结缔组织病和风湿性疾病ppt课件.ppt

类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA),1,免疫,免疫：生物体能够辨认自我与非我，对非我做出反应以保持自身稳定的功能。包括抗感染免疫和抗非感染免疫。（1）抗感染免疫：a.定义：生物体抵抗病原微生物及其毒性产物的能力即防御功能b.内容：阻止入侵、抑制或消灭病原微生物的生长繁殖、排除或破坏有害产物、修复受损功能和结构c.分类：非特异性免疫：屏障结构、吞噬作用、自然杀伤细胞（NK）、体液因素特异性免疫：体液免疫、细胞免疫,2,免疫是机体对抗原的应答反应。这种应答是由机体的免疫系统执行的。即：免疫防御、免疫监视、免疫耐受和免疫调节，以保持机体内环境稳定。而免疫调节是由多因子参与的复杂的生物学现象。分为分子水平、细胞水平、整体和群体水平。涉及的主要因素包括：抗原、抗体、信号传导分子、免疫活性细胞和神经内分泌系统等。任何一个调节环节的失误，均可引发全身的或局部免疫应答的异常，破坏机体的自稳状态，最终导致自身免疫疾病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病发生。因此，基础免疫学发展极大的推动了风湿性疾病的病因，发病机制研究的进步，并且为其诊断和治疗提供了许多更有效手段。,3,（2）机体免疫病理作用：a.变态反应（hypersensitivity）变态反应也叫超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。I型变态反应：速发型，过敏，不破坏组织、细胞II型变态反应：细胞膜表面抗原改变III型变态反应：免疫复合物形成，如链感后肾炎IV型变态反应：迟发型，细胞型，淋巴因子损伤细胞b.自身免疫病交叉抗原，改变自身抗原c.免疫缺陷病：继发性，如HIV,4,概述,类风湿关节炎（RA）是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性60%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoidfactor,RF）,5,病因,尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecularmimicry)（二）遗传倾向流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病,6,机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,7,病理,RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）,8,临床表现,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,9,晨僵(morningstiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性关节肿胀(swelling)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形(jointdeformity)晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,10,峰谷畸形,11,特殊关节表现,颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,12,1.类风湿结节(rheumatoidnodules)多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统3.肺损害肺间质病变肺结节样改变胸膜炎,关节外表现,类风湿皮下结节,13,4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性,14,7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,15,实验室和其他检查,血常规(bloodroutine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标,16,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5的正常人出现低滴度的RF,17,抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,18,其他免疫学检查,免疫复合物(immunocomplex,IC)70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,19,影像学检查,关节X线检查关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期关节面出现虫凿样破坏性改变；期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况,20,关节影像,X线,ECT,21,诊断标准,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,22,RA分类标准（美国风湿病学会1987年）,晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；有3个或3个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；对称性关节肿，至少6周；有皮下结节；手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；血清RF含量升高满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,23,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,24,治疗,目的减轻关节肿痛和关节外的症状控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,25,一般性治疗,休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗,26,药物治疗,(一)非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,27,28,二）改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs),DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,29,（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC),强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,30,（四）植物药,1、雷公藤雷公藤多甙10mg20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙白勺总甙600mg，bid-tid不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,31,其他治疗,1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-（TNF-）（1）infliximab是TNF-的单克隆抗体（2）etanercept是重组的人可溶性TNF-受体融合蛋白2、自体外周血干细胞移植,32,外科疗法,滑膜切除术人工关节置换术关节融合术其他软组织手术,33,预后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因内脏血管炎、感染、淀粉样变性等,34,区别：类风湿性关节炎与风湿性关节炎,35,风湿性关节炎,风湿性关节炎属变态反应性疾病，是风湿热的主要表现之一，多以急性发热及关节疼痛起病。典型表现是轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节，常见由一个关节转移至另一个关节病变局部呈现红肿、灼热、剧痛，部分病人也有几个关节同时发病，不典型的病人仅有关节疼痛而无其他炎症表现，急性炎症一般于2-4周消退不留后遗症，但常反复发作。若风湿活动影响心脏则可发生心肌炎甚至遗留心脏瓣膜病变。,36,风湿热(rheumaticfever),风湿热(rheumaticfever)是一种常见的反复发作的急性或慢性结缔组织炎症，主要累及心脏、关节、中枢神经系统皮肤和皮下组织。临床表现以心脏炎和关节炎为主，可伴有发热毒血症、皮疹、皮下小结舞蹈病等。它通常发生于链球菌感染后24周，是一种对咽部A组溶血性链球菌感染的变态反应性疾病急性发作时通常以关节炎较为明显，但在此阶段风湿性心脏炎可造成病人死亡。急性发作后常遗留轻重不等的心脏损害,37,结缔组织病和风湿性疾病,系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE),38,概述,SLE是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体以病情缓解和急性发作交替为特点SLE好发于2040岁的育龄女性我国的患病率为1/1000,39,病因,确切病因未明，与多种因素有关1.遗传：部分患者亲属中SLE的发病率高易感基因：如HLA-II类的DR2，DR3频率异常，并与自身抗体种类和症状有关；DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性等2.环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9,40,发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,41,病理,主要病理改变为炎症反应和血管异常中小血管:免疫复合物沉积,抗体直接侵袭管壁炎症和坏死，继发组织缺血和功能障碍受损器官的特征性改变(1)苏木紫小体(2)“洋葱皮样”病变,42,WHO将狼疮肾炎的肾小球病变分六型：正常或轻微病变型（I型）系膜病变型（II型）局灶增殖型（III型）弥漫增殖型（IV型）膜性病变型（V型）肾小球硬化型（VI型）,43,临床表现,1、全身症状：发热、疲倦、体重下降等2、皮肤黏膜：80患者在病程中出现皮疹颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑,44,光过敏(photosensitivity)网状青斑（livedoreticularis）口腔无痛性溃疡(oralulcers)脱发（alopecia）雷诺现象(raynaudsphenomenon),45,3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液4、肌肉骨骼关节痛、红肿，股骨头坏死肌痛，肌炎5、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN)约75患者有LN的临床表现，尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型,46,6、心血管心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭7、肺35%患者有双侧中小量胸腔积液狼疮性肺炎肺间质性病变肺动脉高压,47,8、神经系统神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP）提示SLE病情活动病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍;幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状脊髓、周围神经均可受累,48,9、消化系统消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等约40患者血清转氨酶升高，少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻,49,10、血液系统贫血：见于60%的活动期SLE，10%为AIHA，Coombs试验阳性白细胞减少：40%患者，抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性血小板减少：20%患者，抗血小板抗体阳性轻中度淋巴结肿大：20%患者，病理示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎脾大：15%患者11、眼：约15%患者有视网膜血管炎；血管炎可累及视神经,50,实验室和其他检查,血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快,51,自身抗体,（一）抗核抗体谱1.抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低2.抗dsDNA抗体诊断SLE的标记抗体之一多出现在SLE的活动期,52,3.ENA(可提取核抗原)抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99，敏感性25。阳性不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40（3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲（4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同（5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害,53,（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体抗神经原抗体多见于NP狼疮（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体pANCA,54,补体,常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测C3下降是SLE活动的指标之一C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现,55,一、狼疮带试验用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白（Ig）沉积带SLE的阳性率约为50%，狼疮带试验代表SLE活动性,狼疮带试验阳性,病理检查,56,二、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值,LN的免疫病理表现,57,X线及影像学检查,X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断,多浆膜腔积液,58,1.颧部红斑(Malarrash)2.盘状红斑(Discoidrash)3.光过敏(Photosensitivity)4.口腔溃疡(Oralulcers)5.关节炎(Arthritis)6.浆膜炎(Serositis)7.肾病变(Renaldisorder)8.神经系统病变(Neurologicdisorder)9.血液系统异常(Hematologicdisorder)10.免疫学异常(Immunologicdisorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性)11.抗核抗体阳性(Positiveantinuclearantibodies),如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85，敏感性为95%,SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）,诊断标准,59,治疗,早期诊断、早期治疗，个体化治疗治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗处理难控制的病例,抢救SLE危重症处理或防治药物副作用,60,1.一般治疗,心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪急性活动期要卧床休息避免诱发因素和刺激药物，阳光曝晒和紫外线照射注意避孕，防治感染,61,2.糖皮质激素（glucocorticoid,GC）,根据病情以及对激素的反应行个体化使用对不甚严重病例，泼尼松每日1mg/kg，晨起顿服至48周后逐渐减量，每12周减10，减至每日0.5mg/kg，减量应更慢，再维持量激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，甲泼尼龙l000mg/d，连用3天，接着泼尼松治疗,62,不良反应如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测常用激素的等效剂量泼尼松5mg、甲泼尼龙4mg、地塞米松0.75mg大剂量激素联用免疫抑制剂治疗412