不可取。 3 2 5 产物结构的表征 产物：白色粉沫状、难溶于水和一般有机溶剂、可溶于盐酸等酸类成相应 的盐。 对苯并咪唑基氨基甲酸甲酯进行了d s c 差热扫描分析、i r 谱图和u v 谱 图分析。分析结果如下： ( 1 ) d s c 差热扫描熔点测定 测试条件：载气为n 2 ( r a t ef l o w ：2 0 0 0 m l m i n ) ，升温速度2 0 。c f m i n ，终 硕士论文 多菌灵及其衍生物的合成研究 止温度为3 0 0 c 。经s h i m a d z u 一1 6 0 1 型d s c 差热扫描分析仪分析产物的熔点峰 值为2 6 9 5 7 。 t h e r m a la n a l y s isd a t a i 警o 嚣 带 二o q t 峒f c l i 鎏i 暑量罨? ”“ k - - - - - - - 一- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 。一 图7 苯并咪哗基氨基甲酸甲酯的d s c 差热扫描熔点测定图 ( 2 ) 苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的u v 分析图谱 根据本论文1 5 2 插述的多菌灵紫外分析方法配制溶液，作出谱图。见2 8 0 n m 附近的特征峰对照u v 标准图谱，图形基本相同( 见1 5 2 中图1 ) 。还可根 据1 5 2 中的计算方法进行定量分析。 图8 苯并眯唑基氨基甲酸甲酯的u v 分析图谱 ff+ 一 二= v 。 、 、 m 。m v h 一l 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 ( 3 ) i r 谱图分析( k b r 压片) 酯基中c o c 键对称和不对称伸缩振动频率分别为1 1 9 4 3 6 c m 、 1 0 9 5 9 3 c m ：c n 键伸缩振动7c - n 为1 3 2 9 6 6 c m ；c = c 键振动频率”c 为1 6 3 0 8 4 、1 5 9 5 7 、1 4 7 2 6 1 ；c h 特征吸收频率为2 8 7 0 c m 、1 4 4 1 9 c m ： 弯曲振动频率vc h 为7 3 3 0 6 9 c m ：苯环的骨架上c h 键伸缩振动频率vc h 为3 0 6 0 2 4 c m ；n h 键的伸缩振动vn h 为3 3 2 5 0 3 c m ：见图9 所示。与标 准图谱( 图1 0 ) 相对照图形基本一致。 图9 产物苯并眯唑基氨基甲酸甲酯即多菌灵的i r 谱图 图1 0 苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的标准i r 谱图 硕士论文多菌灵及其衍生物的台成研究 经d s c 、i r 、u v 谱图分析可以得出合成的物质即为目标产物。 3 - 3 氰氨基乙酸甲酯的合成探索研究 3 3 1 氰氨基乙酸甲酯的试验合成 根据2 1 中合成氰氨基甲酸甲酯的实验情况以及氯乙酸甲酯的性质，在这 里设定了以下实验：n ( 氰氨) = o 2m l ，n ( 氯乙酸甲酯) = 0 ，1 1m l ，氯乙 酸甲酯用衡压漏斗滴加1 5m i n ，甲醇为溶剂，反应温度设在4 0 4 c ，p h 值在8 左右，反应时间4h 。 反应液中有固体物质出现，反应后将反应液倒入分液漏斗静止进行初步 分离，再用甲醇溶解洗涤，用离心分离，烘箱里进行干燥后碾磨成粉末，用d s c 差热扫描熔点测定，用i r 谱图来分析鉴定结构，在通过以上实验方法获得氰氨 基乙酸甲酯，并测其1 h n m r 谱图，通过图谱形状可以判断产物确实是氰氨 基乙酸甲酯，结果表明可以用来此方法来制备氰氨基乙酸甲酯。 3 3 1 i 溶剂对氰氨基乙酸甲酯得率的影响 为了研究溶剂对反应得率的影响，进行了如下实验：选择了水、甲醇、 苯为溶剂溶剂量都为2 0 m l ，其它条件为1 1 ( 氰氨) = 0 2m l ，n ( 氯乙酸甲酯) = o 1 lm l ，苄基三甲基氯化胺为氰氨总量的2 5 ，氯乙酸甲酯用衡压漏斗滴 加1 5m i n ，p h 值在8 左右，反应温度设在4 06 c ，反应时间4h 。实验结果如下 表1 9 所示。 表1 9 溶剂对氰氨基乙酸甲酯得率的影响 从表格1 9 中可以看出以甲醇、水为溶剂时所得产率较高也较接近，而在 苯中并无反应发生，原因和物料在溶液中的溶解度大小有关，氯乙酸甲酯能与 醇、苯混合，不溶于水，而氰胺水溶液在苯中溶解度很差，加入相转移催化剂， 起到传质作用，以水和甲醇为溶剂时，情况和制备氯甲酸甲酯相近。 3 3 1 2 反应温度对氰氮基乙酸甲酯得率的影响 实验研究了反应温度对氰氨基乙酸甲酯得率的影响，实验条件如下：n 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 ( 氰氨) = 0 2m l ，n ( 氯乙酸甲酯) = o 1 lm l ，苄基三甲基氯化胺为氰氨总量 的2 5 ，氯乙酸甲酯用衡压漏斗滴加1 5r a i n 。p h 值在8 左右，反应时间4h ， 把温度选在2 0 、3 0 、4 0 、5 0 。c 、7 0 ，实验结果如表2 0 所示。 表2 0 温度对氰氨基乙酸甲酯的影响 从表2 0 可以看出在温度对反应得率影响并不很大，根据资料，氯乙酸甲 酯要比氯甲酸甲酯更易与氰胺发生取代反应。氯乙酸甲酯不易挥发，沸点也较 氯甲酸甲酯高，在反应过程中较稳定，不易被水分解。反应可以在较低温度下 进行，较佳反应温度段在3 0 - - 4 0 c 。 3 3 2 产品结构的表征 氰氨基乙酸甲酯钠盐：棕色粉沫，常温下不溶于水、甲醇，溶于酸。 氰氨基乙酸甲酯：无色油状液体，易溶于一般有机溶剂。 对氰氨基乙酸甲酯进行了d s c 差热扫描分析、i r 谱图和1 h n m r 谱图 分析。分析结果如下： ( 1 ) d s c 差热扫描熔点测定 测试条件：载气为n 2 ( r a t ef l o w ：2 0 0 0m l m i n ) 升温速度2 0 r a i n ，终止温度 为2 0 0 。经s h i m a d z u 1 6 0 1 型d s c 差热扫描分析仪分析产物的熔点峰值为 1 2 55 8 。 t h e r n m la n a l y s i sd a t a 2 x 。= o 。” i= ： 、 ：= 州 j j ! j ” 嚣g 誉毫琵善多誊。暴：蛩鞯一 图i i 氰氨基乙酸甲酯钠盐的d s c 差热扫描熔点测定图 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 ( 2 ) i r 谱图分析( k b r 压片) 从下面的限图可看出；一c 0 0 c 一吸收峰：1 0 7 5 0 9 c m ；羰基吸收峰： 1 7 2 57 0 c m ：r - n h - r 的弯曲振动在1 2 5 14 c m ，伸缩振动在3 3 8 0 ，4 3c m 1 左 右，；c n 一的特征吸收频率在2 1 9 5 5 5c m 一；c i - 1 3 一的振动频率在2 9 5 5 5 c m ， 1 6 1 01 5 c m 1 ，1 3 9 8 0 7 c m ；c h 2 振动频率在2 8 3 7 0 c m 1 ，1 5 5 7 8 8c m 。， 1 3 2 90 9 c m l ； 图1 2 氰氨基乙酸甲酯钠盐的艰谱图分析 ( 3 ) 1 h n l v l r 谱图分析 1 h m 偶( 3 0 0 m h z ，c d c l j t m s ) ；6p p m ：3 6 0 6 1 ( 3 h ，t ，一c h 3 ) ： 图1 3 氰氨基乙酸甲酯的1 h n 俅谱图 硕士论文 多菌灵及其衍生物的合成研究 4 1 8 9 6 ( 2 h ，取- - c h 2 ) ；4 3 1 2 7 7 ( h ，s ，- - n i l ) ；l7 2 7 7 为溶剂峰：其 它都为杂质峰。见图1 3 。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 4 结论 苯并咪唑基氨基甲酸甲酯是一种低毒类杀菌剂，苯并咪唑基氨基乙酸甲酯 这是它一衍生物，本课题前一部分主要研究了常温常压下苯并咪唑基氨基甲酸 甲酯的合成工艺，后一部分探讨了苯并眯唑基氨基乙酸甲酯的中间体氰氨基乙 酸甲酯的合成方法。经研究得出以下结论： ( 1 ) 氰氨基甲酸甲酯的合成 通过资料的查阅以及综合考虑经济、环境等各方面的因素，本文选了三个 楣转移催化剂进行筛选，通过实验结果本实验选择苄基三甲基氯化胺作为该步 的相转移催化剂。在实验中，通过研究反应机理，首先从理论上研究可能影响 到反应的主要因素，最后选择溶剂、溶剂量、物料比、p h 值、反应温度、反 应时间作为主要的研究对象，并得到了反应的较佳工艺条件：n ( 氰胺) ：n ( 氯甲酸 甲酯) = 2 ：1 1 2 ：1 5 ，苄基三甲基氯化胺为氰氨总量的2 5 ，n ( 氰胺) = 0 2 时，氯 甲酸甲酯滴加1 5m i n ，反应温度5 0 c ，溶剂为水2 0m l ，p h 值为9 ，反应时间 在4 5h 。d s c 差热扫描分析、i r 和o h - n m r 谱图分析，可以证明所得物质为 目标产物。 ( 2 ) 苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的合成研究 苯并咪唑基氨基甲酸甲酯是通过氰胺基甲酸甲酯与邻苯二胺合环反应得 到，文献报道可以把第一步反应液无需结晶成固体直接作为下一步的反应原 料，那么本实验研究了三个实验方法，并通过可行性、产率和成本等方面相互 比较，实验方法( 2 ) 要比实验方法( 1 ) 操作要简易一些，而从所得产率上看 方法( 1 ) 较佳工艺下所得产率要比方法( 2 ) 平均高出4 ，而方法( 3 ) 不 具有可行性。 在与邻苯二胺合环这步反应中酸的存在非常重要，p h 值对得率影响较大， 为了得到稳定p h 值，实验加入酸碱催化剂硫代硫酸钠，用实验方法( 1 ) 进行研 究，以催化剂用量、溶剂、酸、物料比、反应温度作为研究的主要因素，并得 到了较佳工艺：硫代硫酸钠的用量为邻苯二胺的5 8 ，溶剂要求不严格， 浓盐酸调p h 值3 左右、滴加方式5m i n ，物料比= n ( 氰氨基甲酸甲酯) ：n ( 邻 苯二胺) 为l ，5 ：l 11 ：1 ，反应温度在9 0 9 5 。在所得较佳工艺基础上用 实验方法( 2 ) 研究了温度、物料添加方式的影响，得出在较佳温度附近，加 料方式对得率的影响较大，而小范围温度的变化对得率影响不大。产品经d s c 差热扫描分析、i r 和u v 谱图分析，可以证明所得物质为目标产物。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 ( 3 ) 氰氨基乙酸甲酯的合成探索 根据分子拆分研究和多苗灵合成研究的参考，本文采用与氰氨基甲酸甲酯 相似的合成工艺试验，合成了氰氨基乙酸甲酯，并以溶剂、反应温度这两个因 素为研究对象，获得水和甲醇都可作为较佳溶剂，较佳温度段在3 0 4 0 。c 左 右，产品经过d s c 差热扫描分析，m 和h - n m r 谱图特征分析。从反应物性 质上看氯乙酸甲酯要比氯甲酸甲酯化学性质稳定，反应机理上看氯乙酸甲酯上 的氯要比氯甲酸甲酯上的氯更易与氰胺的氨基上的氢发生取代。实验结果表示 氰氨基乙酸甲酯合成的成功性。从其产率上看相对较低，还有待进一步进行工 艺改进。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 5 几点建议 通过对苯咪咪唑基氨基甲酸甲酯的合成研究、衍生物合成的探讨及相关资 料的分析，作者认为该课题具有非常重要的研究意义和价值，研究结果将直接 指导工业化生产。根据目前的研究情况，作者提出以下几点建议： ( 1 ) 关于苯并咪唑基氨基甲酸甲酯的催化合成，要经过两步反应得到目标 产物，通过实验结果可知，中间体氰氨基甲酸甲酯的得率很高，反应较佳时间 不长，通过对中间产物纯化反应分步进行合成目标产物和中间产物简单处理使 得两步连续进行合成目标产物这两种工艺进行比较，结果表明纯化后分步进行 所得产率要比两步连续进行所得产率仅高出4 ，但是，反应步骤的增加将给 工业生产增加了设备、能耗、人力资源的较多投资。这必然是厂家最关心的问 题。对于多菌灵生产厂家而言，连续反应是较为经济划算的。 ( 2 ) 由于邻苯二胺化学性质较活泼较容易受氧气的影响，在目前工业上， 为实现高产率都采用密封式设备，充入氮气，在惰性气体的环境下进行反应， 这样既带来成本高的问题又增加操作危险性的问题，论文针对这方面问题，改 进在常温常压下进行合成的条件，但对产物产率的提高不是很大。氰氨基甲酸 甲酯与邻苯二胺的合环反应较容易受外界条件的干扰，那么这步反应作为研究 的重点。作者认为应以老工艺的优化为中心，将目前研究得较热的微波、分子 筛、固体超强酸等应用到苯并眯唑基氨基甲酸甲酯的合成中来。如建议采用邻 苯二胺连续添加法，让邻苯二胺在反应器中能与另一原料在分子筛等均匀催化 下加快反应，通过这些经济又有效的措施减少与氧气接触的机会，避免了运用 加压氮气等设备。 ( 3 ) 大量的文献资料都表明多菌灵衍生物苯并咪唑基氨基乙酸甲酯合成的 叮行性和必要性，从本论文所得实验结论可以得出氰氨基乙酸甲酯合成的成功 性。由于原料由毒性相对较低的氯乙酸甲酯代替剧毒物质氯甲酸甲酯台成苯并 咪哗基氨基乙酸甲酯，从安全和环保上看，都是很有意义的。作者建议进一步 探讨氰氨基乙酸甲酯与邻苯二胺环合反应的可行性，沿着这条技术路线继续进 行合成苯并咪唑基氨基乙酸甲酯的研究，并对工艺进行优化处理。由于氰氨基 乙酸甲酯更容易受酸的影响而分解，建议合成过程中不宜使用强酸。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 致谢 在本论文的准备，实验以及写作的过程中得到了很多人的关心和帮助，在 此向所有帮助过我的人表示真诚的感谢! 首先感谢陈天云副教授，本论文是在陈天云副教授的悉心指导下完成的， 彭新华教授在学业和生活上也给我很大的帮助，在此向他们表示最真诚的谢 意! 在本论文的撰写过程中也得到了王乃岩、张红雨、王俊德等老师的关心和 帮助，在此向各位老师表示最真诚的感谢! 在实验过程中，得到了张倩硕士、杨芳硕士、梁政勇硕士、叶强同学以及 3 0 2 教研室的其它同学的关心和帮助，在此向各位同学表示最真诚的感谢! 最后在此还要感谢我的家人及朋友在我学习期间给予的理解、关心和支 持。 硕士论文多菌灵及其衍生物的合成研究 参考文献 1 杨日芳，丁振凯等新型苯胺类苯并咪唑衍生物的合成及其生物活性【j 】 中国药物化学杂志，2 0 0 3 ，1 3 ( 1 ) ：1 6 2 杨日芳