慢性肾脏病的高血压治疗.ppt

慢性肾脏病的高血压治疗,.,1,.,2,.,3,MDRD试验概况:,美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双盲、对照试验840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展19841985年设计，19851988年预试验,19881993年正式试验，19941999年总结，公布结果（5+10篇论著）,肾实质高血压降压目标值,.,4,MDRD试验高血压研究的总结文献：,试验设计文献：1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18试验总结文献：1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428,肾实质高血压降压目标值,.,5,肾实质高血压降压目标值,尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日时，MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国19941997,.,6,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官,.,7,肾实质高血压降压药物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些代谢的影响,.,8,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂*受体阻滞剂受体阻滞剂注钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,.,9,肾实质高血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB)钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物,.,10,血管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证：降低系统高血压减少尿蛋白排除延缓肾功能损害进展,.,11,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,.,12,ACEI类药物降血压机制,.,13,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压降低系统高血压降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉降低球内高压（直接作用）,.,14,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,.,15,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性ACEI阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过,.,16,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积A刺激肾小球细胞增多ECM产生A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少ECM降解减少-ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,.,17,降低肾小球内“三高”间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血管紧张素转换酶抑制剂,.,18,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高”改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积,.,19,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项：SCr3mg/dl时可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用：引起高钾血症血清肌酐（SCr）上升两种情况：-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr升高幅度30，常发生用药头2月内SCr升高幅度3050,.,20,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐脱水肾病综合征有效血容量不足严重左心衰竭心搏出量减少非甾类消炎药入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少,.,21,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致SCr异常增高的处理：暂停用ACEI，纠正肾缺血肾缺血被纠正肾缺血不能纠正再用ACEI禁用ACEI,.,22,血管紧张素转换酶抑制剂,.,23,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,ARB在治疗高血压上可能有ACEI疗效，还可能比ACEI有如下优点：不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用疗效不受A非ACE催化生成的影响疗效不受ACE基因多态性影响促进A与AT2受体结合发挥效应,.,24,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同：扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说）肾脏贮钾作用ARB比ACEI轻（前列腺素作用）,.,25,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI可能有如下不同：ACEIARBA刺激ECM生成阻断阻断A抑制ECM降解阻断无效（A在氨肽酶作用下转变为A,然后与血管内皮细胞上A受体结合刺激PAI-1合成）,.,26,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用ACEIARB高血压入球小动脉阻力出球小动脉阻力肾小球滤过率尿蛋白,.,27,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用ACEIARB血尿酸*血清钾RI时调节剂量多数是否HD时调节剂量多数是否注*仅氯沙坦有此作用,.,28,ACEI疗效：ACEI试验（1993，Lewis等，DN1）AIPRI试验（1996，Maschio等）REIN试验（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK试验（2001，Wright等，高血压肾病）ESPIRAL试验（2001,Marin等）J-MIND试验（2001,Baba等，DN2）AT1RA疗效：RENAAL试验（2001年,Brenner等，DN2）IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）,ACEI/ARB治疗的循证医学试验,.,29,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论：降低系统高血压降低肾小球内高压扩张入球小动脉扩张出球小动脉增加肾小球内高压,.,30,钙通道阻滞剂,-有无保护作用关键是能否将血压降达目标值如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏,.,31,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着,钙通道阻滞剂,.,32,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁张力有关血管壁张力由肾小球内压力（PGC）和血管半径（RGC）决定肾脏肥大肾小球毛细血管半径血管壁张力,.,33,用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结论:CCBs能抑制、型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP所以，CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA1996；93：547882,钙通道阻滞剂,.,34,当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB增强降血压治疗效果更有效延缓肾损害进展若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB,钙通道阻滞剂,.,35,CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药，但是，是应用最多的降压药物。因为：为有效降压ACEI/ARB常需配伍CCB应用；当ACEI/ARB副作用限制应用时，CCB仍能应用。,钙通道阻滞剂,.,36,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些降压