（化学工艺专业论文）二茂铁苄基叔胺环金属化及在碳碳偶联反应中的应用.pdf

中文摘要 本论文对环金属化反应特别是二茂铁含氮衍生物环金属化反应的研究进展 作了较详细的文献总结。在此基础上，从二茂铁出发，设计合成了三个系列共 1 0 个二茂铁叔胺，研究了这些叔胺在环金属化反应( m = h g ，p d ，it ) 以及环钯 化合物的催化碳碳偶联反应、环铂化合物的抗肿瘤活性等方面的应用。 一、【n 甲基n 取代苄基】胺甲基二茂铁及其环金属化合物的合成和表征 由二茂铁甲醛经二茂铁甲醛肟合成了二茂铁甲胺，后者与取代的苯甲醛缩合 得到系列的二茂铁亚胺，氢化还原后得到相应的n 取代苄基胺甲基二茂铁，后 者经还原甲基化后得到目标物叔胺，即 n 甲基- n 取代苄基】胺甲基二茂铁。对上 述叔胺进行环金属化反应( m = h g ，p 也p t ) 分别得到了他们的相应产物。 二、 n 甲基n 取代苄基】胺苄基二茂铁及其环钯化合物的合成和表征 由苯甲酰二茂铁与三种苄胺缩合得到了带有三种不同取代基的二茂铁亚胺， 经氢化还原得到相应的 n 取代苄基】胺苄基二茂铁，通过碘甲烷甲基化后得到叔 胺 n 甲基n 取代苄基】胺苄基二茂铁，最终实现其环钯化反应。 三、手性叔胺及其环钯化合物的合成和表征 利用( r ) 和( s ) 仅甲基苄胺与二茂铁甲醛的作用，之后经还原、甲基化 等步骤最终得到化合物( 尺) 和( s ) 二茂铁叔胺，并利用环钯化反应得到了三 重手性( r 心c r p ) 的环钯化合物。 四、不同苄基叔胺的合成及其环金属化反应的机理研究 讨论了不同情况下的亚胺及叔胺合成方法，研究了二茂铁叔胺的环金属化反 应的机理( m = h g ，p d ，it ) ，即汞化反应中可能存在着分子内n h g 配位，而钯、 铂化反应过程由于n 原子p 轨道的的内部反转，因而存在着m 与n 原子两面配 位且最优先活化相邻茂环上的c h 键的这一实验现象。 五、环钯化合物的催化碳碳偶联反应研究 在优化条件下，二茂铁叔胺环钯化合物作为新型催化剂，在催化取代氯苯与 芳基硼酸的s u z u k i 偶联以及催化溴代苯和苯乙稀的h e c k 反应中，具有底物范围 广、催化活性高、反应条件温和、一不需要惰性气体保护等特点。在催化纯水中的 h e c k 反应时，合适的表面活性剂也使得该类环钯化合物表现出一定的催化效果。 六、环铂化合物的抗肿瘤活性研究 通过定性和定量试验，所测试的五种环铂化合物对肺癌细胞和宫颈癌细胞具 有较好的抑制作用。 关键词：二茂铁，苄胺，环金属化反应，立体选择，碳碳偶联反应，抗肿瘤 a b s t r a c t t h i st h e s i ss u m m a r i z e di nd e t a i lt h ep r o g r e s so fe y c l o m e t a l l a t i o nr e a c t i o n so f n - d o n o rl i g a n d sp a r t i c u l a r l yf o rt h ef e r r o c e n ed e r i v a t i v e s b a s e do nt h ep r e v i o u s p r o g r e s s ，t h r e es e r i e s ，t o t a lt e nt e r t i a r yf e r r o c e n y l a m i n e sw e r gs y n t h e s i z e df r o mt h e s t a r t i n gm a t e r i a lf e r r o c e n e t h e i rc y c l o m e t a u a t i o nr e a c t i o n s ( m = h g ，p d , p 0a n d t h e c a t a l y s i si nt h ec a r b o n - c a r b o nb o n dc r o s sc o u p l i n gr e a c t i o n sf o rt h ec y c l o p a l l a d a t e d c o m p l e x e sa sw e l l a st h ea n t i t u m o ra c t i v i t yo fe y c l o p l a t i n a t e dc o m p l e x e sw e r e d i s c u s s e d 1 s y n t h e s i s ，c h a r a c t e r i z a t i o no f ( m e t h y l - a 印一r - b e n z y l ) a m i n o m e t h y l f e r r o c e n e s a n dt h e i rc y c l o m e t a l l a t c dc o m p l e x e s c o n d e n s a t i o no fa m i n o m e t h y l f c r r o c c n ea n ds u b s t i t u t e db e n z a l d e h y d e sr e s u l t e di n a l d i m i n e sa n df o l l o w e db yr e d u c t i o nw i t hs o d i u mb o r o h y d r i d et og i v es e c o n d a r y a m i n e s n - m e t h y l a t i o no fs e c o n d a r ya m i n e sw i t hh c h o n a c n b h 3 h o a cl e dt o t e r t i a r yf e r r o c e n y l a m i n e s t r e a t m e mo ft e r t i a r yf e r r o c e n y l a m i n e sw i t hh g ( o a c ) 2o r n a 2 b d c l 4o rp t c l 2 ( d m s o ) 2a f f o r d e dt h ec o r r e s p o n d i n gc y c l o m a t a l l a t e dc o m p l e x e s ( m = h g ，p d ，p t ) 2 s y n t h e s i s ，c h a r a c t e r i z a t i o no f ( n m e t h y l - n - p r - b e n z y l ) a m i n o b e n z y l f e r r o c e n e s a n dt h e i rc y c l o p a l l a d a t e dc o m p l e x e s c o n d e n s a t i o no fb e n z o y l f e r r o c e n ea n ds u b s t i t u t e db e n z y l a m i n e sp r o d u c e d f e r r o c e n y l k e t i m i n e sw h i c hw e r ef o l l o w e db yr e d u c t i o nw i t h s o d i u mb o r o h y d r i d et o g i v es e c o n d a r ya m i n e s b yc o n t r a s tt oo u rp r e v i o u sm e t h o df o rn - m e t h y l a t i o no f s e c - a m i n e s ，t h et e r t - f e r r o c e n y l a m i n e s d e r i v e df r o m b e n z o y l f e r r o c e n e w e r e s y n t h e s i z e db yn - m e t h y l a t i o no ft h ec o r r e s p o n d i n gs e c a m i n e sw i t hc h 3 ia st h e m e t h y l a t i o nr e a g e n ta n d 扣b u o k 硒t h eb a s e t r e a t m e n to ft e r t i a r yf e r r o c e n y l a m i n e s w i t h w i t hn a 2 p d c l 4i nt h e p r e s e n c e o fn a o a ca f f o r d e dt h e c o r r e s p o n d i n g e y c l o p a l l a d a t e s 3 s y n t h e s i s ，c h a r a c t e r i z a t i o no fc h i r a lt e r t - f e r r o c e n y l a r n i n e sa n d t h e i rc y c l o p a l l a d a t e s c o n d e n s a t i o no f 职) a n d ( s ) - a - m e t h y l b e n z y l a m i n e sa n df e r r o c e n e c a r b o x a l d e h y d e r e s u l t e di na l d i m i n e s r e d u c t i o no ft h e s ei m i n e sa f f o r d e dt h ec h i r a l s e c - f e r r o c e n y l a m i n e s ，n m e t h y l a t i o n o ft h e s es e c a i n i n e s g a v e c h i r a lt e r t f e r r o c e n y l a m i n e sw i t ht h ec o n f i g u r a t i o n so fr ，sr e s p e c t i v e l y t r e a t m e n to fa m i n e s w i t hn a 2 p d c l 4a f f o r d e dc o r r e s p o n d i n ge y c l o p a l l a d a t e sb e a r i n gc h r i a l i t yw i t ht h r e e e l e m e n t s ，f p ，( r s r c r p ) a n d ( s n s c s p ) 4 s t u d i e so nt h ep o s s i b l em e c h a n i s mf o rt h ec y c l o m a t a l l a t i o n s t h ep o s s i b l em e c h a n i s mf o rt h ef o r m a t i o no fc y c l o m a t a l l a t i o n s ( m = h g ，p d ，p t ) w a sd i s c u s s e d f o rt h eo r t h o - m e r c u r a t i o n , i ti sa s s u m e dt h a ta ni n t r a m o l e c u l a rn h g c o o r d i n a t i o np a r e r ni nt h e s eo r t h o - m e r c u r a t c df e r r o c e n y l a m i n e si sp r e s e n tc o m p a r e d t oo u re a r l i e rr e s u l t s f o rc y c l o p a l l d a t i o no rp l a t i n a t i o n ，s i n c et h en - r e v e r s i o ni nt h e s e t e r t - f e r r o c e n y l a m i n e s ，t h ec o o r d i n a t i o no fm e t a lw i t hna t o mf r o mt w os i d e sl e dt o t h ec o o r d i n a t e di n t e r m e d i a t e sa n dt h e nt h ep r e f e r r a b l ea c t i v a t i o no fi t sa d j a c e n tc - h b o n d si nc y c l o p e n t a d i e n y lr i n gw a so b s e r v e d 5 s t u d i e so nt h ec a t a l y s i so ft h ee y c l o p a l l a d a t e si nc a r b o n - c a r b o nb o n dc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n s u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n ，t h ec y c l o p a l l a t e sc o u l dc a t a l y z et h es u z u k i c o u p l i n go fa r y lc h l o r i d e sw i t hp h e n y l b o r o n i ca c i dw h e r ea r y lg r o u pr a n g e df r o m e l e c t r o n - d o n a t i n gt oe l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p i na d d i t i o n ，t h eh e c kr e a c t i o no f b r o m o b e n z e n ew i t hs t y r e n eo faw i d er a n g eo fs u b s t r a t e sw a sa l s oa c h i e v e d b o t h s u z u k ia n dh e c kc o u p l i n gr e a c t i o n sp r o c e e d e dw i t h h i g he f f i c i e n c y u s i n g a p p r o p r i a t es u r f a c t a n t s ，t h e s ec y c l o p a u a d a t e sc a na l s oc a t a l y z eh e c kc o u p l i n g r e a c t i o ni nw a t e r 6 s t u d i e so nt h ea n t i t u m o ra c t i v i t yo fc y c l o p l a t i n a t e dc o m p l e x e s c o n f i r m e db yq u a l i t a t i v ea n dq u a n t i t a t i v et e s t s ，t h ec y c l o p l a t i n a t e dc o m p l e x e sh a v e g o o da c t i v i t yt oi n h i b i ta 5 4 9c e l la n dh e l ac e l l k e y w o r d s ：f e r r o c e n e ，b e n z y l a m i n e , s t e r e o s e l e c t i v i t y , c cc r o s sc o u p l i n g r e a c t i o n ，a n t i t u m o ra c t i v i t y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：夏红飞签字日期：加夕年舌月r 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解：苤盗盘堂 有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：晏讧飞导师签名：张乏勤壶l 参专 签字日期：弘7 年6 月，日 签字日期：c 穸年易月，日 第一章绪论 第一章绪论 有机金属化合物( o r g a n o m e t a l l i cc o m p o u n d ) 一般是指金属与有机基团以金 属和碳直接成键而形成的化合物，也包括一些有机金属配位化合物。金属有机化 学的历史可以追溯到1 8 2 7 年第一个烯烃金属络合物z e i s e 盐n a + p t c l 3 c 2 i - l t 的发 现【l 】。此后，人们对于主族元素的化学，特别是有机锌、有机镁、有机锂和有机 铝化合物的合成与应用进行了初步的研究。但它的黄金时代是近5 0 年，重要的 发现有二茂铁的合成及应用，z i e g l e r - n a t t y 催化剂，过渡金属催化烯烃氢甲醛反 应，过渡金属催化的均相加氢反应和不对称加氢反应，金属烷基化合p h 消除反 应，l m 催化甲醇碳化制醋酸，茂金属催化烯氢聚合和生物金属有机化学等。 2 0 世纪5 0 年代初，二茂铁( f e r r o e e n e ) 的发现【2 】及其夹心结构( s a n d w i c h s t l l l c t i l r e ) 的阐明1 3 j 给金属有机化学以新的生命，金属有机化学特别是过渡金属有 机化学的发展出现了_ 个飞跃，迅速发展成为一门独立的学科，并成为当代化学 发展最为活跃的前沿领域之一。5 0 年来，成千上万的有机金属化合物在实验室 合成成功，使有机金属化学得到快速发展，并对其它学科产生重要影响。自6 0 年代以来，先后己有8 位从事有机金属化学的科学家获得了诺贝尔化学奖。 有机金属化学是多学科交叉渗透而发展起来的一门分支学科，它的繁荣和发 展也带来了其它相关学科的发展。有机金属化学与催化密切相关，它不仅提供了 一系列高活性和高选择性的催化剂，也为研究催化反应机理提供了科学依据。含 有金属原子的聚合物不仅可以用作高分子催化剂，还可以成为具有多种特殊性能 的功能高分子材料。新型有机金属催化剂使有机合成提高到新的水平。不少金属 元素在生命过程中起着重要作用，对于研究生命现象的化学本质，有机金属化学 的发展也起到了积极的作用。 ， 1 1 环金属化反应概述 “环金属化 ( c y c l o m e t a l l a t i o n ) - - i 百q 由t r o f i m e n k o 在1 9 7 3 年首次提出，主 要用以描述过渡金属络合物中的一个配体发生分子内金属化形成c mo 键鳌合 环的反应1 4 1 。环金属化反应可以用下列通式表示： 第一章绪论 + 耿 e = 给体原子( d o n o ra t o m ) m = 过渡金属( t r a n s i t i o nm e t a l ) x _ - 离去基l 团( l e a v i n gg r o u p ) 环金属化合物( c y c l o m e t a l l a t e dc o m p o u n d ) 又称为邻位金属化合物 ( o r 历o m e m l l a t e dc o m p o u n d ) 或有机金属分子内配位化合物( o r g a n o m e t a l l i c i n t r a m o l e c u l a rc o o r d i n a t i o nc o m p o u n d ) 其主要特点是含有c mo 键的鳌合环和分 子内配位的存在【5 1 。由于这种形成c mo 键的方法比经典的使用有机镁或有机锂 试剂的方法方便得多，因此环金属化反应发展得十分迅速。 分子内配位的存在对金属化产物有稳定化作用，而这种比较稳定的环金属化 合物又类似于反应中问体，故在研究过渡金属催化反应机理方面发挥了重要的作 用。除此之外，环金属有机化合物还成功地应用于有机合成【2 1 、开拓生物活性 物质【13 1 、作为特殊材料d 4 - 1 5 1 以及在光化学、电化学方面的研刭1 6 】。 1 9 6 3 年，k l e i m a n 和d u b e c k 报道了二茂镍与偶氮苯的反应，生成含有金属 的环状化合物【1 丌。 善+ 9 n n o 一 其后，c o p e 及其合作者又报道了偶氮苯和n ，n 二甲基苄胺的钯或铂的环状 化合物 1 引。这些开拓性的工作倡导了对环金属化反应的研究。此后，b r u c e 等人 对偶氮苯与其它过渡金属的反应进行了研究，并总结出氮配位环金属化反应的三 个基本原则，即：( 1 ) 环中必须包含五个原子，即必须是五元环；( 2 ) 氮原子一定 是叔氮；( 3 ) 碳原子可发生亲电取代反应。 自7 0 年代以来，环金属化反应的研究得到迅速发展，研究对象不断扩大， 配位原子涉及n ，p a s ，s b ，o ，s ，c 等；金属原子几乎包括了所有的过渡金属，并 逐步发展到非过渡金属、半金属或非金属原子；鳌合环的大小除了常见的五元环 之外，四元环和六元环的环金属化合物也见诸文献；c mo 键中既有s p 2 杂化的 不饱和碳，又有s p 3 杂化的饱和碳；分子内配位既有配位键，又有二级化学键。 半金属或非金属原子。环金属化反应的途径有亲核、亲电等途径，另外，还有“掩 蔽的”亲核途径以及多中心亲核途径等机理【1 9 】。随着研究的深入，b r u c e 规则以 完全被打破。总之，随着研究深度的不断发展，环金属化合物化学己经成为现代 金属有机化学中的一个重要研究领域，它结合了经典的金属有机化学和配位化 第一章绪论 学，形成了一个新的学科分支。 环金属化反应之所以能够引起人们的极大兴趣，主要在于它广泛的应用前 景。p a r s h a l l 等7 0 年代对过渡金属均相催化的c h 活化进行了颇有成效的研究 【2 0 】，发现金属氢化物可以发生如下的分子内环金属化反应【2 1 1 ，即芳香c h 键发 生了活化。 c o h p ( o c 6 h s ) 3 4 ；= = 3 】34 - h 2 材料科学的发展，使环金属化合物在光功能材料中的研究日益发展，不仅可 以作为光化学试剂【2 2 】，也有报道称其有望成为有效的光控材剃2 3 1 。 m 2 n g c l 环金属化反应有高度的区域选择性，有望在有机合成中得到广泛应用。研究 表明，环钯化合物能发生包括形成杂环化合物在内的许多反应，而这些化合物如 用通常的方法需要多步才能完成f 砒5 1 。其它的环金属化合物在不对称催化和不对 称合成中也有报道【2 8 1 。环金属化合物还可以作为有效的催化刹2 9 3 0 】，例如，二 硒化合物对烯烃转化为烯丙基醚或脂的反应有很好的催化效果【3 l 】。 金属有机液晶是极具吸引力的研究课题。随着液晶这门学科的发展，环金属 化液晶材料也取得了相当的进展f 3 2 删，例如g u e n d o g a n 等报道了具有盘状结构的 金属有机配合物液晶分子 3 5 - 3 6 】。 第一章绪论 r r r r o r x - 文 p d x r r r r r = c 1 2 h 2 5 x = o a c ，c i ，b r ，s c n 用金属交换反应可以得到许多其它，特别是用直接方法难以合成的金属有机 化合物【3 7 1 ，例如s o k o l o v 3 8 】等通过金属转移反应，利用偶氮苯的环汞化合物和 p t ( p p h 3 ) 4 反应得到反式螺环化合物。 h g c i n - n p h p t ( p p h 3 ) 4 近二十年来，环金属化合物的药用价值也越来越多地受到了人们的关注 【3 9 删。1 9 9 3 年由n a v a r r o r a n n i n g e r 报道的环金属化合物证实有生化特性和抗增 殖活性【4 1 1 。 m = p d ，p t x = c i ，o a c a l b e r t o 等人【4 2 】用m n m e ( c o ) 5 合成出 c ，ep 型的环锰化合物，由于苯环对位 的甲基作用，此配体没有得到环钯和环铂化合物。 一 m e ( p m n m e ( c o ) 5 q m e c 6 h 4 ) 2 o 含氮配体的钯( 铂) 化反应研究表明，伯胺、仲胺在与钯( 铂) 化试剂作用 o o 奄弧 第一章绪论 时多数情况下只得到配合物删，只有少数环化产物【删。 写繇嚣 f e由m s o 圳u m e q y m e l 厶l + h 2 0 写孛 胺类的钯化以亚胺和叔胺较多。最近c h a k l a d a r 等4 5 1 利用n ，n 一四乙基问苯 叔二胺与l i 2 p d c h 作用，得到了在同一个芳环上双钯化的产物。 e v a n s 4 6 1 利用取代的二苯基吡啶得到了双钯化的二聚体，这个结构非常有趣， 在固态下，整个分子有c 2 对称轴，中心为两个p d 原子和两个醋酸根桥联形成一个 四元环，桥的两端部分相互背离，像打开的一本书那样。 x r x r x x = h f x 为了制备【c ，n ，n 】型环金属化合物，a l e j a n d r o 等人蜘利用亚胺 r c h n ( c h 2 ) 3 n v i e 2 首先合成n ，n 型配合物，在醋酸钠的作用下得至u t c ，n ，n 】 型环铂化合物。实验结果显示第二个n 原子的参与使反应产率有所提高。 r 3 n a a c o e 2 + r 2 m e 2 偶氮苯也是一类比较受欢迎的环金属配体。p r a t i h a r 等人【勰】用取代的偶氮苯 成功的合成出【c ，n ，n 】型三价的r h ( ) 环金属化合物。b h a w m i c k l 4 9 用偶氮萘得 到环钯化合物。 o 争x x营 io 第一章绪论 r p d 少 2 r y a b o v 等 5 0 1 在钯化3 ，4 ( m e o ) 2 c 6 h 3 c h 2 n ( c h 3 ) c h 2 c 6 h 4 n 0 2 - 4 时发现，在 c h c l 3 中，得到与连有甲氧基的芳环环合的a ，而在h o a c 介质中，却得到与带有 硝基的苯环环合的b 。r y a b o v 认为这种钯化试剂在不同反应介质中所表现出的活 化不同位置c h 键的作用，可能是由于不同的反应机制所决定的： 曩 b d u a n i n a 等at 5 u 的研究表明，以“2 p d c l 4 作钯化试剂时，苄胺的旷碳上至少应 有一个取代基，否则即使n 上具有较大空间位阻的取代基也不容易进行钯化反应， 然而当以p d ( o a c ) 2 作为钯化试剂时，n _ 甲基苄胺却很容易钯化，得到环状物【5 2 】： p d ( o a c ) 2 n a c i n c h 2 n h c h 3 菇f i 忑 v i c e n t e 等人 5 3 1 利用p d c l 2 在a g c l 0 4 的存在下与a 一甲基苄胺直接作用得到了 第一个具有光学活性的伯胺环钯化合物。他们用( s ) 0 【甲基4 硝基苄胺与 p d ( o a c ) 2 作用也得到了手性的环钯化合物【删。 , n c h ( c f l 2 ) p h i c l p d c l i n c h ( c h 2 ) p h a g c l 0 4n a b r p p h 3 b r d p p h 3 第一章绪论 1 2 二茂铁含氮配体环金属反应及其应用 二茂铁是过渡金属有机配合物中具有芳香性的一个代表性物质，它具有特殊 的分子结构和化学稳定性。x 射线衍射分析表明，其偶极距为零，其中c h 键 长全部相同，c c 键长为1 4 0 p r o ，而c f e 键长为2 0 4 p r o 。w i l k i n s o n 进而提出了 该化合物具有夹心型结构。二茂铁中的环戊二烯具有芳香性，即茂环可以发生一 系列芳香性的取代反应，它与亲电试剂的反应速度是苯的1 0 倍，能方便地在茂 环上引入酰基、烃基以及金属原子等【5 5 5 8 】。 二茂铁新奇的分子结构及其突出的芳香特性激发了化学家极大的兴趣。对二 茂铁及其衍生物的合成、性质与结构的研究工作十分活跃，每年都有大量的文献 报道。这些研究工作推动了化学键理论和结构化学的发展，扩大了金属有机化学 的范围。国际著名杂志j o r g a n o m e t c h e m 于2 0 0 1 年出版专刊( s p e c i a li s s u ef o r 5 0 曲a n n i v e r s a r yo f t h ed i s c o v e r yo f t h ec o m p o u n df e r r o c e n e ) 用以纪念这一金属有 机化学发展史上的里程碑二茂铁的发现。 含配位基团的二茂铁衍生物的环金属反应首次见于1 9 7 4 ，年a l p e r 关于硫代 新戊酰基二茂铁的邻位钯化反应的报道【5 9 。 c i ( c h 3 ) 3 s k 2 p d c l 4 f e - - - - - - - - - - c h ， 露c 毗譬蕊f e 、 一 f e 、一 侣蛩 q 专p ，n 二甲基二茂铁的环锰、环 m = m n ，r e 1 9 7 5 年，g a u n t 和s h a w t 6 报道了n ，n 二甲胺基二茂铁的环钯化反应，指出该 反应需在醋酸根离子的促进下才能发生： n m e 2 删吼 f e 甫蕊 s o k o l o i 等指出，醋酸根离子在反应中的作用不仅局限于作为缚酸剂，同时 第一章绪论 还参与了反应过渡态的形成，他们用手性氨基酸钠盐代替醋酸钠，得到了具有光 学活性的环钯化合物，其光学活性来源于茂环的平面手性，从而提出如下的双环 过渡态： h s o k o l o v 用手性氨基酸钠盐代替醋酸钠，得到具有光学活性的环钯化合物。 用这种方法得到的手性环钯化合物，与a ，b 一不饱和酮发生插烯反应，合成出天 然产物前列腺素二茂铁类似物6 2 1 ； h 与c o 发生碳基化反应得到手性甘油衍生物【6 3 】： + 帮勉h ( + ) r 乍h 2 0 h h 乍- - c h 2 帕 c h 2 0 p h 3 ( + ) 受s o k o l o v 的启发，a l e x a n d e r 等人曾尝试合成带有手性的环钯化合物，与环 铂化合物不同的是，此类含d m s o 基团的化合物并不稳定，甚至在质子性溶剂中 也不稳定，而且产率也很低，从而推断此种方法来合成手性环钯化合物并不妥当 【删。 nme，巡丛q璺型虹fe 。 。 用手性试剂对环金属化合物进行拆分是一种较好的得到平面手性环金属化 合物的方法，n o n o y a m a - 于1 9 8 1 年报道了环钯化二茂铁的生物手性拆分，他们用 s 脯氨酸作为手性助剂拆分二甲氨基甲基二茂铁环钯化合物的二聚体得到两种 非对映异构体，再通过分步重结晶得到纯品，分离后的氨基酸衍生物和稀盐酸反 hp h k h p 伽扣 h h c i c c h 第一章绪论 应，得到了只含平面手性的化合物【6 5 1 。 黟b 一黠2 + f e e 2 ( + ) 亚胺类化合物( s c h i f fb a s e ) 是研究环金属化合物的一个很好的配体，同时亚 胺类化合物及其环金属化合物以及二茂铁衍生物都有生物活性，吴养洁实验室以 及l o p e z 小组同时对二茂铁亚胺的环金属化( 包括环汞化、环钯化、环铂化等) 反 应进行了较为系统的研究，主要合成了以下几种环金属化合物【眼8 4 1 ，并对其结构 与性能的关系进行了研究 8 5 - 9 2 】。 r r = h ，c h 3 ，p h r = 心，c h 水， c h 2 c h 2 a r m = h g ，p d r r 譬 l 鬻盘r t = m e ，爹 m = h g p d ”1 。1 譬甜一晤窜 7 d ￥巷 唧o p h 旷 裾 备 qb n 爵 第一章绪论 q r + 可以制备肟的环钯化产物【9 3 1 。 前不久，m a r i n o 等人合成了二茂铁基缩氨基硫脲环钯化合物，配体类型为 c ， n ，s 】，解聚之后得到四核或双核的配合物【9 4 】。 本实验组首次合成了n 甲基n 芳基胺甲基二茂铁【9 5 】，并成功进行了此类叔 胺的环钯化反应，结果表明该类叔胺也是较好的环钯化反应底物【9 6 1 。 r r _ 4 - o c h 3 ，4 - c h 3 ，4 - h ， 4 - n 0 2 ，4 一c i ，3 - c 1 ， 3 - n 0 2 ，2 一c l 二茂铁衍生物所生成的环金属化合物的实际应用价值也愈来愈多地被发现。 有些环铂化合物有抗肿瘤活性，因而二茂铁的环铂化反应是近年来的另一研究热 点例如：人们曾用二茂铁甲醇与z , - - 胺及从p t o h 反应合成出一种潜在的抗癌新药 二茂铁铂配合物【9 7 】。 吾i c h ，o h ；y n 厂- f e + h ，n c h ，c h ，n h ，f e f e 。一- i 驴 f e 一髻m l - i n l - i 气多f e 卜f e 第一章绪论 吴养洁课题组在成功合成系列二茂铁亚胺环铂化合物的基础上，以l 亮氨 酸为手性助剂实现了二茂铁亚胺环铂化合物的手性拆分。二茂铁亚胺环铂化合物 与l 亮氨酸反应后得到一对氨基酸络合的非对映异构体，将其分离后分别与 p p h 3 和l i c l 反应，得到光学活性二茂铁亚胺环铂化合物【9 引。 l - l e u c i n e n a 2 c 0 3 ( s p ，s c ) i p p h + l i c i p 耽3 ( s p ，s p ) + p h f e ( r p ，r c ) p p h 3 + l i c i f e ( r p ，r p ) 1 9 9 4 年，r a n a t u n g e b 锄d a m g e 等人【4 3 ，9 9 1 p 日c i s p t ( d m s o ) 2 c 1 2 作为铂化试剂， 直接合成了如下两种环铂化合物，并报道两者均表现出抗肿瘤活性，毒性较小， 特别是对肾和肝的损害较小，有望发展成为一个新的药物体系。 rr m c g r o u t h e r 和m c a d a m 等人分别在此基础上对结构进行了修饰，得到不同的 环铂化合物，并研究了它们的毒性，抗肿瘤性质及荧光性质【1 吣1 0 1 】。 r r l o p e z 课题组在2 0 0 5 年合成t c ，n ，n 】型环铂化合物，用三苯基膦解聚之后 得到常见的【c ，n 】型五元环环铂化合物【1 0 2 】。 第一章绪论 毋广磐n e z 利参p t c i k e 2 i 似m e ： l 基c l b 生物。如果对含有手性基团的取代茂环进行邻位锂化反应，然后使其与p p h 2 c i 眵( i 耻k 唧川。 寥corg姒r!)lithiated b a s e r：川。；处r 写父r 参砭蠹f 毒一专k f e f e n e 2 p h 2 醪p p h 2 x f e p p h 2 r x = p c y 2 ， - - n - m e 一 n ( h ) r 加c p f r n ( h ) r e c p 第一章绪论 利用临位锂化所引入的平面手性，g r u s e u e 合成了有手性的两种非对应异构 体，并成功的将其分离，为研究其潜在的抗癌性质打下基础。 i ib u l i + ( c h 3 ) 2 + h n a 2 p d c i 4 r c 0 2 n a ) c h 2 n ( c h 3 ) 2 画 2 n ( c h 3 ) 2 利用拆分所得的光学纯n ，n 二甲基乙基二茂铁为配体与锂试剂反应【1 0 6 。1 0 8 1 ， 所得两种非对映异构体的比例高达9 6 ：4 。 m e 2 f e h 3 卢 3 椰山姒c 矗 、n m 屹+椰山姒二屹。 f e 一 。广 l o 晋h ， 蟛_ f e ( r p ，r c ) ( 4 ) 二茂铁衍生物的邻位锂化物可以与二烷基二硫化物( 或二硒化物) 反应，得到 二茂铁硫醚或硒醚 1 0 9 。 二茂铁衍生物的邻位锂化物还可以与其它金属交换反应合成一些直接反应 难以得到环金属化合物，如【0 】： 卢h 3 眵f黑：些u鲤e 。- 。二= l 夕h 3 守器屹 f e 。 同样，二茂铁邻位汞化合物可通过金属转移反应合成其它直接反应难以得到 的环金属化合物如【1 1 1 - 1 13 1 。 第一章绪论 i 多 ， ( 1 ) l i 2 p d c i 4 ( 2 ) p p h 3 p p h 3 有机金属催化反应活性中心结构与性质比较明确，反应动力学和机理也比较 清楚，因而在有机合成方法学中占有十分重要的地位，而现代有机合成正向着高 选择性( 包括化学选择性、区域选择性、立体选择性和对映选择性等) 、高效率、 反应条件温和、原料易得、以及环境污染少的方面发展。要实现上述要求，金属 有机催化是必须采取的手段。因此，近年来以合成化学为目标的金属有机化学 o m c o s ( o r g a n o m e t a l l i cc h e m i s t r yd i r e c t e dt oo r g a n i cs y n t h e s i s ) 发展十分迅速。 钯催化剂以其高活性、高选择性、结构多变、应用范围广等特点而引起大家 的重视，在过渡金属催化反应研究报道中出现频率很高2 1 1 。而环钯化合物催 化的偶联反应研究更是发展迅速，发展最快的是生成c c 键的偶联反应，有h e c k ， s u z u k i ，s t i l l e ，c a r b o n y l a t i o n ，p o l y m e r i z a t i o n 等反应。其中h e c k 反应和s u z u k i 偶 联反应已被广泛地应用于多种有机合成反应。二茂铁衍生物及其环钯化合物应用 于不对称催化反应也有很多文献报道【1 2 2 。1 2 7 1 ，如吴等人利用环金属化合物催化完 成了吡啶硼酸酯与芳碘化合物的s u z u k i 偶合反应【1 2 8 】，取得了良好的效果： + xx r 、= ，d m f ，k 2 c 0 3r x = i ，r = h ，4 - m e c o ，3 - i ，4 = m e o ，3 m e 0 ，4 - m e ，3 - m e x = b r , r _ h ，4 - m e c o ，4 - m e o ，4 - m e ，2 - m e ，牝f 3 ，4 - c n ，4 n 0 2 ，e r e 二茂铁亚胺环钯化合物及二茂铁n ，n 二甲基型叔胺环钯化合物常见的有以 第一章绪论 下几种，它们在芳氯芳溴的s u z u k i 反应和h e c k 反应中，此类化合物均表现了较 黟c h c h 3 3 害矿c h 3 c h 3 文f el j d 芦 c i a 咒y 3 。h c 另外，由于纯水溶剂中的有机反应即经济又有利于环保，在工业生产方面具 有很好的应用前景，因而纯水溶剂中的反应是当今的另一研究热点。多数有机原 料和催化剂不溶于水，以水为溶剂的反应催化活性一般都低于有机溶剂中的类似 反应。为解决这个问题，研究者多采用两种方法，改进催化剂，引进亲水性基团 增加催化剂的水溶性；或在反应体系中加入相转移催化剂以利于提高催化活性和 两相混合。 成功地促进了水相h e c k 反应、s u z u k i 偶联反应的水溶性催化剂或配体主要 有以下几种i ”2 。1 3 3 1 ，而非水溶性钯催化的水相反应则是当今的新兴研究热点【1 蚓。 p h