抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究 - 副本ppt课件.ppt

抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到2、3期临床试验,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过5个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集收缩吸附,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.,在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变,KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.,流动的圆盘状血小板,滚动的球形血小板,半球状血小板,血凝块形成,摊开的血小板,血小板激活，释放ADP,激肽释放酶,前激肽释放酶,HMWK,XII,XIIa,HMWK,XI,HMWK,XIa,Ca,IX,IXa,IXa-VIIa复合物,VIIIa,IIa,VIIIa,VIIa-III复合物,Xa,凝血酶原激活物,II,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,交联纤维蛋白凝块,III,Ca,组织损伤,X,Va,V,IIa,Ca,a,Ca,IIa,Ca磷脂,Ca磷脂,内源性凝血系统,外源性凝血系统,蛋白C,活性蛋白C,血管内皮细胞,口服抗凝药作用点、,肝素作用点a、a、a、a,可被活性蛋白C下调a、a、a,药理学第八版人民卫生出版社,抗血小板药物Antiplatelets,1，血栓素A2抑制剂阿司匹林(ASA)2，磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫西洛他唑3，ADP-受体P2Y12阻滞剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、依替巴肽（Eptifibatide）、替罗非班（Tirofiban）、Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等,6,P2Y12受体阻断剂分类,噻吩并吡啶类：氯吡格雷前药、不可逆ATP类似物:坎格瑞洛直接活性药、可逆、竞争性环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛直接活性药、可逆、非竞争性,7,P2Y12受体抑制剂的演化,第三代：普拉格雷,1991,1997,2009,2011,UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.Epubaheadofprint,III期研究阶段,Thienopyridines,环戊三唑嘧啶类,噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂,9,前药(起效慢、变异大)、不可逆,10,ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂),替格瑞洛环戊三唑嘧啶类,咪唑+嘧啶=嘌呤,噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点,11,PNAS2006;103(29):1106911074,半胱氨酸,注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；N-dealkylation为N-脱烷基化；,P2Y12受体拮抗剂代谢途径,85,P2Y12受体拮抗剂代谢途径,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,肝细胞内,AngiolilloDJ4:411414,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,StoreyRFCurrPharmDes2006;12:12551259,血小板抑制剂的靶点,GP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2,化学结构差异：决定药效学优势,氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12受体是与Gi蛋白偶联的血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过信号途径扩大了血小板的激活反应，促进血小板的分泌和聚集以及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受体抑制剂正是通过阻断ADP的激活，发挥抗血小板效应。值得一提的是，尽管P2Y12受体抑制剂通常被认为是同一类药物，但其化学结构上是有差异的。氯吡格雷和普拉格雷同属噻吩并吡啶类；而替格瑞洛则属于一个新分类环戊基三唑嘧啶类。同时，由于受体结合形式和部位的不同，以及激活和代谢途径的差异，导致三种药物在药效学和临床疗效上也存在差异。PRINCIPLE-TIMI44研究和ONSET/OFFSET研究分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格雷的药效学差异。结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛能更快、更强地抑制血小板聚集。在ONSET/OFFSET研究中，180mg负荷剂量替格瑞洛与600mg负荷剂量氯吡格雷30分钟内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98%患者达到50%IPA，而氯吡格雷组仅31%的患者能达到。TRITON-TIMI38研究和PLATO研究则分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格雷对ACS患者长期预后的影响。结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛更有效降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件发生率。在PLATO研究中，经过12个月的治疗，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可进一步显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点达16%。此外，这两项研究均证明，基因多态性可对氯吡格雷的疗效产生显著影响，但普拉格雷和替格瑞洛则不受基因多态性影响。在TRITON-TIMI38研究中，接受氯吡格雷治疗且携带功能缺失等位基因患者的心血管死亡/心梗/卒中发生率高达12.1%，显著高于无携带者组的8%（P=0.01）。可见，深入了解P2Y12受体抑制剂的不同作用机制，有助于我们在临床实践中更好地选择抗血小板药物,P2Y12受体拮抗剂的药理特性,17,FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12:30-47.,从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到2、3期临床试验,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,近期关于氯吡格雷的热点问题,19,氯吡格雷抵抗PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低氯吡格雷的胃肠道反应氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题氯吡格雷代谢的影响因素（CYP2C19的底物、抑制剂、诱导剂）基因多态性氯吡格雷抵抗的对策,三类抗血小板药品激活代谢途径,CYP2C19,氯吡格雷,酯化,CYP3A4,活化,血小板P2Y12受体,普拉格雷,胆碱酯酶,酯化,CYP3A4,活化,血小板P2Y12受体,替格瑞洛,血小板P2Y12受体,替格瑞洛,CYP3A4,代谢,活性代谢产物,无活性代谢产物,UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶,氯吡格雷：P2Y12受体的不可逆抑制剂,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavixpackageinsert.Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;PlavixSummaryofproductcharacteristicsParis,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.,aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,氯吡格雷抵抗,1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance),又称为氯吡格雷无反应(Clopidogrelnonresponse)或氯吡格雷低反应(Clopidogrellowresponse);2,定义:自2002年首次发现经皮冠状动脉介入治疗(PCI)稳定性心绞痛患者,对相同剂量氯吡格雷反应却不一以来,相继有多个报导;2003年正式提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚无共识的定义;目前多以Gurbel等提出的:用药前以5mol/LADP诱导的血小板聚集率基础值与用药后差值10%,视为氯吡格雷抵抗;3,发生率:4%30%(给药后24h);JAmCollCardiol2005;45:11571164,22,氯吡格雷抵抗的潜在机制,外源性机制患者依从性差;剂量不足;代谢性相互作用(主要是CYP2C19、,23,CYP3A4抑制剂)。,氯吡格雷抵抗的潜在机制,内源性机制基因变异P2Y12受体的基因多态性(主要是H2单元型,对ADP极敏感);CYP2C19（CYP2C12、13、14、15、16基本无活性，CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、CYP2C17活性很低）、CYP3A4的基因多态性(主要是3A5*3);增加ADP的释放;血小板活化途径改变;抑制儿茶酚胺(如肾上腺素)介导的血小板活化无效;血小板聚集更大程度地依赖于P2Y1受体;P2Y12受体非依赖性途径上调,如凝血酶、血栓素A2、胶原等,增加血小板的活化。,24,PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低,25,PPI为什么使氯吡格雷减效?,1，氯吡格雷为一前体药物,必须经CYP2C19代谢才能活化2，PPI既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的强效抑制剂,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物;3，PPI与氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可发生竞争性消耗CYP2C19，同时抑制CYP2C19,大大减少了氯吡格雷代谢转化为活性产物4，如患者的CYP2C19为基因多态型如CYP2C19*2,其表型药酶活性很低、甚至无活性,称为PM型,氯吡格雷很难活化，从而不能发挥抑制血小板的功能;,26,氯吡格雷的胃肠道反应,1,本品亦可抑制胃肠黏膜的血小板生长因子PDGF和血管内皮生长因子VEGF等,故长期服用可致胃肠道溃疡;一项纳入2777例上消化道出血患者和5532例正常人对比,发现服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血风险校正后RR为2.8;(95%CI1.94.2);服用阿司匹林100mg/d者为2.7;(95%CI2.03.6);2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的60岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有5%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。,27,氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题,1,IntheMATCHtrial,aspirinwithclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelaloneinpreventingvasculareventsafterischaemicstrokeorTIA(16%vs17%),butcausedmorelife-threateningbleeding(3%vs.1%)2,美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的60岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。,氯吡格雷是一个前药Clopidogrelisaprodrug,29,氯吡格雷是一个前药,AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:9299.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172175.,遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性,氯吡格雷的代谢与作用机制,主要被CYP2C19代谢的药物(底物),抗溃疡药奥美拉唑（5氧化,80）兰索拉唑（5氧化,50%）埃索拉唑（5氧化,50%）泮托拉唑（5氧化,50%）雷贝拉唑（5氧化,1人群时,即为基因多态性,1的人群发生基因变异即可称为基因多态性。,41,激活和代谢途径的差异：避免基因多态性的影响,氯吡格雷和普拉格雷均为前体药物，须在肝细胞色素P450酶（CYP）作用下代谢为活性代谢产物方可发挥抑制血小板效应。此外，这两种噻吩并吡啶类药物之间也存在着差异：氯吡格雷在肝内需经两步代谢，并涉及更多的CYP酶，尤其是CYP2C19，因此其疗效与安全性常受到CYP2C19基因多态性的影响；而普拉格雷在肝内仅需一步代谢，与氯吡格雷相比起效更为迅速。替格瑞洛为非前体药物，无须经肝脏代谢激活，药物本身及其代谢产物均有活性，直接作用于P2Y12受体。因此，它不但可快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集，而且其有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。这一点在临床上非常重要，因为基因多态性是氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，可导致其抗血小板效应难以预测。当患者服用氯吡格雷低反应时，会增加血栓风险；而高反应则会增加出血风险。,CYP2C19基因多态性的分布,Clin.Pharmacol.Ther1996;60:661Clin.Pharmacol.Ther1992;51:388Pharmacogenetics1999;9,:539,EM:强代谢者PM:弱代谢者,CYP2C19日本人中国人高加索人HomEM34.9%38.2%72.6%HetEM46.3%47.2%25.3%PM18.8%14.6%2.1%,临床研究表明日本人的AUC大于美国人50%60%,43,氯吡格雷抵抗/相互作用的对策,1,增加剂量;2,更换新药:如普拉格雷、替格瑞洛;3,加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等;4,选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用;5,适当调整治疗方案。,44,氯吡格雷的潜在局限性,抗血小板作用起效缓慢人群中的高度差异性反应，25-30%的患者血小板抑制水平极低总体血小板抑制水平一般，平均抑制血小板聚集作用(IPA)为55%血小板抑制的非可逆性(噻吩并吡啶类特点)增加了患者出血的风险,氯吡格雷起效慢,PCI术前氯吡格雷300mg负荷剂量预治疗6个小时方显著降低心血管事件风险,CREDO研究:一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，入组了2116例择期PCI或有高度意向行PCI治疗的患者，随机分组在PCI术前3-24小时接受氯吡格雷300mg负荷剂量或安慰剂治疗，术后氯吡格雷75mg/d治疗28天，两组均接受阿司匹林治疗。,SteinhublSR,etal.JAMA.2002Nov20;288(19):2411-20.,随机化后天数,109876543210,0,7,14,21,28,术前3-6小时给予氯吡格雷负荷剂量预处理（n=452）,死亡、心梗、紧急靶血管血运重建(%),无氯吡格雷预处理（n=915）,5.8%,8.3%,7.9%,术前6小时给予氯吡格雷负荷剂量预处理（n=414）,RRR38.6%（P=0.05）,指南要求严格的直接PCI救治时间,2013年ACCF/AHASTEMI指南,2012年ESCSTEMI指南,OGaraPT,etal.Circulation.2013;127:e362-425.StegPG,etal.EurHeartJ.2012;33:2569-619.,氯吡格雷应用1年内约40%患者持续存在血小板高反应,GurbelPA,etal.JAMA.2012;308(17):1785-1794.,TRILOGYACS血小板功能亚组研究：是一项比较ACS(UA或NSTEMI)患者经氯吡格雷或普拉格雷治疗后血小板反应性和临床结果的研究，共有1286例患者随机给予普拉格雷，1278例患者随机给予氯吡格雷。主要疗效终点为30个月内心血管死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点事件。,PRU230的患者比例（%）,时间点,探寻更理想的P2Y12阻断剂,49,增加IPA水平?,减少变异性?,加速起效时间?,图例说明，无真实数据,需要时作用及时中止？,从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到2、3期临床试验,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP),替格瑞洛,直接起效的P2Y12受体拮抗剂直接起效;无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂给药间期体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:11081111.,替格瑞洛:无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物,CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19,CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6,活性复合物中间代谢产物前药,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛:无需肝脏代谢激活,血小板,ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:15561565,替格瑞洛与P2Y12受体结合,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,受体结合形式的差异：可逆性结合，安全性更高,化学结构上的差异导致不同的受体结合形式，从而影响药物的临床表现。氯吡格雷和普拉格雷在化学结构上是噻吩并吡啶类药物，具有相似的化学结构，其活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17和Cys270之间形成二硫键（共价键），与P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活。而替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类药物（CPTP），与P2Y12受体可逆性结合，没有构象改变，与受体解离后还能留下完整的受体恢复正常血小板功能需要生成新的血小板，这一过程需要710天（血小板寿命）。不可逆性结合导致抗血小板药物停药后抑制效应仍能持续数日，从而提高围手术期出血风险。而替格瑞洛与受体可逆性结合，不但能更快地发挥抑制血小板聚集效应，而且在末次剂量的24小时内，随着血药浓度的下降，抑制作用快速衰减，血小板功能也随之快速恢复。由此可见，替格瑞洛的抑制血小板聚集效应具有可预见性，更为安全可靠,替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合,55,BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535544.,与P2Y12受体结合，替格瑞洛达到的50%结合和解离时间分别为3.80.9min和13.51.9min,125,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,125,100,75,50,25,0,0,10,20,30,40,50,60,t1/2,时间(分钟),时间(分钟),特异性结合(%),特异性结合(%),K结合,K解离,替格瑞洛停药后，血小板活性恢复更快,56,ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究的结果，入选123例稳定性冠心病(CAD)患者，在服用阿司匹林75100mgqd的基础上，57例患者持续服用倍林达，180mg负荷量剂量，再予90mgbid维持；54例患者持续服用氯吡格雷，600mg负荷剂量，再予75mgqd维持；12例患者服用安慰剂，用药时间6周，观察对各组患者血小板聚集的抑制作用,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.,替格瑞洛vs氯吡格雷：*P0.0001,P0.005,P0.05,0,8,24,48,72,120,160,240,*,*,*,血小板聚集抑制率,末次维持剂量,时间（小时）,数据来自稳定性CAD患者；*倍林达的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症,替格瑞洛药代动力学参数,HustedS,etal.CardioTher.2009;27:259-274;ButlerKetal,CanJClinPharmacol.2008;15:e684-e685Abstract562;TengR.EurJClinPharmacol.2010;66:487-496.DataonFile,InvestigatorsBrochure.,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:25772585.BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIXpackageinsert.Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.,从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到2、3期临床试验,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,替格瑞洛的临床研发,ONSET/OFFSET在稳定性CAD患者中进行的II期研究(n=123)与氯吡格雷相比，起效更迅速，疗效更强，更为一致性的抗血小板作用RESPOND在稳定性CAD患者中进行的II期研究(n=98)无论在氯吡格雷应答者还是无应答者中，转换至替格瑞洛治疗均可快速地产生更强效的血小板抑制作用它可以克服氯吡格雷无应答，并为应答者提供增量效应替格瑞洛有效减少血小板高反应（HPR）患者不良反应的发生率主要终点事件为阴性,1:ONSET/OFFSET:稳定性CAD患者的药效学(n=123),(n=62),(n=61),替格瑞洛,氯吡格雷,2:血小板聚集抑制:起效(n=116),替格瑞洛(n=54),氯吡格雷(n=50),安慰剂(n=12),时间(小时),血小板聚集抑制（%）,*P10%,30%,50%,替格瑞洛组有更大比例的患者出现血小板反应性绝对下降(p0.05),ADP,二磷酸腺苷;LTA,透光凝集法.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:11881199.,LTA法测量的血小板反应性的绝对降幅(20MADP),(n=21),(n=20),CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,*p0.0001,p0.001,p0.05.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:11881199.,IPA(20MADP-诱导的最大聚集)(%),与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无应答者中达到更高的IPA水平,无应答者改用替格瑞洛后，IPA平均升高40%,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,第1天,第14天,第15天,第28天,第1阶段,第2阶段,交叉,RESPOND:主要分析氯吡格雷无应答者的血小板聚集抑制,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月,RESPOND试验,应答者,CV-1212-Br-0218有效期至2013年11月