抗休克药物ppt课件.ppt

休克,1,休克是一种由于有效循环血量锐减、全身微循环障碍引起重要生命器官（脑、心、肺、肾、肝）严重缺血、缺氧的综合征。其典型表现是面色苍白、四肢湿冷、血压降低、脉搏微弱、神志模糊。引发休克的因子主要通过血量减少，心输出量减少及外周血管容量增加等途径引起有效循环血量剧减、微循环障碍，导致组织缺血、缺氧，代谢紊乱，重要生命器官遭受严重的、乃至不可逆的损害。,2,一休克分类,一按病因分类1失血性休克外伤、消化道和产后等大出血，是循环血量急剧减少而至的休克，失血量和失血速度，是该类修修休克是否发生的决定因素。快速失血超过总血量的20%以上时，若得不到及时纠正，即可引起休克。,3,2创伤性休克严重创伤引起的失血和剧烈疼痛，是导致此类休克的主要发病环节。3烧伤性休克大面积烧伤早期毛细血管通透性增高，血浆样液体大量漏出是循环血量剧减，并伴剧烈疼痛，引起休克。后期易继发严重感染，可发展成败血症休克,4,4感染性休克病原微生物严重感染引起的休克，尤以革兰阴性菌感染引起的休克多见且严重。严重感染伴败血症，称为败血症性休克。由内毒素感染引起的休克称为内毒素性休克。5心源性休克因大面积急性心肌梗死、弥散性心肌炎、严重的心律紊乱等，引起的原发性心功能大幅度降低使心输出量急剧减少导致的休克。,5,6过敏性休克某些药物、血清制剂和疫苗等进入过敏体质折体内，引起速发型变态反应，使血管容积急剧扩大，导致有效循环血量相对不足，从而引起休克。7神经元性休克剧烈疼痛、脊髓高位损伤或深度全身麻醉或脊髓阻滞麻醉时引起的休克。,6,二按休克的始动环节分类1低血容量休克大量出血、剧烈呕吐、腹泻、大汗等导致严重脱水，大面积烧伤使血浆大量丢失等，导致有效循环血量急剧减少而引起的休克。,7,2心源性休克因原发性心功能急剧降低引起的休克。3血管源性休克由于广泛外周血管扩张，使血管容积急剧增大而外周血管阻力明显降低，导致有效循环血量相对不足而引起的休克。,8,三按血流动力学特点分类1低动力性休克其血流动力学特点为外周阻力增高，而心输出量降低，动脉血压降低较明显，病情较严重。,9,2高动力性休克其血流动力学特点为早期微动脉扩张、动静脉吻合支开放，使外周血管阻力降低，而修输出量增高。,10,二休克最新研究进展,一休克的病理状态1心收缩力降低2循环血量减少3血流分布异常4微小DO2/VO2关系5缺血、再灌注损伤6细胞因子网络,11,1心收缩力降低心输出量是每搏量与心率的乘积，每搏量则由心脏前负荷、心收缩力和后负荷所决定。在循环血流量减少性休克时前负荷降低，心输出量减少，如休克迁延，则冠脉灌注减少，心收缩力因心肌缺血而受到抑制，泵功能失调，心输出量降低。,12,在过敏性休克时，心肌本身由于抗原抗体反应而成为靶器官，因心收缩力的抑制和低心输出量致休克全面恶化。在烧伤性休克中由于介质向血中释放心收缩力也受到抑制。,13,于败血症性休克时，在心输出量增加的高动力型中也可见到心肌抑制，引起左、右室驱出率减低和心脏扩张。此时即使给与输液负荷，心输出量的增加也很有限。,14,最近提出的“STITCH，即S(败血症)、T(外伤)、I(缺血)、T(心脏移植排斥反应)、C(心肌炎)、H(充血性心力衰竭)综合征”的概念，认为其共同特征是全身性炎症反应、心肌抑制(可逆性)和儿茶酚胺反应性低下。这不仅存在于败血症性休克时，还有心收缩力被抑制的病理状态，这就表明细胞因子为其扳机。,15,2循环血量减少循环血量减少可因为出血引起血管内容量减少所致，但细胞外液(间质液)也减少。面对出血，间质液水可向血管内移动，Ht也逐渐降低。在烧伤时血管通透性增高，水分向间质液移动，也呈现循环血量减少倾向。,16,3血流分布异常在休克时，如心输出量减少，则可见脑、心肌血流得以维持，而肌肉、内脏血流减少的不均等分配。这对于内环境稳定虽很重要，但为此作出牺牲的脏器则会受到由血流减少和缺血造成的损害。因内脏在休克时血流减少明显，且肠壁绒毛部对缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致肠内细菌遂通过肠壁向血内移行，而进展为内毒素血症(细菌移行)。,17,门脉血流减少作为休克的病理状态有重要意义,而消化管粘膜pH测定对发现此种内脏缺氧有所帮助,已在临床中应用。虽然肝脏血流为门脉血流和肝动脉血流之和,但肝动脉血流增加以代偿门脉血流减低的机制是肝动脉缓冲反应(HABR),但在内毒素休克时这一反应则难以发挥作用,肝血流的维持就成为问题。,18,4微小DO2/VO2关系正常人供氧量为DO21000ml/分，氧耗量(VO2)为250ml/分，但在休克时DO2降低。,19,在出血性休克、心源性休克时，DO2减低，VO2不能维持正常而成为供氧依赖性水平，是这两类休克的一个侧面。在败血症性休克时如DO2未能因心输出量的增加而达到正常以上的水平，则VO2也不能维持正常。,20,其原因是由于重要脏器血流分布减少并出现血流量超过正常的脏器之故。在微循环中也可因分流增加而不能维持有效脏器血流。其机制还有血管与组织之间因水贮留而屏障作用增大，以致氧的移行不能进行，进而因线粒体功能减低使氧耗受到抑制。,21,5缺血、再灌注损伤组织陷入缺血就是休克，此后就开始再灌注。,22,在出血性休克、心源性休克、心肌缺血和肠动脉闭塞等休克都可以见到这种损害。此时起不良作用的是活性氧类物质(ROS)，因血管内皮缺血，ATP转化为次黄嘌呤，而在再灌注时则产生O2.-和H2O2，这些物质对组织有损伤作用。,23,6细胞因子网络在细菌感染和外伤引起的炎症反应中,局部可出现单核细胞、巨噬细胞分泌的TNF、IL-1等细胞因子和C3、C5等补体。细胞因子担负机体信息传递任务,白细胞(中性粒细胞)接受此信息而被激活,遂聚集于炎症部位并与血管内皮发生反应。白细胞开始在血管内皮上滚动,血管壁和白细胞两方面都通过细胞因子而表达粘附因子,在两种粘附因子的相互作用下细胞附着于血管内皮,然后通过血管壁间隙向外游走。通过白细胞所含的酶和产生的ROS激起机体防御作用,对组织也有损伤作用。,24,细胞因子介血流分布到全身，引起全身炎症反应，形成SIRS，并出现高细胞因子血症。此时白细胞一旦被启动，后再受到休克等侵袭，就会更大量释放细胞因子，加重休克的进展(二次打击学说)。NO由iNOS在细胞因子刺激下亦大量产生，与ROS、细胞因子同时发挥作用，促进休克进展，并形成休克与缺血共同进展的类型。,25,二休克时细胞因子及其炎性介质1肿瘤坏死因子2白介素3一氧化氮4内皮素5肾上腺髓质素6热休克蛋白,26,1肿瘤坏死因子(TNF)TNF是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，分为TNF-和TNF-两种，TNF本身即可诱导休克。将高度纯化重组人TNF经静脉注入动物体内，当血中浓度达到感染性休克的水平时，TNF诱发的血流动力学、细胞及组织损伤的病理变化均与休克时相同。,27,作用机制为:作为内生性致热原引起机体温度的升高；通过直接抑制血管平滑肌，诱导内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生大量NO和PGI2，引起血管扩张，血压下降，组织灌流减少；通过NO依赖和非依赖机制破坏血管屏障的完整性，使毛细血管通透性增加，血浆外渗，回心血量减少；抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和组织纤溶酶原活化素的表达，刺激纤溶酶抑制。,28,2白介素(IL)2.1IL-1IL-1主要来源于单核细胞和组织的巨噬细胞,它是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)的强诱导剂，能促进肝脏急性期反应蛋白的合成，促进活化中性粒细胞的趋化、聚集，促进其他细胞因子的合成、释放。IL1还具有降低血压，增强内皮细胞的促凝活性及组织因子和血小板激活因子(PAF)的合成，引起血液凝固性增加；IL-1和TNF-单独或联合运用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收缩功能和心室搏出量。,29,2.2IL6IL-6由单核细胞和纤维细胞分泌，它可以刺激活化B细胞增殖及其免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急性期蛋白。创伤失血性休克时，肠道通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调有关。休克时血清IL-6的含量升高比TNF-延迟,但当其水平持续升高时，患者的病死率也会随之上升。,30,2.3IL-8IL-8由单核-巨噬细胞、内皮细胞生成,IL-8对粒细胞有强大的趋化性，能使粒细胞脱颗粒，释放溶酶体酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌多种炎性递质，它还能加强其它因子的作用。,31,2.4IL10IL-10具有抗炎和抑制机体免疫力的双重属性。,32,3一氧化氮(NO)NO是一种不稳定的小分子气体，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(NOS)的作用下通过体内L-精氨酸-NO途径生成。,33,NO的主要生物效应是:扩张血管，抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息传递作用、炎症递质作用、细胞保护作用等。,34,目前发现NOS有两种,一种为原生型(cNOS),主要分布在血管内皮细胞及神经系统中,合成和释放的NO发挥生理调节功能;另一种为诱生型(iNOS),主要分布在巨噬细胞、库普弗细胞、肿瘤细胞及肝细胞中。,35,iNOS的基因正常情况下不表达，在创伤、休克、感染、再灌注损伤等病理条件下其活性增加，合成大量的NO，产生细胞毒作用，参与机体的病理损害。同时还抑制了结构型一氧化氮合酶(cNOS)的活性，使内源性NO的合成减少，调节机体正常生理功能的能力减弱，加重了休克的病理生理过程。,36,4内皮素(ET)ET是目前所知作用最强的血管收缩肽，主要由内皮细胞合成。生理条件下，血浆ET浓度极低，内毒素、TNF-、IL-1、IL-6及IL-8和活的大肠杆菌可引起动物血浆中ET升高，却血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-、肾上腺素等增加均可促进前ET原的基因表达而增加ET的合成和释放。,37,ET-1的显著增加可引起循环衰竭，表现在低血压、心排血量降低及左右心室做功指数降低。在休克失代偿期，ET-1浓度显著升高，使各脏器的血液供应进一步下降，循环血管尤其是阻力血管对缩血管体液因子的反应性下降，处于舒张或麻醉状态，使体循环血管压力和阻力降低、微循环功能紊乱，参与休克时的组织损伤过程。,38,5肾上腺髓质素(AM)AM是一种强效舒血管活性多肽，是血管内皮源的舒血管因子，具有较强的扩血管、降压、排钠利尿作用参与机体血流动力学的调节及应激反应，在休克、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭等病理条件下发挥代偿调节作用。,39,在休克过程中，内毒素、TNF-及IL-1均可刺激血管平滑肌细胞及内皮细胞，引起大量的AMmRNA表达。在平滑肌和内皮细胞中通过AM受体增加cAMP的产生，还能增高Ca2+浓度，激活eNOS使NO产生增多。NO激活平滑肌的鸟苷酸环化酶，通过cGMP增高引起血管扩张。,40,6热休克蛋白(HSPs)HSPs是一类广泛存在于所有原核和真核细胞内，具有高度保守性的蛋白家族。当生物细胞受到应激刺激(如热、缺血、缺氧、病毒感染等)和其他损伤因素作用而发生应激反应时，就会启动HSPs合成基因，促使HSPs合成，以对细胞起一定的保护作用。,41,三几种治疗休克的药物,1糖皮质激素2儿茶酚胺3血管加压素4亚甲蓝,42,1糖皮质激素大剂量的糖皮质激素具有抗休克作用，其原因出抗炎、免疫抑制及抗毒作用之外，还与下列因素有关：1增强心肌收缩力，使心排出量增多；2降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使痉挛血管舒张，改善微循环；3稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，从而防止心肌抑制因子所致的心肌收缩无力和内脏血管收缩。,43,2儿茶酚胺去甲肾上腺素仅用于早期神经源性休克，过敏性休克引起的低血压，以维持心、脑等重要器官的血流供应。1血管激动1受体，表现出收缩效应。除冠脉血管外，去甲肾上腺素几乎使所有的小动脉和小静脉收缩。对冠脉血管的舒张作用，主要与心脏兴奋使心肌代谢产物增加有关；同时血压升高也可以提高冠脉血管的灌注压，引起冠脉流量增加。2血压小剂量滴注使心肌收缩力增强，外周血管阻力增加，故收缩压和舒张压升高。,44,3血管加压素小剂量血管加压素在某些应激的条件下(如出血、感染性休克)血浆血管加压素显著升高,通过其缩血管作用，减低休克时血管的持续扩张，增加血管助力，升高休克时低血压。,45,4亚甲蓝辅助用于感染性休克亚甲蓝系氧化还原剂为解毒类药物,临床主要用于治疗亚硝酸盐、醌类、硝基苯等引起的高铁血红蛋白血症及治疗氰化物中毒。近年来证实亚甲蓝尚具有抑制iNOS表达其功能，抑制内毒素导致的TNF合成、抑制氧自由基、减少花生四烯酸代谢等作用。具有治疗休克的作用。,46,四几种常见的休克模型,一失血性休克动物模型可采用动脉急性放血的方法，急性失血答总血量的1520左右时，就可发生休克，待血压降到40mmHg时，就已达到休克。,47,大鼠失血性休克模型取250350g的大鼠，雌雄兼用。将大鼠实验前禁食12h，自由饮水。腹腔注射戊巴比妥钠麻醉。分离颈动脉，股动脉、股静脉，股静脉插管注入肝素钠抗凝(500Ukg-1)，颈动脉插管连于压力换能器，记录血压于多道生理仪。股动脉插管用于放血和采集血样。手术结束后静息15min,待基础血压和心率稳定后开始放血，放血过程持续1520min,20min后使平均动脉压(MAP)降至403mmHg(1mmHg=0