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硕士论文 b l a z s c h i e m a n n 法制备氟代甲苯 摘要 间氟甲苯是一个重要的医药工业中间体，在医药、农药、染料和氟塑料等领域都有 广泛的应用。可用于合成新型抗生素，喹诺酮类化合物，合成治高血压药，合成一些消 炎药，是合成强力安眠剂氟安定的重要中间体。目前间氟甲苯主要有间甲重氮化法( 主 要是希曼反应) 、卤素交换法、催化卤化及特殊氟化剂氟化法。其中重氮化氟化法的研 究以传统希曼法和无水氟化氢法为主。本文使用间甲苯胺为原料，经b l a z s c h i e m a n n 法 以间甲苯胺为原料，投入摩尔比为1 ：2 5 的盐酸量，亚硝酸钠投量为间氟甲苯的1 0 1 倍， 反应温度控制在5 5 ，在该反应中氟硼化试剂用氟硼酸钠。在此条件下反应，得到间 甲苯氟硼酸重氮盐粗产率( 以间甲苯胺计) 为9 2 1 。尝试了不同的试剂作为分解溶剂后， 选择氯仿为重氮盐的分解溶剂，并探索出氯仿投量为重氮盐的3 倍，得到间氟甲苯粗产 率为7 8 3 ，总产率达到7 2 1 ( 以间甲苯胺计) ，纯度9 9 以上。在分解过程中，分别 尝试使用乙醚和n a f 固体吸收尾气中的b f 3 气体，并研究了不同的吸收方法，选取最佳 工艺，合理的将b f 3 回收再使用。本文重点介绍了合成间氟甲苯的最佳工艺条件及尾气 中b f 3 的吸收再利用，优化并改进部分工艺。创新的在重氮化过程中引入并行加料工艺 以解决成盐结块问题，以及使用n a f 吸收三氟化硼，以n a b f 4 的形式回收b f 3 ，有效的 提高了氟的利用率，降低了原料费用。改进后的希曼法工艺取得了一定的成效，提高了 此工艺的经济价值并解决了环境污染问题，更利于工业化生产。 关键词：间氟甲苯，间甲苯胺，b l a z s c h i e m a n n ，工艺条件，三氟化硼吸收 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t m f l u o r o t o l u e n ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fm e d i c i n ea n df i n ec h e m i c a lc o m p o u n d s n e w m o d e la n t i b i o t i c ，m e d i c i n ef o rh e a l i n gh i 曲b l o o dp r e s s u r ea n di n f l a m m a t i o nc a nb e p r e p a r e df r o m 朋一f l u o r o t o l u e n e ，i ti sa l s oa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o rp u n c h ys o p o r i f i c t h e r ea r es o m em e t h o d st op r e p a r em - f l u o r o t o l u e n es u c ha ss c h i e m a n n ，h a l o g e ne x c h a n g e ， c a t a l y s i sh a l o g e n a t i o n ，e t c i nt h i sp a p e r m f l u o r o t o l u e n ew a s p r e p a r e db ys c h i e m a n nr e a c t i o n u s i n gm - t o l u i d i n ea sr a wm a t e r i a la n ds o d i u mf l u o r o b o r a t e a s f l u o r i n a t i n ga g e n t t h e t e m p e r a t u r eo fd i a z o t i z a t i o nw a sm a i n t a i n e db e t w e e n - 5 5 。c ，t h em o l er a t i oo fm t o l u i d i n e a n dh y d r o c h l o r i ca c i dw a sl ：2 5a n ds o d i u mn i t r i t ew a s1 ：1 01 d i a z o n i u mf l u o r o b o r a t e w o u l db eo b t a i n e db yah i 曲y i e l do f9 2 1 a f t e ra n i o ne x c h a n g e a f t e rc h l o r o f o r mw a s f o u n dt ob et h eb e s to r g a n i cs o l v e n tf o rd e c o m p o s i n go fd i a z o n i u ma n dt h em a s sr a t i ow a s3 t i m e st h a nd i a z o n i u ms a l t t h ec r u d ep r o d u c tm f l u o r o t o l u e n ey i e l d e dt o7 8 3 ，t o t a ly i e l d a c h i e v e7 2 1 w i t hp u r i t yo v e r9 9 e t h y le t h e ra n ds o d i u mf l u o r i d ew e r ee x p e r i m e n t e df o r a b s o r b i n gb o r o nf l u o r i d ea n dd i f f e r e n ta b s o r b i n gm e t h o d sw e r ed i s c u s s e d p o r t i o no ft e c h n i c s w a so p t i m i z e da n ds o m en o v e lt e c h n i c sw a sa l s o e x p e r i m e n t e di nt h i sp a p e r ：( i ) m - f l u o r o t o l u e n ea n ds o d i u mn i t r i t ew e r ed r o p p e ds i m u l t a n e o u s l yt oa v o i dm t o l u i d i n ea n d h y d r o c h l o r i da c i df r o ma g g l o m e r a t i n g ；( i i ) s o d i u mf l u o r i d ew a su t i l i z e dt o a b s o r bb f 3 r e c o v e r e di nt h ef o r mo fs o d i u mf l u o r o b o r a t et h a te f f e c t i v e l yi m p r o v e du t i l i z a t i o nr a t i oo f f l u o r i n e ，t h u sc o s to fr a wm a t e r i a lw a sd r o p p e d t h i st e c h n i c sb a s e do nb l a z s c h i e m a n n r e a c t i o na c h i e v e dc e r t a i ni m p r o v e m e n t k e yw o r d s ：m f l u o r o t o l u e n e ，m - t o l u i d i n e ，d i a z o t i z a t i o n ，m e t h o d o l o g y , b f 3a b s o r b i n g 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：卅- z 年石月专 e l 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： , 1 , o o ，年歹月弓。日 硕士论文b l a z - s c h i e r n a n n 法制各氟代甲苯 1 绪论 在芳香族氟化物中，含氟医药的开发最为活跃，有关的各种研究报告、专利比比 皆是，有着奇特效能的新品种不时涌现。目前，已商品化的和正在开发的产品有近百 种，而且应用于药物化学的各个领域中。与不含氟的有机中间体相比，含氟的有机中 间体通常具有较高附加价值，合成难度较高，单一产品的生产规模相对较小，由于中 间体分子中氟原子数的不同，以及同时存在其他官能团如硝基、胺基等，品种繁多【i 】， 往往合成方法各不相同，这些芳香族氟化物在医药、农药、染料中应用非常广泛 2 】。 目前国内外含氟药物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品 种，成为合成医药中的非常重要的一类，有许多产品在药界有着举足轻重的位置，如 氟喹诺酮类抗菌素、抗抑郁药物氟西汀、抗真菌药物氟抗唑等。在中枢神经系统药物、 抗肿瘤药物，抗菌药物、抗寄生虫病药物、麻醉药物、甾体消炎镇痛药物、非甾体消 炎镇痛药物、利尿及心血管等领域中都有许多含氟的品种。例如，消炎镇痛药物中的 氟苯布洛芬和被誉为超阿斯匹林的二氟苯水杨酸的镇痛作用都比相应药物大大增强。 其次是含氟农药，含氟农药已商品化的也有6 0 余种。由于用氟原子和含氟基团代 替农药芳环上的其他基团，能够显著提高农药活性，因此近十年来国内外含氟农药得 到迅速发展。作为除草剂的有以氟乐灵为代表的二硝基苯胺类，以氟羧除草醚为代表 的二苯醚类，以氟禾草灵为代表的苯氧羧酸类及其它含氟除草剂3 0 余种。杀菌剂有抑 菌灵，氟苯三唑等近1 0 个品种。杀虫剂有以除虫脲为代表的苯甲酰尿类的昆虫生长调 节剂。另一类高效杀虫剂系列是含氟拟除虫菊酯类，再加其它氟杀虫剂共有1 0 余个品 种 3 1 。 含氟染料主要集中在活性染料领域，活性染料与其他类型染料相比较，比直接染 料牢度要好、比还原染料更经济、较冰染料更趋于生态化的优点，成为染料尤其新型 染料开发的重点系列产品，但是活性染料最大缺点是不能令人满意的固色率和色度较 深的染色废液，成为制约活性染料发展的瓶颈，而含氟的活性染料的优点恰恰在于有 较高的固色率，既能提高染料的利用率，又减轻了印染过程中的环境污染，因此含氟 活性染料成为染料工业的发展热点与前言。其主要产品有：二氟一氯嘧啶型活性染料、 一氟一氯甲基嘧啶型活性染料、一氟均三嗪型活性染料、氟氯嘧啶与乙烯砜异双活性 基活性染料等。 在一般反应条件下，一硝基甲苯的三种中间体中，邻位产物多于对位，而对位产 物又大大多于间位。目前，国内市场对邻、对位的硝基甲苯需求较大，供不应求，所 以国内外都在研究甲苯的定位硝化课题，希望邻、对位的收率尽量提高。但是目前尚 无理想结果，生成一定量的间硝基甲苯不可避免。但间硝基甲苯的开发和利用一直没 1 绪论硕士论文 有引起人们应有的重视，不能及时跟上，使甲苯硝化中副产的间硝基甲苯只能低价出 售或大量在库积压，造成化工资源的极大浪费。随着精细化工事业的不断发展，很多 有价值的中间体如间甲苯胺、间氟甲苯、间甲酚、间胺基苯醛、间羟基苯甲醛等可 以由间硝基甲苯制造此项开发研究具有不可忽视的经济意义 4 5 】。 氟代甲苯是种重要的医药工业原料，是合成一些医药、农药的重要中间体。日 本的h i r o s h ie g a w a 等人【6 j 研制了以氟甲苯为原料制备环丙氟哌酸的工艺。目前国内外 含氟药物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品种，成为合成医药 中的非常重要的一类。我国医药中间体的发展与医药工业的要求存在一定的差距，因 此，应大力开发新型含氟医药中间体，改善工艺，满足医药工业的需求。 1 1 间甲苯胺的应用 间甲苯胺为无色液体，在空气和光作用下变为黄色或红棕色。微溶于水，溶于乙 醇和乙醚。主要用于制作偶氮染料等，通常由间硝基甲苯还原制得。将间甲苯胺芳环 上氨基转化为羟基，由此制得的间甲酚目前在国内外市场上炙手可热，前景非常广阔。 间甲酚可以主要用于农药、医药、染料、香料、树脂、增塑剂、电影胶片、抗氧剂和 试剂等一切需使用间甲酚的化工行业。它可以用于生产和制造：速灭威、倍硫磷、天 癣粉、抗氧剂c a 、葵子麝香、三溴甲酚、4 一硝基间甲苯酚、3 一苯氧基甲苯、甲酚磺 酸钙、分散黄s e 5 r 、氯甲酚间甲苯酯、2 一氯一5 一甲酚、4 一氯一3 一甲酚、间羟基苯甲醛 等2 0 种左右的化工原料及产品。尤其是作为合成重要系列农药拟除虫菊酯、合成维 生素e 、香料l 一薄荷醇和传真复印纸的着色材料的原料而倍受关注。 间甲苯胺经过烷基化可得一系列烷基化衍生物，如n 一乙基间甲苯胺( n ，n 一二乙 基间甲苯胺) 。n 一乙基问甲苯胺主要用于合成新一代彩色显影剂、有机染料和有机颜 料r 丌。随着染料行业的发展，间甲苯胺系列高档染料相继被开发，如分散蓝2 9 5 、分 散蓝3 6 6 。用间甲苯胺还可以制备n 一乙基- n 一( p 一羟基) 间甲苯胺及n ，n 一二( b 一羟乙 基) 间甲苯胺。前者用作生产彩色显影剂的原料，也可合成偶氦染料和医药的原料， 而后者可用作医药及其它精细化工产品的合成，在临床生化检验中是一类较新型的 t r i n d e r s 反应色团。另外n 一乙基一n 一磺酸基乙基间甲苯胺和3 ，5 一二氯邻羟基苯磺酸 钠也是由间甲苯胺合成的两种新的t r i n d e r s 反应色团 8 】。将n - 乙基间甲苯胺进行苄 基化反应生成n 一乙基一n 一苄基间甲苯胺，可用于制备c i 酸性蓝9 0 、9 1 、1 0 9 及酸性 蓝1 0 4 9 。 2 硕士论文 b l a z - s c h i e m a n n 法制各氟代甲苯 芳胺广泛用于染料、医药、农药、颜料、助剂等领域，是重要的有机合成中间体。 目前，随着我国化学工业的发展，特别是精细化学品的迅猛发展，其应用范围不断拓宽， 市场前景看好。几种下游产品的制备方案见图1 ： 水解 重氮化卤化 。n h 2 酰化消除 1 2 间甲苯胺的合成 x 挖制氧化 n c o 图1 间甲苯胺下游产品 x 目前，国内市场对邻、对位的硝基甲苯需求较大，供不应求；但间硝基甲苯的开 发一直没有引起人们应有的重视，甲苯硝化中副产物间硝基甲苯只能低价出售或大量 在库积压。随着精细化工事业的不断发展，很多有价值的中间体如间甲苯胺、间甲酚、 间胺基苯甲醛、间羟基苯甲醛等可以由间硝基甲苯制造，因此我们一般采用还原间硝 基甲苯来制各间甲苯胺。 ( 1 ) 铁屑还原法 向含有铁粉的氯化铵水溶液中加入间硝基甲苯。剧烈搅拌，慢慢加热至回流2 小 时，冷至室温后加入少量碳酸钠水溶液至p h = 8 - 9 ，再加一定量的苯继续搅拌，抽滤， 滤饼用少许苯洗涤，滤液分出苯层，水层用苯提取，合并苯溶液，用稀盐酸洗涤，得 红色的水溶液，加入氢氧化钠水溶液至p h = 8 , - 一9 ，分出油层。水层用苯提取。提取液 干燥后蒸去苯，在与油层合并，减压蒸馏。此法操作条件温和，工艺简单，副反应少， 1 绪论硕士论文 对设备要求低。生产芳胺的同时还可以制得铁红颜料，技术经济较合理。但由于该生 产存在着自动化水平低，工人劳动强度大，所产生的含芳胺铁泥和废水对环境污染严 重等问题，因而该法已经逐渐被其他生产工艺所取代。 ( 2 ) 硫化物还原法 在密闭反应器中加入过量约1 0 2 0 的硫化碱和约5 倍的水，然后加入芳香族硝 基化合物，用c 0 2 赶尽反应器中的空气。升温反应，反应液经静置分层，去除废水层即 得油层。将反应液油层收集后进行减压蒸馏即得芳胺成品。 硫化碱还原法是一种比较成熟的生产工艺，目前国内大部分企业都采用该法生产 芳胺，其主要特点是反应比较缓和、产物易分离、易实现封闭式生产、生产周期较短、 设备的腐蚀性较小等。但因采用硫化碱溶液作为原料，造成生产成本较高，收率比铁屑 还原法低，产生的废液量较多污染环境，因而社会效益与经济效益欠佳。 ( 3 ) 催化加氢还原法 把氢气通入装有原料的反应釜中，利用催化剂的作用，把硝基还原为胺基。 该法具有温度低，易实现分离( 分离催化剂后只有芳胺与水) ，几乎无“三废”排放， 且不受硝基物沸点的限制，因此适用范围更广。 1 3 间氟甲苯的主要性质 间氟甲苯外观为无色至浅黄色液体，不溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯等。 常用镀锌铁桶装，储存在通风、阴凉处。其主要物理性质见表l ： 4 表1 间氟甲苯的性质 性质数据 分子式 分子量 沸点 熔点 密度 折光率 闪点 相对密度( 1 3 c ) c 7 h 7 f 1 1 0 1 3 1 1 2 1 1 6 8 7 0 9 9 1 1 4 3 7 9 0 9 9 7 硕士论文 b l a z - s c h i e m a n n 法制备氟代甲苯 1 4 间氟甲苯的应用 间氟甲苯是一种重要的有机氟化物，在医药、农药、染料和氟塑料等领域都有广 泛的应用。自5 0 年代中期以来，通过化学界和医学界共同协作和努力，在化学治疗药 物应用方面取得巨大的进展，含氟芳杂环药物用于抗癌、抗炎症和治疗中枢神经系统 疾病等效果显著。进入9 0 年代，由于含氟医药合成业的飞速发展，对氟系列中间体产 品的需求品种、数量不断增加。尤其随着新型、功能型农药、医药、染料工业的迅速 发展，对芳香族有机氟产品的需求量迅速增加。国内在含氟中间体方面也作了大量的 研究，不少产品也形成了一定的规模。 氟代甲苯是一个重要的医药工业原料，可用于合成新型抗生素，喹诺酮类化合物 【1 1 1 ，合成治高血压药，合成一些消炎药 1 2 1 ，是合成强力安眠剂氟安定的重要中间体， 也用于合成治疗神经系统疾病的药物氟哌嗪、氟哌利多等【1 3 】。随着其应用领域的不断 扩大，国内外需求量激增，产品的发展前景广阔，吸引了很多企业和研究者们的注意。 此外，可进一步合成重要的有机中间体间氟苯甲醛【l 4 1 。 1 5 间氟甲苯的研究进展 由于近年来间氟甲苯展现的广阔应用前景，间氟甲苯的合成及其应用研究也越 来越多的得到世界各国学者的关注。目前，间氟甲苯还是以间接重氮化法( 主要是希 曼反应) 、卤素交换法、催化卤化及特殊氟化剂氟化法【1 5 】。其中重氮化氟化法的研究 比较多。除了传统的希曼反应生产工艺以外，有人在含有铵离子的无水氟化氢中，将 间甲苯胺进行重氮化、氟化反应，生成的氟硼酸重氮盐在溶液中分解，得到产品，收 率较高；日本人研究了使用无水氟化氢作为无机酸，使产率提高【1 6 j7 1 。 1 5 1 传统：希曼( b l a z s c h i e m a n n ) 法i 埔i 1 5 1 1 重氮化反应的机理和重氮离子的结构特点 重氮化反应 1 9 珈】的机理和重氮离子的结构特点：芳香族伯胺在低温、酸性条件下 与亚硝酸作用生成重氮盐的反应称重氮化反应。由于亚硝酸不稳定，通常用无机酸如 盐酸或硫酸与亚硝酸钠反应，使生成的亚硝酸立刻与芳伯胺反应。例如： n h 2 + n a n 0 2 + 2 h c l n 2 c i + n a c i + 2 h 2 0 5 1 绪论硕士论文 实验表明，芳胺的重氮化反应需经两步，首先是亲电试剂进攻芳胺氮原子生成不稳定 的中间产物，然后不稳定中间产物迅速分解，整个反应受第一步控制。无机酸不同， 参与重氮化反应的亲电试剂也不同。稀硫酸中参与反应的是n 2 0 3 ( n 2 0 3 是两个亚硝酸 分子作用生成的中间产物，它可有两种构型，一为不稳定结构o n o n o ，一为稳定结 构o n n 0 2 ) ；盐酸中参与反应的是亚硝酰氯n o c i ；在浓硫酸中则是亚硝基正离子 n o + 。即： 稀硫酸中：2 h o n 0 宰告h 2 0 t n o + n 0 2 荨当h 2 0 + n 2 0 3 盐酸中：h o n 0 + h c i 一n o c l + h 2 0 浓硫酸中：h o n o + h + 三垦兰h 2 扛n o 些商o + h 2 0 它们亲电性强弱顺序为：n o + n o c i n ：o ， 重氮化反应的机理： ( l = n 0 2 ，c i 等) 阳厂n - o 争 n = n - - o h h l = o n - - n = o 二k ! ：- 快 n n o h f - 一o h + i i z o 重氮盐的氮原子为s p 杂化，当重氮离子与芳烃相连，芳环的大兀键与重氮基的兀 键共轭，使得其稳定性较脂肪族重氮盐的高。由于共轭效应影响，单位正电荷并不完 全集中在一个氮原子上，用共振论的观念，可写出下列共振式： + n = n ：斗 一n = n ：一+ d 嘀： ：h + ( ：净n n ： 共振式( 1 ) ( 2 ) 可解释重氮盐有双重反应性能，( 2 ) 式表现易发生放氮的取代反应， ( 3 ) 式则作为重氮组分进行偶合反应。对于芳香族重氮盐不论是放氮还是保留氮的反 应，在有机合成中都是重要的反应。 6 n k 刮 剞 阼 犀 叶 + n d d 硕士论文b l a z - s c h i e m a r m 法制备氟代甲苯 1 5 1 2 重氮化反应的反应特点f 2 1 i ( 1 ) 反应温度相对较低 重氮盐一般在低温下稳定，温度超过5 就会引起重氮盐分解，受热或震动时容 易发生爆炸，即使在o * c 时，重氮盐的水溶液也只能保持数小时，因此一般在需要使 用重氮盐时临时配制。当芳香族伯胺的苯环上连有吸电子基团时，通过苯环作用于的 胺基，使这样的胺基能在酸中较稳定的存在，可具有稍高的重氮化反应温度。 ( 2 ) 反应在强酸介质中进行 反应必须在强酸介质中进行，这是因为重氮试剂h n 0 2 只有在酸性介质中才能产 生。其次是反应生成的重氮盐只在酸性介质中稳定。否则重氮盐将与为反应的芳伯胺 发生偶联反应，因此，反应中的酸的用量需要保证过量。其中一份酸与芳胺结合成盐， 一份酸与亚硝酸钠作用生成亚硝酸，其余用来维护溶液的酸性。若酸量不足，生成溶 解度小的重氮胺基化合物将无法除去，使重氮化失败。 ( 3 ) 亚硝酸不能过量 在间氟甲苯生产中亚硝酸钠和酸作用生成亚硝酸，亚硝酸与芳伯胺的用量比为 1 ：1 ，亚硝酸过量使生成的重氮盐分解，量少则生成重氮胺基化合物。因此反应时用 亚硝酸钠量一定要精确，当重氮化反应完毕后，溶液中应有少量的亚硝酸存在，因此 常以碘化钾淀粉试纸来检验反应是否达到终点。即： 2 i 。+ 2 n 0 2 。+ 4 h + ，2 n o + 2 h 2 0 + 1 2 当反应液使试纸变蓝时，则表示反应液中已有过量的亚硝酸钠，此时重氮化反应 已达到终点。 1 5 1 3b l a z s c h i e m a n n 工艺现状 b l a z s c h i e m a n n 法基于重氮盐转变为含氟芳香族化合物，是合成氟苯的最早方法， 目前此工艺相当成熟。当采用该反应来制备氟代芳烃时，由于氟负离子的活性很小， 不能满意地得到所需要的氟化物。尽管许多含氟芳香族有机化合物可以由相应的氨基 化合物来制得，但由于该工艺仍存在成本高、收率低、热分解放出b f 3 有毒气体等缺 点，客观上限制了该法的工业生产应用。 1 5 2 无水氟化氢法f 2 2 l 此工艺仍以间甲苯胺为原料，将间甲苯胺在无水氟化氢中成盐，再与干燥的 n a n 0 2 进行重氮化反应，控制在低温下重氮化，反应结束后使重氮化合物溶液保持在 一定温度热解，热解结束后停止搅拌，静置分层后，从釜底把废酸排至废酸储槽回收， 有机层加水水洗后分层，经碱洗、水蒸气蒸馏得间氟甲苯粗品，最后用无水氯化钙脱 水制得间氟甲苯产品。 7 1 绪论 硕士论文 a h f + n a n 0 2 c h 3 f + n 2 c h 3 氢氟酸法所用的7 0 氢氟酸或无水氢氟酸是强腐蚀性酸，供货数量有限，在运输、 储存过程中存在很大的危险性，此法在国内难以实现工业化。目前国外工业化生产氟 苯主要采用此法 2 3 】，另外，辽宁阜新化工厂己于1 9 9 1 年成功开发并投资了该工艺 2 4 1 。 此法的优点是单位产品耗用原料少、工艺线路简单、收率高，但同时该法中由于 使用无水氟化氢，毒性大，腐蚀性强，对设备的安全及性能要求苛刻，气体反应较难 控制，并且成本相对较高。采用氟化氢一吡啶方法可以使收率提高，但是只生产一种 产品，装置投资相对较高，容易受市场影响，产品的竞争能力减弱。 1 5 3 其他合成方法【2 5 j 含氟芳香族化合物传统的合成有直接氟化、卤素交换等方法【2 6 - 2 7 1 ，这些方法对于 邻或对位取代的含氟芳香族化合物的合成是有效的，但一般不易得到间位取代物。另 外合成氟苯还有氟盐氟化法，如k f 等。d op o n t 公司 2 8 j 的研究人员采用催化剂( a g f ) ( m f 2 ) 。( m 为m n 、f e 、c o 、n i 、c u 、z n 或其混合物，x = 0 , - - , 1 ) ，以氯苯作为反应原料， 在2 5 0 4 5 0 反应生成氟苯。此法反应温度高、收率低，只在实验阶段，不具备工业 化的可能性。 近年来的研究表明，脱硝氟代提供了另外一种合成含氟芳香族化合物的方法，分 子中的硝基被其他基团活化仍是取代反应发生的必要条件 2 9 - 3 0 1 。脱硝氟代反应的优点 之一是与卤取代基相比，硝基是一个较好的离去基团，这意味着反应条件有可能变的 较为缓和。实际上这类反应所需温度远远低于卤交换反应所需的高温，并且反应可以 在无溶剂的状态下进行p 。 以微波诱导催化卤化卤交换氟化反应是近年来的一个研究热点，采用该技术可以 减少反应时间，并可能明显提高产品得率，这从经济角度来考虑是很有价值的，特别 是对放射性药物的合成更显示出特别的意义【3 2 】。 此外，还有用电化学氟化法 3 3 1 ，纯苯氧化法【3 4 1 ，卤素交换法【3 5 3 9 等，这些方法 均处于探索阶段，暂时还无法实现工业化的生产。 硕士论文b l a z s c h i e m a n n 法制各氟代甲苯 1 6 本课题的研究背景及意义 甲苯的硝化是化工生产的重要有机反应，可以得到6 0 的邻硝基甲苯，3 6 的对 硝基甲苯和4 的间硝基甲苯。邻、对硝基甲苯是工业上重要的有机中间体，而问硝 基甲苯一般是作为邻、对硝基甲苯的副产物直接焚烧或经进一步硝化后焚烧，这不仅 造成巨大资源浪费，而且严重污染了环境。虽然间硝基甲苯在国内几乎无市场需求， 但其深加工产品却极为紧俏，需从国外大量进口。由于间硝基甲苯的开发和利用技术 没有及时跟上，间硝基甲苯常常被作为副产物低价出售或库存积压，甚至于焚烧处理， 造成化工资源的极大浪费，生产过程的原子经济性低。因此，深入进行间硝基甲苯的 转化利用研究具有必要性和紧迫性。以间硝基甲苯为原料可开发许多下游产品，主要 发生在苯环上硝基基团的反应。而我们使用的原料间甲苯胺即是间硝基甲苯的还原产 物，进一步合成重要中间体间氟甲苯。本课题的研究将副产物变废为宝，减少环境污 染，经济效益和环境效益巨大。 间氟甲苯的合成方法较多，各有其优缺点。b l a z s c h i e m a n n 法是国内工业上生产 间氟甲苯的主要方法，其工艺最成熟，但间氟甲苯的产率及尾气对环境的污染是一直 以来存在的问题。虽然氟化氢法没有这些缺点，但氢氟酸的毒性、废酸的处理以及对 设备的腐蚀性是不得不面对的问题。至于其他新研究的合成方法，如直接氟化、卤素 交换等方法仍处于实验室阶段，无法实现工业化生产。所以我们考虑在传统 b l a z s c h i e m a n n 法的基础上深入研究，以廉价的间甲苯胺为原料对工艺加以改进并优 化，使得此工艺路线更加合理，更利于工业化。 1 7 本论文的主要研究内容 氟代芳香苯在工业上有着广泛的用途，应用于新型农药、医药、染料等各个领域， 随着其应用领域的不断扩大，国内外需求量激增，产品的发展前景广阔，吸引了很多 企业和研究者的注意。间甲苯胺是一种重要的化工原料，可以由甲苯硝化的副产物间 硝基甲苯方便的制得，进而衍生出许多下游产品。 1 ) 以间甲苯胺为原料经重氮化一氟化制得间氟甲苯，我们对其进行研究，主要是 为工业生产提供一些有参考价值的工艺参数。由于传统希曼法重氮化一氟化制备间氟 甲苯虽已得到广泛认可，但其存在重氮盐分解氟化过于剧烈和尾气污染的问题；因此， 本课题主要集中在减缓重氮盐分解的剧烈程度和寻找较优工艺条件上面，主要就以下 几个方面作尝试研究： 2 ) 考虑到使用浓硫酸做为酸源的经济效益，分别使用浓硫酸和浓盐酸做酸源， 并对比重氮盐的产率； 3 ) 利用骤冷的方法制备准分子态间甲苯胺盐酸酸细晶，并在重氮化过程中加入 9 1 绪论 硕士论文 碎冰降低温度，改进重氮化工艺并考察实际效果； 4 ) 由于冰浴条件下，间甲苯胺与无机酸成盐后为固体，容易结块粘在设备周壁， 不利于放大进行工业化生产。若加入过量的水溶解，会造成产物损失。故考虑先加入 部分的间甲苯胺，剩余的间甲苯胺与亚硝酸钠同时滴加，并控制两者的相对滴加速度： 5 ) 对传统的希曼反应进行优化，尝试在重氮盐分解过程中加入一些有机溶剂， 分散重氮盐，以减缓反应的剧烈程度，较好的控制反应，同时获得更高的间氟甲苯产 率，另外，采用多种尾气吸收方法考察吸收效果，以最大程度上减少对环境的危害， 且能将尾气中的b f 3 有效的回收再利用。 将廉价的间甲苯胺转化为高附加值中间体产品，并对这些中间体产品的制备和试 生产技术进行研究，解决这些中间体柔性制造过程中的工程化问题。将副产物变废为 宝，减少环境污染，具有巨大的经济效益和环境效益。 1 0 硕士论文 b l a z s c h i e m a n n 法制备氟代甲苯 2 合成间甲苯氟硼酸重氮盐的工艺研究 间甲苯氟硼酸重氮盐的合成是本文研究路线的第一步，对此经典的重氮化反应， 本章将对其进行相对系统的研究。 2 1 实验原理 希曼( b l a z s c h i 锄a n n ) 反应是合成间氟甲苯的最早的方法。反应是以间甲苯胺为 原料，用亚硝酸钠在酸性条件下重氮化，之后加入氟试剂制得氟硼酸重氮盐，这里我 们使用氟硼酸钠作为上氟试剂。 a n 0 2 h + 3 n 2 + n 2 + b f 4 。 c h 3 亚硝酸钠在浓盐酸的作用下形成亚硝酰氯： 盐酸中：h o n o + h c i _ n o c l 十h 2 0 之后亚硝酰氯作为亲电试剂进攻间甲苯胺上具有孤对电子对的氮原子： n h 2 + o = = = n c 4 1 n n = = o + c l 。 h 2 重氮化结束后，加入一定浓度的氟硼酸钠溶液进行阴离子交换，将重氮盐转化为 不溶性的间甲苯氟硼酸重氮盐【删。 2 合成问甲苯氟硼酸蓖氮盐的工艺研究硕士论文 2 2 实验 2 2 1 仪器与试剂 仪器：常规玻璃仪器，j j 一1 增力电动搅拌器( 金坛市恒丰仪器厂) ，d t 0 2 系列电 子天平( 常熟市意欧仪器有限公司) ，p t h w 型电热套( 河南巩义市英峪予华仪器厂) ， s h b i i i 型循环水式多用真空泵( 河南巩义市英峪予华仪器厂) ，r e 8 5 z 旋转蒸发器 ( 河南巩义市英峪予华仪器厂) ，c s l 0 1 a 型电热鼓风干燥箱( 中华人民共和国重庆试 验设备厂制造) ，l d s b 5 l 4 0 型低温冷却液循环泵( 巩义市予华仪器有限公司) 试剂：间甲苯胺( 南京力达宁化学有限公司，纯度至9 8 5 ，对甲苯胺耋0 7 ， 邻甲苯胺三0 1 ，水分耋0 3 ) ，盐酸( 南京化学试剂有限公司，a r ) ，硫酸( 上海 中试化工总公司，a r ) ，无水乙醇( 上海实意化学试剂有限公司，a r ) ，亚硝酸钠( 上 海振欣试剂厂，a r ) ，氟硼酸钠( 国药集团化学试剂有限公司，c p ) ，尿素( 上海久 亿化学试剂有限公司，a r ) 2 2 2 合成方法 合成间甲苯氟硼酸重氮盐的方法主要有以下几种：l 、传统希曼法；2 、无水氟化 氢法；另外还有氟盐氟化法，! z n k f 等。由于无水氟化氢法对设备的安全及性能要求极 为苛刻，并且反应中需使用的无水氟化氢具有很强的腐蚀性，对人体以及设备伤害都 很大。而另外的几种方法均仍处于实验室研究中，因此，我们采用传统的希曼反应 ( b l a z s c h i e m a n n ) 并加以改进来制备间甲苯氟硼酸重氮盐，且反应操作较为简单。在 第三步阴离子交换中，我们使用氟硼酸钠，也有很多使用氟硼酸代替氟硼酸钠的，实 验表明收率相仿，但采用氟硼酸钠具有产品色泽好、易于运输和保存等优点【4 l 】。传统 的实验步骤如下： 1 ) 加入4 2 1g ( 0 3 9m 0 1 ) 间甲苯胺于盐酸水溶液( 9 0m l 浓盐酸加入1 1 0m l 水) 中，冷却至0 。c 以下； 2 ) 在剧烈搅拌下滴加2 8 2g ( o 4m 0 1 ) 亚硝酸钠在4 6m l 水中的溶液，滴加快完毕 时用淀粉一碘化钾试纸检测直至显示稳定的蓝色，表明有稍过量的亚硝酸钠剩余，以 避免有剩余的间甲苯胺会发生自偶合，剩余的亚硝酸钠应用尿素破坏，防止太过量的 亚硝酸钠会氧化和亚硝基化而引起一系列的副反应。滴加完毕后维持温度在5 以下 反应半小时，得棕色溶液； 3 ) 再滴加由4 7 3g ( 0 4 3t 0 0 1 ) 氟硼酸钠在6 0m l 水中的溶液，反应温度也保持在 5 。c 以下，继续反应半小时，产生大量淡黄色至桔黄色沉淀； 4 ) 抽滤，用无水乙醇冲洗沉淀，尽量抽干，得间甲苯氟硼酸重氮盐； 1 2 硕士论文 b l a z - s c h i e m a r m 法制各氟代甲苯 2 2 3 结果与讨论 2 2 3 1 无机酸对重氮化的影响 在实验中，间甲苯胺和无机酸的摩尔比大约是1 ：2 5 - - , 4 ，酸大大过量，酸除了用 于生成亚硝酸外，主要目的是稳定生成的重氮盐，若酸量不足，生成的重氮盐容易和 未反应的间甲苯胺发生自偶合反应而影响下步的反应。无机酸可使不溶性的间甲苯胺 变成铵离子化合物而溶解，但铵盐可水解再生成游离的间甲苯胺。但是如果酸性增加， 游离胺的浓度降低，反而使重氮化速度变慢。因此，反应介质的酸性应保持p h 值在 2 , - , 3 左右。我们分别使用了浓盐酸和浓硫酸进行重氮化研究： ( 1 ) 盐酸 盐酸中：h o n 0 + h c l 一n o c l + h 2 0 其中亚硝基氯为亲电基团，进攻苯环上的胺基。采用浓盐酸进行重氮化时，尝试 了不同投量下的重氮化效果，实验见表2 ： 表2 盐酸量对重氮盐的影响 间甲苯胺：盐酸为1 0 ：1 0 时，酸的量太少，此时生成的重氮盐与未反应的间甲苯 胺作用形成棕红色的粘稠物，为重氮氨基化合物，无重氮盐产生。随着盐酸的过量， 加速了重氮化反应的进行，并使生成的重氮盐稳定，从表2 可以看出，在间甲苯胺： 盐酸的摩尔比为1 0 ：2 5 3 时，重氮盐的收率最高，说明间甲苯胺与盐酸的最佳投料比 为1 ：2 5 3 。 ( 2 ) 硫酸 浓硫酸中：h o n 0 + h + 垦三h 9 扛n o 些南o + h 2 0 其中亚硝酰阳离子为亲电基团，进攻苯环上的胺基，其亲电性较n o c l 更强。其 中浓硫酸与间甲苯胺形成的盐溶解度相比盐酸更小。 在使用硫酸时，我们将硫酸按一元酸使用，相关硫酸重氮化文献般都将硫酸做 1 3 2 合成间甲苯氟硼酸重氮盐的工艺研究硕士论文 为一元酸使用4 2 q 3 1 。无论如何，使用过量的酸总是必要的，它使重氮盐较为稳定， 而且能使重氮化反应加速。 将浓硫酸与浓盐酸产率对比见表3 ： 表3 无机酸对重氮化的影响 在重氮化过程中若使用浓硫酸作为无机酸，则在与n a b f 4 进行了阴离子交换后 会产生n a 2 s 0 4 ，进而吸收溶液中的水分形成无色的n a 2 s 0 4 1 0 h 2 0 结晶，混合在重 氮盐中。为除去n a 2 s 0 4 1 0 h 2 0 ，我们依次使用冰水，无水乙醇，无水乙醚洗涤。 若洗涤不彻底，在下一步重氮盐的分解中会有n a 2 s 0 4 白色固体附在瓶壁，而其中的 结晶水会严重影响间氟甲苯的收率，它会使重氮盐水解生成副产物间甲酚。 相比之下，浓硫酸形成的重氮盐在质感上比浓盐酸形成的重氮盐要差很多，在洗 涤过程中也极其粘稠，易搅为一团。由于h s 0 4 的亲核能力比o h 。差，目前浓硫酸的 使用主要在重氮化水解制备酚上m 4 5 1 。在本文制备间氟甲苯中浓硫酸效果显然比浓盐 酸差。 2 2 3 2 亚硝酸钠对重氮化的影响 重氮化反应可以定量地进行，应该使用准确计量的亚硝酸钠。亚硝酸钠不足就会 有过剩的间甲苯胺，在后处理时可能生成偶氮氨基化合物。虽然从动力学的观点，亚 硝酸钠应该过量，促进化学平衡向生成重氮盐的方向进行，但如果亚硝酸钠过量，在 重氮化完成后，过剩的亚硝酸钠对反应物起氧化作用，并导致重氮盐分解，降低收率。 重氮化的终点就是利用亚硝酸钠的氧化作用使碘化钾氧化成碘而使淀粉呈现蓝色( 淀 粉一k i 试纸) 。因此，反应过程中使用理论量的1 0 5 。在滴加氟硼酸钠前，如果测定 仍有过量的亚硝酸钠( 淀粉碘化钾试纸变蓝) ，需加少量的尿素破坏。 1 4 硕士论文b l a z - s c h i e m a n n 法制各氟代甲苯 9 5 9 0 8 5 8 0 褥 薹7 5 鬈7 0 6 5 6 0 5 5 原料与亚硝酸钠的摩尔比 图2 亚硝酸钠对重氮盐受率的影响 由图2 可得出亚硝酸钠用量为间甲苯胺的1 0 5 倍时，重氮盐收率最佳。 2 2 3 3 重氮化温度对反应的影响 重氮化合物的热稳定性很差，重氮化反应大多在低温下进行。重氮化反应的温度 决定于芳胺的碱性和重氮盐的稳定性。由于碱性较强的芳胺，重氮化反应的温度低， 而间甲苯胺的重氮盐碱性较高，因此，我们选用1 帖1 5 中间的几个值进行探索实验， 结果见表4 ： 表4 重氮化温度对反应的影响 1 5 2 合成间甲苯氟硼酸重氮盐的工艺研究硕十论文 9 5 9 0 8 5 8 0 冰 辫7 5 善 龆 膝7 0 1 拄i = 6 5 6 0 5 5 重氮化温度 c 图3 重氮化温度对重氮盐产率的影响 由于间甲苯氟硼酸重氮盐分解温度较低，可看出随着温度上升到5 c 以上时，产 品收率和质量急剧下降，副反应增加，可观察到溶液颜色明显加深，而且容易造成重 氮盐的分解。在温度低于5 c 时，产率变化不大，若进一步降低温度，会降低反应效 率延长反应时间，副反应几率增加，同时对设备及环境温度要求较高。因此，温度以 5 5 为宜。合成出的重氮盐若不立即处理，最好保存在5 以下，且时间不宜过长。 2 2 3 4 并行加料对重氮化的影响 在适当放大投量后，由冰浴条件于下间甲苯胺与无机酸成盐后为固体，结块粘在 设备周壁，不利于反应进行，副反应增加，容易造成“红锅现象，不利于工业化生 产。为防止间甲苯胺与无机酸混合成盐后结块，采用分步重氮化法，在实验中先加入 部分的间甲苯胺到盐酸中，剩余的原料与亚硝酸钠同时滴加，且保持亚硝酸钠的滴加 速度快于间甲苯胺。我们进行了几组对比性实验，选取较佳数据，同时观察反应时溶 液颜色变化。 1 6 硕士论文b l a z - s c h i c m a n n 法制备氟代甲苯 表5 并行加料对重氮化的影响 由表5 可得出，并行加料的重氮盐平均收率相对较低，而且不能有效的稳定在 9 0 以上。这是因为在并行加料的实验中，剩余的间甲苯胺滴加量、间甲苯胺与亚硝 酸钠的相对滴加速度很难把握，只能通过观察反应过程中的溶液颜色及温度变化来调 节滴加速度。在反应中水的量保持不变的情况下，只要保证成盐后瓶内晶体不至于非 常干硬使得搅拌困难，我们一般投入尽量多的原料与无机酸成盐，多次实验中观察到 投入1 2 2 3 量的原料适宜，剩余的原料与亚硝酸钠同时滴加。在滴加过程中，我们 保证亚硝酸钠的滴加速度要略快与间甲苯胺，这是为了使溶液中的游离胺尽量少，避 免副反应的增加。相比之下，并行加料反应过程中观察到溶液颜色略深一些，但重氮 盐产率并未发生大幅度下降，因此在放大反应中可以尝试采取此工艺。 2 2 3 5 反应时间对重氮化的影响 通过气谱检测研究反应终点，滴加亚硝酸钠前、刚滴加亚硝酸钠完毕、反应1 0 m i n 、反应2 0m i n 、反应3 0m i n 分别取样，气谱图上有一个峰在亚硝酸钠刚滴加完毕 即消失，另两个峰随着反应时间的增加而增大，3 0m i n 后的峰不再有明显的增大，表 明滴加亚硝酸钠反应3 0r a i n 即达到反应终点。若进一步的放大投量，则需要相应的 延长反应时间。 2 2 3 6 反应中加入碎冰对重氮化的影响 在最初使用冰盐浴制备重氮盐时，随着气温升高，降温效果逐渐下降不能得到理 想温度，相应的降慢了滴加时间，导致反应重氮化时间过长使得副产物增多。故冰盐 浴效果不理想时，考虑往烧瓶中加入干净的碎冰以快速降温。考察效果见表6 ： 1 7 2 合成间甲苯氟硼酸萤氮盐的丁艺研究 硕士论文 表6 反应中加入碎冰对重氮化的影响 加入碎冰后由于温度骤降，间甲苯胺盐酸盐析出时为准分子态细晶，重氮化效果 更佳。且反应中加入少量碎冰可以有效的降低反应温度，使德生成偶氮的几率减小。 由