糖尿病药物治疗.pptx

糖尿病个体化药物治疗南京医科大学附属无锡第二人民医院姚伟峰,2013ADA主席致辞“直面糖尿病的山呼海啸”,患病率：2010年为14%，预计到2025年将上升至23%,全球估计有4.39亿人受糖尿病困扰,糖尿病的直接医疗成本正以每年8%的速度增长。2007-2012年，医疗成本从174亿美元跃升至245亿美元。,“直面糖尿病高发的山呼海啸，是每一位糖尿病医生不可推卸的职责。”,中国糖尿病治疗面临挑战,1.中国2型糖尿病防治指南.中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2).2.YangWY,NEnglJMed.2010;362:1090-1101.3.PanCY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.4.纪立农,等.中华糖尿病杂志.2012;07(04):397-401.5.IDFDiabetesAtlasgroup,DRCP,2013.6.NingGuangetal.JAMA.2013;310(9):948-958.,IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为113.2万例5,从三重唱到八重奏，也许更多,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.,高血糖,糖尿病确诊时已有半数患者存在并发症,1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.4GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因,糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2,心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,卒中危险性增加2-4倍3,糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,1.StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.2.HolmanRRetal.NEnglJMed2008;359:1-13,UKPDS研究：降低A1C带来的益处,常规治疗和强化胰岛素治疗患者的视网膜病变风险,Therelationshipofglycemicexposure(HbA1c)totheriskofdevelopmentandprogressionofretinopathyinthediabetescontrolandcomplicationstrial.Diabetes1995;44:968-983.,2.5倍,2型糖尿病高血糖治疗路径,中国2型糖尿病防治指南(2013年版).458,注：HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酸；GLP-1：胰高血糖素样肽-1,近年来降糖药物研发突飞猛进,#美国市场，经FDA批准的药物,幻灯资料讲者SilvioE.Inzucchi,M.D.ManagementofHyperglycemiainT2DM:UpdateontheNewADA-EASDPositionStatement/tga/pdf/2012_July_Inzucchi_T2DM_Guidelines.pdf,目前临床常用的的降糖药物,非口服降糖药物胰岛素制剂：GLP-1受体激动剂,口服降糖药物磺脲类药物双胍类药物-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类格列奈类药物DPP-4抑制剂,中国医学前沿杂志2011;3(6):54-109,10,促进胰岛素分泌,格列奈类,双胍，TZDs,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,抑制肝糖的产生和输出,血糖,磺脲类,增加葡萄糖摄取和代谢,口服降糖药的作用机制,DPP-4i,常用的口服降糖药一览,12,12,DPP：二肽基肽酶TZDs：噻唑烷二酮类,磺脲类药物,磺脲类是强有力的经典胰岛素促泌剂，几乎所有的2型糖尿病患者均存在相对性胰岛素缺乏，因此磺脲类药物是一种合理选择1还具有胰外作用，有效改善胰岛素抵抗1磺脲类药物降糖效果较强2价格低廉2,优点,增加低血糖的风险2可能增加体重,缺点,代表药物,格列美脲，格列吡嗪，格列本脲,格列齐特,格列喹酮,我国糖尿病患者以胰岛细胞分泌缺陷表现更为严重3,1.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter20073.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):256-9.4.Horm.Metab.Res1996;28:426-4295.Diabetologia.2003;46(12):1611-7.,13,胰岛素释放,K+,Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919,Ca2+内流,Ca2+,磺脲类的药理机制,磺脲类类药物使用的阻碍因素,增加胰岛B细胞负荷，3-5年继发性失效,容易发生低血糖和体重增加心血管风险,药物使用的阻碍因素,格列奈类药物,优势人群,餐后血糖升高的2型糖尿病患者2,优点,低血糖风险小2起效快2适合肾功能不全患者2,缺点,一天需服用2-4次3价格较贵2,代表药物,那格列奈，瑞格列奈1,1.中国医院用药评价与分析2005;5(1):19-212.DESGTeachingLetter20073.PRANDINProductMonograph.Mar2012,16,格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP,主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）主要有瑞格列奈和那格列奈,格列奈类相较磺脲类药物的优势,有禁忌,无禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mgac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,重度低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用、方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,格列奈类(非磺脲类药物),磺脲类药物,符合生理性促泌,1InzucchiSE.JAMA2002;287:36072.,双胍类药物,优势人群,超重/肥胖，胰岛素抵抗的患者2,优点,单药治疗不引起低血糖1无体重增加2血糖波动大时，加用二甲双胍有助于稳定病情1,缺点,胃肠道不良反应，注意乳酸酸中毒的发生1以原型经肾排泄，肾功能不全者禁用1,代表药物,二甲双胍1,1.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter2007,19,葡萄糖转运体1葡萄糖转运体4胰岛素受体底物1,磷酸烯醇丙酮酸葡萄糖-6-磷酸酶固醇调节元件结合蛋白1-脂肪酸合酶-乙酰辅酶A羧化酶1,激素敏感性脂肪酶,双胍类,脂肪酸,甘油三酯,葡萄糖,AMPK激活,双胍类药理作用,重新认识二甲双胍（CSE2014）,首选应用；单药/联合；可一直保留在方案中最佳有效剂量2000mg/d不损伤肾脏与乳酸性酸中毒无关心血管获益降低肿瘤风险,21,噻唑烷二酮类药物（TZD）,优势人群,超重/肥胖，胰岛素抵抗的患者2尤其适用于2型糖尿病空腹血糖在7-10mmo/L的早期病人1,优点,高胰岛素水平2低血糖风险小2,缺点,增加体重2起效慢2肝毒性2增加心衰风险2增加女性骨折风险2花费高2,代表药物,罗格列酮，吡格列酮1,1.中国处方药2006;6(51):15-182.DESGTeachingLetter2007,22,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,-糖苷酶抑制剂,优势人群,优点,低血糖风险小1,缺点,胃肠道不良反应1可能导致急性肝损害2肾功能不全及合并肠道疾病者慎用1花费较高1,代表药物,阿卡波糖1,餐后血糖升高的患者1,1.DESGTeachingLetter20072.中国处方药2006;6(51):15-18,24,延缓碳水化合物吸收，显著降低餐后血糖,PresseMed.2004;33:156-160.,达美康普通片单药治疗换为缓释片后血糖得到进一步控制,N=2160治疗时间：6个月,达美康缓释片疗效优于普通片,瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术,短结合,长,瑞易宁产品说明书，2007.4.15,促肠激素降糖药,DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1的失活，增加体内GLP-1水平，从而抑制胰高血糖素的分泌。代表药物有西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀1GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体发挥降低血糖的作用。目前上市的有艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射2增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌延缓胃排空，抑制食欲,1.国际药学研究杂志2013;40(3):286-1942.世界临床药物2013;34(5):312-315,28,GLP-1在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,DPP-4抑制剂药物研发概述,其它已研发尚未上市的DPP-4抑制剂还有得格列汀(denagliptin)等。这些药物统称为格列汀(gliptin)类，它们能增加肠促胰岛素水平，因而也称为肠促胰岛素增强剂(incretinenhancer)。,利格列汀,DDP-4抑制剂：开启口服降糖药血糖管理新时代,DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012Apr1;83(7):823-32.,抑制食欲和食物摄取,延缓胃排空,心血管保护,增加胰岛素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激细胞生长、增殖、存活减少细胞凋亡,抑制肝糖输出,增加葡萄糖摄取,DPP-4,GLP-1降解失活,DPP-4抑制剂,2013AACE血糖控制路线：对肠促胰素的考虑,DDP-4抑制剂具安全优势：不增加低血糖风险、不增加体重、不影响肾功能、无胃肠道不良反应、不增加心血管危险因素、对骨质无影响,GLP-1受体激动剂的特点：降低体重，不增加低血糖风险、不增加心血管危险因素、对骨质无影响、中度胃肠道反应、严重肾功能不全的患者注意使用,绿色代表较少量不良反应或可能获益，黄色代表谨慎使用，红色代表可能发生不良反应,GarberAJ，etal.EndocrPract2013;19(2):327-336.,各种降糖药物的比较1,33,2010年中国2型糖尿病防治指南,各种降糖药物的比较2,34,2010年中国2型糖尿病防治指南,口服降糖药物不同类药物可联合使用,注：DDP-4:二肽基肽酶-4；TZDs：噻唑烷二酮类,中国2型糖尿病防治指南(2013年版）.P460-461,新型降糖药物SGLT-2抑制剂,2012年11月，EMA批准全球第一个SGLT-2抑制剂达格列净上市，2014年1月8日，FDA批准达格列净美国上市,SGLT-2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2,SGLT-2抑制剂特异性抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，其发挥降糖效果不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，前提是患者的肾功能尚可。可发挥降血糖作用，降低体重或预防体重增加，可能在某种程度上降低血压。联合胰岛素，可以轻度或显著减少胰岛素的用量，减少或避免胰岛素剂量滴定的需要。SGLT2抑制剂可在糖尿病任何阶段与其他治疗联合使用以帮助控制高血糖，,甲磺酸溴隐亭片,2009年5月，美国FDA批准一种治疗2型糖尿病的新药-甲磺酸溴隐亭片（Cycloset），它通过调节中枢神经系统来起到控糖的作用。多巴胺是大脑中分泌的一种化学物质，能调节人们的行为、情绪、能力和睡眠。而糖耐量受损和胰岛素抵抗与多巴胺异常分泌有关，故提高多巴胺的活性应该能解决上述问题。研究显示：与安慰剂相比，服用甲磺酸溴隐亭片能够使糖尿病人的糖化血红蛋白值下降0.6%-0.9%。对那些通过饮食调节，体育锻炼，服用二甲双胍、磺酰脲类药物和胰岛素增敏剂等效果仍然不理想的病人使用此药。此药物不会增加心血管疾病的风险。不过，这种药物不适合1型糖尿病人和酮症酸中毒的患者服用。,盐酸考来维仑,一种经特殊分子设计的口服胆汁酸螯合剂类降血脂药研究表明，考来维仑在提高接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖控制和血脂监控水平方面是安全和有效的。采用单一药物疗法同时控制血糖和血脂对于当前可实现的单一治疗效果药物显出了它的优势。糖化血红蛋白水平的改善是非常鼓舞人心的，然而，接受考来维仑16周后甘油三酯的中位水平明显升高。盐酸考来维仑还能与二甲双胍、磺酰脲类降糖药或胰岛素联合用药、辅以控制饮食和适量运动来改善对2型糖尿病成人患者的血糖控制。,胰淀素,胰淀粉样多肽是一种由37个氨基酸残基构成的多肽激素，在餐后由胰腺细胞释放。具有多种生理功能，如减慢食物（包括葡萄糖）在小肠的吸收速度，通过抑制高血糖素减少肝糖的产生，减少患者食欲，协助机体调节血糖水平等。,胰淀素的作用,普兰林肽-一种稳定的胰淀粉样多肽类似物。可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。普兰林肽与胰岛素合用时，可能导致患者体重适度减轻由此提示使用SU引起的内源性胰岛素分泌因伴有胰淀素的分泌而相对不易引起患者的体重增加。也减少了心血管的风险。,胰岛素,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段2型糖尿病患者由于口服降糖药的失效或存在口服药使用禁忌症时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以减少糖尿病并发症的发生风险根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（及其类似物）,中华医学杂志2008;88(18):1227-1245,41,常用胰岛素制剂和作用特点,胰岛素起始治疗,基础胰岛素,预混胰岛素,中效胰岛素,长效胰岛素类似物,预混人胰岛素,预混胰岛素类似物,不必停用胰岛素促分泌剂起始剂量0.2U/kg/d35天调整一次，每次14U至达标,可选择每日12次的注射方案当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂1型停在蜜月期阶段，可短效使用预混胰岛素每日23次注射,胰岛素治疗方案胰岛素起始治疗方案,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.463,胰岛素治疗方案起始胰岛素治疗(1),*当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.462,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.463,胰岛素治疗方案胰岛素强化治疗方案,胰岛素治疗方案起始胰岛素治疗(2),中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.461,基础餐时胰岛素每日1-3次注射血糖监测方案需每周至少天，每天-点血糖监测,每日2-3次预混胰岛素,预混人胰岛素每日2次或预混胰岛素类似物每日2-3次：血糖监测方案需每周至少3天，每天3-4点血糖监测。根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直到血糖达标,胰岛素强化治疗的一种形式，需要使用胰岛素泵来实施治疗经CSII给入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物,胰岛素治疗方案胰岛素短期强化治疗方案,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.462,胰岛素泵-持续皮下输注胰岛素(CSII)低血糖风险少,适用人群1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者血糖监测起始3天，至少8次/日，即三餐前和餐后、22点、次日凌晨3点血糖趋于稳定达标，4次/日，即空腹、午餐后、晚餐前、22点血糖达标并基本稳定，2次/日，即空腹和餐后(任选一餐)血糖达标并稳定，自我感觉良好，3次/周，其中一次必须是空腹血糖注意事项只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物根据血糖及时调整胰岛素剂量新注射部位与原注射部位应相隔23厘米以上,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.462中国2型糖尿病防治指南基层版：691.,吸入型胰岛素,2014年6月27日，FDA批准了人胰岛素AfrezzaInhalationPowder的上市申请，该药物是一种快速起效的吸入型胰岛素，可改善糖尿病成人患者的血糖控制。患者需在每次进餐前或进餐20分钟内使用Afrezza(MannKind公司)。Afrezza并非长效胰岛素的替代药物。对于1型糖尿病患者，Afrezza必须与长效胰岛素联用，且不推荐用于糖尿病酮症酸中毒或吸烟患者。最常见的不良反应包括低血糖、咳嗽、喉咙疼痛或刺激,急性支气管痉挛等。,口服胰岛素？,尽管研究者已作出巨大努力，口服胰岛素仍存在很大的缺点。,口服运送蛋白质和多肽的过程中存在的挑战,酸的水解作用,粘液/膜/渗透性屏障,酶降解,粘液中的酶降解,胰腺中的酶降解,pH变异性,食物效应,运输时间,变异性,吸收,新型治疗途径人工胰腺自动化葡萄糖反应性的胰岛素调控,2013年9月，FDA批准首款用于糖尿病患者的人工胰腺系统,反馈式闭环回路：,监测仪检测体内血糖水平,胰岛素泵增加或停止胰岛素注射,组成：血糖监测仪、胰岛素泵、安全控制器,B.WayneBequette.AnnuRevControl.2012December;36(2):255-266.,新型治疗途径人工胰腺,自动化设置，调节精准安全性好，夜间低