药理学第24章利尿药ppt课件

第二十四章利尿药,1,学习要点,重点：袢利尿药、噻嗪类利尿药的临床应用、作用机制和不良反应难点：各类药物利尿机制熟悉：常用药物种类、代表药了解：利尿药作用的生理学基础,2,概述,利尿药（diuretics）作用于肾脏，增加电解质及水的排出，产生利尿作用的一类药物。临床用于治疗各种水肿，以及某些非水肿性疾病。,3,常用药物分类,4,第一节利尿药作用的生理学基础,5,肾脏解剖,肾单位,6,肾小体,肾小球+肾小囊,7,肾小管（RenalTubules）,8,尿液的生成,9,1、肾小球滤过,原尿(crudeurine)的成分（与血浆相比不含大分子）：水、电解质、氨基酸、葡萄糖等CRE、UA、BUN等药物及代谢产物原尿量取决于GFR，成年人约125ml/min。,25mmHg,45mmHg,10mmHg,10,原尿180L,1%终尿（1-2L）,99%重吸收,11,影响原尿量的药物因素,原尿量终尿量,GFR,12,控制终尿量的球-管平衡机制,近曲小管对溶质和水的重吸收量不固定，随GFR变化而改变，GFR增加时，对Na+、水重吸收增多,反之减少。始终占GFR的65%-70%左右。意义：使尿中排出的溶质和水不会因GFR增减出现大幅波动。结论：作用于肾小球的药物利尿作用有限。,13,近曲小管,远曲小管,集合管,髓袢,2、肾小管的重吸收,14,近曲小管proximalconvolutedtubule,15,近曲小管,【生理作用】NaHCO3及NaCL的重吸收方式：Na+重吸收和H+分泌：Na+/H+交换HCO3-：Na+/H+交换及碳酸酐酶参与CL-：管腔侧pH下降驱动CL-/碱交换,重吸收能力强对水高度通透主动分泌,16,管腔,近曲小管,组织间液,Na,Na,K,K,17,【药物作用】乙酰唑胺（低效能利尿药）碳酸酐酶抑制剂抑制Na+/H+交换抑制HCO3-重吸收利尿作用弱其后部位（主要是远曲小管和集合管）代偿性增加对水、钠的重吸收，抵消了此处的效应不影响浓缩稀释功能,近曲小管,18,髓袢降支DescendingLimbofHelensLoop,具有水孔蛋白AQP，借助渗透压被动吸收水,19,2003年诺贝尔化学奖获得者，美国科学家PeterAgre，1991年克隆出首个水通道分子。,【图片及表格来自维基百科】,20,髓袢升支粗段皮质、髓质部CorticalandMedullaPartoftheThickAscendingLimbofHelensLoop(AL),21,髓袢升支粗段皮质、髓质部,【生理作用】Na+:35%重吸收方式:Na+-K+-2Cl-cotransporter驱动Ca2+、Mg2+等重吸收,对水不通透，具有：尿液稀释功能（直接）尿液浓缩功能（间接）,22,23,【药物作用】呋塞米（袢利尿药）作用方式：抑制Na+-K+-2Cl-共转运子增加Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出影响尿浓缩、稀释功能利尿作用强大（高效）,髓袢升支粗段皮、髓质部,24,远曲小管和集合管distalconvolutedtubuleandcollectingduct,25,远曲小管近端,【作用及机制】10%Na+：Na+-Cl-共转运子重吸收Ca2+：Na+-Ca2+交换子；钙通道对水不通透,26,27,远曲小管近端,药物作用噻嗪类、类噻嗪类抑制Na+-Cl-共转运子对水不通透,影响尿液稀释,中等利尿作用加速钠钙交换，促进钙吸收弱碳酸酐酶抑制,28,远曲小管远端和集合管,Na+/K+交换：(保钠排钾）由钠泵驱动，Na+、K+经各自通道转运上游排Na+多，则促K+分泌（呋塞米,排钾利尿药）受醛固酮调节Na+/H+交换：(保钠排氢）质子泵驱动Cl-：细胞旁途经，管腔负电位差驱动。水的吸收：ADH调节、水孔蛋白介导,29,管腔,远曲小管远端和集合管,组织间液,Na,Na,K,K,H,Na,H2O,H2O,ADH,醛固酮,Cl-,30,穿梭机制,ADH（vasopressin)不存在的条件下，集合管不通透水；ADH可激动集合管上皮细胞的V2受体,使cAMP水平升高,以胞吐作用促使含AQP2水通道蛋白的囊泡移动并融合,导致掺入管腔膜的AQP2数量增加,介导水吸收。cAMP水平回落时，AQP2经胞吞作用进入囊泡。,31,远曲小管远端和集合管,药物作用醛固酮受体拮抗剂，保钾排钠螺内酯、依普利酮Na通道阻断剂，保钾排钠氨苯蝶啶、阿米洛利,32,二、常用利尿药,33,二、常用利尿药,34,【药理作用】1、利尿作用作用部位：作用机制：作用特点：强大、迅速、短暂尿中电解质排泄增多，接近等渗的尿液排钾利尿药,35,呋塞米的利尿机制,选择性地结合共转运子的CL-结合部位，抑制NaCl吸收，降低肾脏的稀释和浓缩功能，排等渗尿液K+吸收减少，使K+再循环导致的管腔正电位降低，减少钙镁吸收的驱动力，重吸收减少排泄增多Na+排泄到远曲小管远端和集合管，促进K+分泌，故排K+增加大剂量抑制远曲小管CA酶活性，HCO3-排泄增加,36,【药理作用】2、促进肾脏PG的合成：NSAIDs可干扰利尿药的作用。3、扩张血管：心衰时使用，扩张全身静脉，减轻肺淤血，起效迅速，发生在利尿作用出现之前；还可降低肾血管阻力，增加肾血流量。,37,【体内过程】1、吸收起效快，口服后30min,静注后5min起效，维持时间短（2-3h)。2、排泄通过近曲小管有机酸转运机制分泌或肾小球滤过，以原形从尿中排出，并直接作用于肾小管起效。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。（排泄即起效）3、消除半衰期1h，受肾功能影响，可达10h,吲哚美辛、丙磺舒竞争分泌机制。,38,【临床应用】1、各种严重水肿：心、肝、肾性水肿他药无效者2、左心衰伴急性肺水肿和脑水肿（首选）3、预防急慢性肾功能衰竭4、高钙血症：抑制髓袢升支粗段对Ca的重吸收5、加速毒物排泄,水肿：见于心肝肾等疾病，基本病理变化是细胞间液增加，Na+潴留是主要因素。利尿药通过排钠、利水来治疗水肿，但仅为对症，应避免多种不良反应。,静脉注射呋噻米20-40mg初期：直接扩张静脉回心血量肺水肿减轻；利尿血液浓缩血浆渗透压减轻肺、脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。,39,1、过度利尿导致水和电解质紊乱（五低）低血容量（表现为血压下降）低血钾低血钠（停药适当补钠）低氯碱血症低血镁,不良反应,到达远端小管的尿量增多，Na+增多，导致K+分泌增加可引起心律失常、强心苷中毒、肌无力、恶心呕吐腹胀,惊厥、昏迷、肌张力减退或紧张、消化不良、心律失常;为钠泵激活所必须。伴低血钾者需先补镁,可稳定细胞内K+，是钠泵的辅助因子,利尿后使集合管分泌H+增多的结果,40,不良反应,2.耳毒性3.高尿酸血症4.胃肠道反应及其他,剂量依赖性。表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋。布美他尼的耳毒性小。,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量引起胃肠出血；血脂和血糖升高；过敏反应（磺胺）。,与尿酸竞争排泄机制,41,药物相互作用,42,二、常用利尿药,43,【药理作用】1、利尿作用作用部位：作用机制：作用特点：（1）温和而持久（2）排出大量电解质（3）排钾型利尿药,44,噻嗪类的利尿机制,抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl的吸收，略影响尿液的稀释；排Na+的作用使远曲和集合管排K+增加；对CA酶有抑制，故可增加HCO3-排泄；能促进远曲小管PTH调节的Ca2+吸收，降低尿钙，减少管腔钙沉积,45,【药理作用】2.抗利尿作用：可因排钠使血浆晶体渗透压下降，改善口渴感，并明显减少尿崩症患者尿量。具体机制尚不明。3.降压作用：早期：排钠利尿减少血容量降压后期：扩张外周血管降压（钠钙交换机制、缩血管物质脱敏、扩血管物质释放）,46,【体内过程】1、吸收：脂溶性高，口服易吸收。2、排泄：主要经近曲小管有机酸分泌机制以原形排泄，因而与尿酸排泄形成竞争。3、氯噻嗪脂溶性低，用量大；吲达帕胺主要胆汁排泄，但利尿作用仍通过肾排泄发挥,47,【临床应用】1、水肿症：是轻、中度水肿的首选药。对心性水肿疗效好，慢性心衰常用；肝性水肿有效，防止低血钾诱发肝昏迷；肾性水肿疗效取决于肾功能损伤程度。2、降压：一线抗高血压药物。3、尿崩症：肾性尿崩症和垂体性尿崩症。4、特发性高尿钙血症和钙性肾结石,48,【不良反应】1电解质紊乱：常见。如低血钾、低血镁、低氯碱血症等，合用留钾利尿药可以预防。2高尿酸血症:3代谢性变化：与剂量有关，可致高血糖（与抑制Ins有关）、高脂血症，长期应用可诱发动脉硬化、冠心病。4其他：过敏反应、胃肠道反应，加重肾功能不良。肾功能不良、无尿和磺胺类过敏者禁用,49,二、常用利尿药,50,51,螺内酯spironolactone（安体舒通，antisterone）人工合成的抗醛固酮药，结构与醛固酮相似。,Spironolactone,52,利尿机制：竞争醛固酮受体，抑制Na+-K交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，产生利尿作用。作用特点：作用弱，起效慢，作用时间长。利尿作用与体内醛固酮水平有关。临床应用：用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿（肝硬化)、充血性心力衰竭、原发性醛固酮增多症。不良反应：高血钾，性激素样副作用(男性乳腺发育、女性多毛、月经不调，停药可消失），头痛，精神紊乱等。,螺内酯,53,依普利酮,选择性醛固酮受体拮抗剂，抗醛固酮受体的活性为螺内酯的2倍。受体选择性高，对其他激素受体的亲和性低，副作用小。,54,氨苯蝶啶、阿米洛利二者的化学结构不同，药理作用相似。利尿机制：钠通道抑制药。作用于远曲小管末端和集合管，阻止管腔Na通道，减少Na的重吸收，由于钠吸收与钾分泌耦联，继而减少K+的分泌，并抑制Ca2+的排泄。主要与排钾利尿药联合使用。不良反应：高血钾症。氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶。,55,二、常用利尿药,乙酰唑胺,56,又称醋唑磺胺，也是磺胺的衍生物。【作用与作用机制】通过抑制CA的活性，使近曲小管Na+的重吸收减少，伴有水的重吸收减少。乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖性HCO3-的转运，如眼部可减少房水生成，降低眼压。,乙酰唑胺,57,乙酰唑胺,【临床应用】1治疗青光眼:减少HCO3-,抑制房水的生成，降眼压，对开角青光眼、高眼压症有效。盐酸多佐胺、布林佐胺（派立明）为新型CAI滴眼剂。2急性高山病:减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体机能。在开始攀登前24h口服，可预防。3碱化尿液:促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（阿斯匹林）的排泄。4纠正代谢性碱中毒5.其他:癫痫的辅助治疗、伴低血钾的周期性麻痹。,58,乙酰唑胺,【不良反应】严重不良反应少见。过敏反应代谢性酸中毒：长时用药，体内贮存的HCO3-减少可导致高氯性酸中毒尿结石失钾其他：中枢神经系统毒性。,59,常用利尿药对电解质排泄及排钠能力的比较,60,包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、甘油、尿素等。特点：不易从血管进入组织液；易滤过；不易被肾小管再吸收；基本不被代谢，最终经肾排泄。一般静脉给药后，使血浆及肾小管管腔液的渗透压升高而产生脱水及利尿作用。,渗透性利尿药,61,甘露醇【药理作用和应用】1、脱水作用：20%高渗液iv提高血浆渗透压,组织液向血浆转移而产生脱水作用；p.o.造成渗透性腹泻，导泻，排泄毒物。治疗脑水肿、减低颅内压；青光眼急性发作。2、利尿作用：iv，血浆渗透压，血容量，稀释血液，增加肾血流和GFR，但在肾小管不吸收，故影响肾浓缩和稀释功能导致水排泄。用于预防急性肾衰。【不良反应】可增加循环血量，加重心脏负荷，CHF禁用；活动性颅内出血禁用。,62,山梨醇Sorbitol甘露醇的同分异构体，作用较弱，因可在体内大部分转化为果糖而失去高渗性。葡萄糖Glucose50%高渗葡萄糖易在体内代谢，