（应用化学专业论文）7ACA、7ADCA的化学修饰及应用.pdf

硕士学位论文7 - - a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰足戍用 摘要警3 2 i 7 l 研究了7 - a c a 、7 - a d c a 的侧链修饰，并合成了头孢他荧酯和头孢特仑啼。 在7 一a c a 、7 - a d c a 的侧链修饰中，研究了以氨噻肟酸活性喃、新戊酰碘甲酯、 二苯重氮甲烷和5 - 甲基叫氮唑为原料的修饰，合成了，一些中问休及头孢噻肟酸和头 孢他美酸。， 7 - a d c a 的4 位f 日新戊酰碘甲酯酯化而7 位以氨噻肟酸活性酯酰化得到头孢他美 酯，沦文研究r 三种工艺路线：1 先酰化后醋化，2 先酯化后酰化，3 “锅煮”法。 特别是“一锅煮”法的工艺在国内未见报道。 7 - a c a 的3 位乙酰氰基以5 一甲基四氮唑的2 位取代，t 位以新戊酰碘甲酯酯化， 7 位以氨嚷肟酸活性酯酰化得到头孢特仑酯。头孢特仑陆在同内没有合成及生产方而 的报道，论文首先打通 合成路线，经过五步反应，其中包含三次柱包晰分离得到产 品，总收率为6 7 5 。沦文研究了合成： 艺的改进，获得了成功，经过三步反应，其 z | 不需要通过柱色谱分离得到产品，总收牢为2 5 3 0 。， 对上述化合物结构进行了红外、核磁表征。 = j 乏键训：7 a c a7 - a o c a 修饰头他他美熊头他特仑髓合成 硕士学位论文 7 一a c a 、7 一a d c a 的化学修饰及应用 a b s t r a c t r h i sa r t i c l er e l a t e st ot h er o o d f i c a t i o no f7 a c a 、7 - a d c aa n dt h ep r o c e s s f o rt h eu s et h e r e o fi nt h em a n u f a c t u r eo fc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t ic ss u c ha s c e f e t a m elp i v o x i la n dc e f t e r a mp i v o x i l 7 一a d c aw a sa c y l a t e dw i t ha na cl i r a t e de s t e r0 fa m i n o t h i a z o l yl o x i m a t e a n de s t e r i f i e dw i t hi o d o m e t h y lp i v a l a t et oo b t a inc e f e t a m e tp iv o x i l t h r e e k i n d s0 fm e t h o d sw e r ed i s c u s s e di nt h i sa r t i c l e ：1 7 - p o s i t i o ta c y l a t i o na f t e r 4 - p o s i t i o ne s t e r i f i c a t i o n 2 4 - p o s i t i o ne s t e r i f i c a t i o na 【 e r7 - p o s i t i o n a c y i a t i o n 3 “o n ep o t ” t r h ea r t i c l es t u d yt h es y n t h e s l s0 fc e f t e r a mp i v o x l l 7 = a c ar e a c t e dw i t h - m e t h y 【一1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a z e l et op r e p a r et h e2 - p o s i t i o ni s o m e rb y “l h t e es t e p s p r o c e s s ”t h e nt h e2 - p o s i t i o i li s o m e rw a se s t e r i f i e dw i t hi o d o m e t h y lp iv a l a t e a t 【a s t ，t h ei n t e r m e d 【a t ew a s a c yl a t e d w i t ht h ea cl iv a t e do sl e to f a m n o t h i a z 0 1 yl o x i m a t e r h ep r o c e s si n c l u d e d f i v e s t e p s i nw h i c hc 0 1 u m r l c h r o m a t o g r a p h yw e r eu s e df o rt h r e eti m e s t h et o t a iyie ldis6 7 5 坼 nt h ea r t i c i e ，w ei m p r o v e dt h ep r o c e s so fs y n t h e s f s0 f c e 【 c r a mp 【v e x t h en e wp r o c e s si n ci u d e dt h r e es t e p s 【nw hi c hr i oc o 【u m n c h r o m a t o g r a p h yw a s u s e d ，t h et o t a lyi e l dh a sb e e ni n c r e a s e dt o2 5 3 0 t h e s t r u c t u r e so f a 11 c o m p o u n d sa b o v ew e r ei d e nl ir i e db y1 r m dn m r k e yw o r d s ：7 - a c a 7 一a d c ar o o d i f i c a t i o n c e f e t a m e tp iv o x c e l t e r a mp 1v e x il s y n t h e s t s 堡圭兰丝笙兰 ! 二竺垒：! 二堡垒塑些堂堡塑墨壁里一 1 前言 1 1 抗生素简介 抗生素是一类重要的抗菌药。2 0 世纪4 0 年代初，青霉素用于临床，揭开了抗生 素的序幕。随着抗生素的发展，抗生素词的定义在不断发展，当初的抗生素如青霉 素等都是抗菌的，因此我国将“a n t i b i o t i c s ”译成抗菌素。后来抗生素发展到抗 肿瘤、抗病毒等，甚至发展到特异性酶和免疫抑制剂，因此将这些药统称为微生物药 ( m i c r o b i o lm e d i c i n e ) 。我国于1 9 8 1 年第四届全国抗生素学会上决定将 “a n t i b i o t i c s ”重新译为抗生素。现在，许多抗生素并不局限于微生物的次级代 谢物，半合成、全合成的类似物不断涌现。2 0 世纪5 0 年代半合成抗生素只占上市抗 生素的1 0 ，8 0 年代增加到9 0 ，而9 0 年代新上市的半合成、全合成的产品率己达 9 5 以上。这样我们将抗生素重新定义为：抗生素是一些细菌、放线菌、真菌等微 生物的次级代谢物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种 病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。 近年来，抗生素药物发展非常迅速，各种生理性方面的作用被日益发现，如抗病 毒、抗肿瘤、免疫调节、酶抑制剂、受体拮抗剂等。尤其在抗癌领域，利用新的靶点。 如d n a 拓扑异构酶、微管蛋白、钙调蛋白，研究了作用于各靶点的抗生素。我国已能 生产多种抗生素，半合成抗生素是今后发展的方向，通过修饰，研究具有新特点的药 物”1 。如进一步扩展抗菌谱，提高抗菌话性，克服耐药性：发展长效、高效、低毒的 衍生物；改善药物动力学性质，开发新的口服抗生素等。构效关系的研究，多维分子 图形学技术的应用，可以为半合成抗生素提供先导化合物，并进步研究其作用机制 和耐药机制。 1 2 b 一内酰胺类抗生素简介 b 一内酰胺类抗生素( p - - l a e t a m s ) 是指分子中含有b 一内酰胺类环的抗生紊， 是最大的一类抗生素，临床应用最多“1 。 1 9 2 9 年，英国医生f l e m i n g 首先发现青霉素的代谢产物。2 0 世纪3 0 年代，他的 两个助手在实验室制备的青檬素提取液已在临床上少量使用。1 9 4 0 年由于第二次世 界大战，大量生产青霉素成为需要，英国、美国、德国纷纷加紧研究，从1 9 4 1 年开 始，青霉素g 已广泛用于临床。1 9 4 5 年，b r o t z u 发现头孢菌素，1 9 6 2 年成功应用头 孢菌素i 。1 ，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续发现有过敏反应、耐 药性、抗茵谱窄及不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力物力对青霉索结构迸行改造。 从2 0 世纪6 0 年代起，一系列广谱、抗酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。 与此周时，头孢菌素类抗生素也飞速发展，到2 0 世纪7 0 年代、8 0 年代、9 0 年代分 硕士学位论文 7 - - a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰及应用 别有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市“”。 b 一内酰胺类抗生素按化学结构的基本母核( 图1 - 2 1 ) 可分为以下几类：青霉 烷( p e n a m ) 、青霉烯( p e n e m ) 、碳青霉烯( c a r b a p e n e m ) 、头孢烯( c e f e m ) 、单环b 一内酰胺( m o n o b a c t a m ) 。 。面。面。固s 。堀 c a r b a p e n e m c e f e mm o n o b a c t a m 图1 2 t b 一内酰胺类抗生素的基本母核 临床上常用的b 一内酰胺类抗生素药物的母体结构( 图1 2 2 ) 有：青霉素类 ( p e n i c i l l i n s ) 、头孢菌素类( c e p h a l o s p o r i n s ) 、头霉素类( 甲氧头孢o x a c e p h e m s ) 、 碳青霉烯类( c a r b a p e n e m s ) 、单环b 一内酰胺类( m o n o b a c t a m s ) 。 鼢擞比an 哼段睇 0 _ 乒n 、 2 ao 乒k 珏 亡00h)oh 头孢菌素类头碡素类 碳青霹烯类 单环0 一内酰胺类 图i 2 2 b 一内酰胺类抗生素的基本结构 b 一内酰胺类抗生素的结构具有以下特点： 1 都有一个四元的b 一内酰胺环 2 - 除单环b 一内酰胺外，与n 相连的碳原子( 2 位) 都连有一个羧基 3 除碳青霉烯外，1 3 一内酰胺环中的n 原子的3 位都有一个酰氨基侧链 4 b 一内酰胺环不是正方形。是一个平面结构 5 酋一内酰胺环上取代基的构型不同，在圈1 2 2 中环平面以下的用虚线 表示，在环平面以上的用实线表示 诹妣一 堡主兰竺笙兰 ! 二竺垒：! 二垒堕垒竺些兰笪塑墨壁旦一 1 3b 一内酰胺类中头孢菌素类抗生素 1 3 1 头孢菌素的发现和初期发展 2 0 世纪3 0 年代以后，为了寻找具有新的生物活性的分子，对真菌及其它类似的 代谢进行了广泛的研究。1 9 4 5 年，b r o t z u 在c a g l i a r i 海洋附近从污水出口处分离得 一种能产生几种抗生素的顶头孢菌，从这种真菌中分离出三种化合物，即头孢菌素c 、 n 和p 。头孢菌素p 活性中等，但耐药性发展非常迅速，头孢菌素n 活性极差，因此 只有头孢菌素c ( c e p h a l o s p o r i n c ) 由于抗菌谱广，毒性小而发展起来“。头孢菌 素c 的结构可视为由d 一氨基已二酸和7 一氨基头孢烷酸( 7 一 m i n c e p h a l o s p o r a n i c a c i d ，7 - a c a ) 缩合而成。 h 3 n k c h ( c a o o c 2 0 c o c h 3 图1 3 1 1 头孢菌素c 的结构 7 一氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 是抗菌活性的基本母核，是由b 一内酰胺环和噻嗪环 拼合的，人们曾试图用酶水解的办法从头孢菌素c 中移去2 - - 氨基已二酸侧链，但一 直没有发现理想的酶。1 9 6 0 年，c o d e r ，n e w t o n 和a b r a h a m 在控制条件下，利用头孢 菌素c 的酸水解获得少量的7 一氨基头孢烷酸乙酸酯，1 9 6 2 年，m o r i n 等用化学方法 从头孢菌素c 移去侧链产生7 一a c a ，其后c i b a - g e i g y 设计了改良方法。高产率地得 到了7 一a c a ，这样大大促进了头孢菌素类药物的发展“1 。 1 3 2 头孢菌素类与青霉素类比较的结构优势 ( 1 ) 头孢菌素的环结构比较稳定，由于氢化噻嗪环中的双键与b 一内酰胺环 中的n 原子有电子对形成共轭，使一内酰胺环趋于稳定，且青霉索是四元一五元环 稠合系统，而头孢菌索是四元一六元环稠合系统，环张力较小，因此比青霉素稳定。 ( 2 ) 青霉素类过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素 过敏，对其它青霉素也会过敏。而头孢菌索类过敏反应低，且极少发生交叉过敏，原 因在于两者的抗原决定族( a n t i g e n i cd e t e r m i n a n t s ) 不同”1 ( 图l - 3 2 i ) 抗原决定族 图【3 。2 1b 一内酰胶类抗原决定族 抗原决定族 壁圭堂竺笙壅 ! 二竺垒：! 二坐垒塑些堂堡塑垦壁里一 由图可以看出，由于各种不同的青霉素都能形成有相同的抗原决定族，所以极易发生 交叉过敏。但头孢菌素不同，r ，基团是主要抗原决定族，不易发生交又反应。 1 3 3 头孢菌素的作用机理 头孢菌素能够迅速发展的原因之一是它们有很强的抗菌活性，这与它们的作用 机理有关“1 ，头孢菌素可以通过抑制d 一丙氨酰一d 一丙氨酸转肽酶而抑制细菌的细 胞壁合成，头孢类药物的作用在于抑制粘肽转肽酸的活性，与它的结构有关c 图 】3 3 】) 粘肽d a l a d a l a 的末端结构头孢菌素的结构 图i ，3 3 i 头孢菌素作用原理示意图 从图l3 3 1 可以看出，头孢菌素的结构与粘肽( d a l a d a 1 a ) 的末端结构类 似，构象也相似，这样就使酶识别错误，使转肽酶失活，从而阻止肽聚话的生成，造 成细胞壁的缺损，导致菌体膨胀，最后裂解死亡，而人和动物的细胞不含细胞壁，所 以对入和动物几乎没有影响。 1 3 4 半合成头孢菌素的发展概况 头孢菌素c 的抗菌活性不强，丽且口服不吸收，天然品由头孢子菌培养液孛获 得，而将它的侧链加以半合成改造可得到一系列抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少的 抗生索。自从1 9 6 4 年第一个头孢菌素类药物头孢噻吩被应用于临床以来“1 ，经过几 十年的发展，头孢类抗生素已发展成为很大的一类抗生素，自1 9 9 0 年至今，各国投 放市场的抗菌抗生素共有2 2 种，其中头孢菌素类就有1 4 种“1 。一般将头孢菌素类抗 生素按它们的发明年代的先后和抗菌特性分为四代，当然这四代头孢菌素在结构上 有交叉，而在抗菌活性、抗菌谱及药物动力学方面有较大进展，下面就这四代头孢菌 素分别加以说明”“1 ： 第一代头孢菌素的特点：对肾脏有一定的毒性，对青雄索酶稳定，但可被革兰 氏阴性菌的o 一内酰胺酶所破坏，抗菌谱较窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌， 口服l j 及收较麓，易被头孢漪素酶降解而火效，主要品种有( 裳1 3 1 j ) ： 4 啦广z 滤 硕士学位论文7 一a c a 、7 一a d c a 的化学修饰及! 塑 名称英文名中文别名 分子式、分子量用法 头孢噻吩# c e f a l o t h i n先锋霉素ic 1 6 h 1 5 魄n 2 s 2 ：3 9 5 4 注射 头孢噻啶#c e p h a l o r i d i n e先锋霉素i i c 1 9 h 。7 0 n 3 s ：4 1 5 5 注射 头孢来星#c e f a l o g l y c i n e先锋霉素i c 1 h 1 5 倪s 地o ：4 2 3 4 注射 头孢氨苄# c e f a l e x i n 先锋霉素c 1 6 h 1 7 仉n 3 s i b o ：3 6 5 4 注射 头孢唑啉钠# c e f a z o l i ns o d i u m先锋霉素vc 1 h i * 0 n 8 s 3 n 。：4 7 6 5注射 头孢拉定# c e f r a d i l i e 先锋霉素c 1 6 h 1 9 0 , n 3 s ：3 4 9 4 口服 头孢乙腈#c e f a c e t r i l e先锋霉素c 1 3 h 1 2 瓯n 3 s：3 3 9 3注射 头孢匹林# c e f a p i r i n 先锋霉素c h h l 6 0 5 s：4 2 3 5注射 头孢克罗#c e f a c l o r头孢氯氨苄c - 5 h 1 正1 吼n 3 s 2 l l o ：3 8 5 4口服 头孢曲泰#c e f a t r i z i n e羟氨唑头孢c 1 8 h l e 0 5 n 6 s 2：4 6 2 5 口服 头孢羟氮苄#c e f a d r o x i lc - 6 h 。，侥s k o：3 8 1 4口服 注：名称中后有“# ”的表示国内曾经或现有生产的“下同 第二代头孢菌素的特点：对肾脏毒性较第一代轻，对多种b 一内酰胺酶较稳定 性。对革兰氏阳性菌有相当的抗菌性，比第一代较低，而对多数革兰氏阴性菌作用明 显增强，同时对头孢菌素酶的稳定性有所增加，扩大了抗菌谱。主要品种有( 表 i 3 4 2 ) ： 表1 3 4 2 第二代头孢菌素 名称 英文名中文别名 分子式、分子量用法 头孢西丁c e f o x t t i n 头孢甲氧噻吩c 1 6 h l n n 3 s 2n 。：4 4 9 4注射 头孢美唑c e f m e t a z o l e 先锋美他醇c l s h l t 侥n t s 3：4 7 i 5注射 头孢盂我甘c e f a m a n d o l e 头孢羟唑c i b h l 8 魄n 6 s ：4 6 2 5 注射 头孢呋新 c e f u r o x i m e 头孢呋肟c 。6 h 1 5 喝s n 。：4 4 6 4 注射 头孢呋新酯c e f u r o x i n e a x e t i l新菌灵片 c 2 0 也1 0 i 。n s：5 0 9 5口服 头孢替安 c e f o t i a m 头孢噻乙氨唑c 1 8 f b 仉s 3 2 i i c l ：5 9 8 5 注射 第三代头孢菌素的特点：对肾脏基本无毒性“2 ，对8 一内酰胺酶有较尚的稳定性。 对革兰氏阳性菌有相当的抗菌性，但多不及第一、二代头孢，对革兰氏刖性菌作用较 第二代更广泛，更强大，抗菌谱进一步扩大。主要品种有( 表1 3 4 ：j ) ： 硕士学位论文7 - - a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰及应用 表1 3 4 3 第三代头孢菌素 名称英文名 中文别名 分子式、分子量用法 头孢噻肟# c e f ot a xl i n e 头孢氨噻 c i i6 0 7 n s ：n 。：4 7 7 4 注射 一 头孢唑肟c e l t i z o x i m e头孢去甲噻肟c 1 3 2 0 5 n 5 s ：n 。：4 0 5 4 注射 头孢甲肟c e f m e n o x i m e 头孢氨噻肟唑 c h7 0 5 n 9 s 3：5 1 1 6 注射 头孢曲松#c e f t r f a x o a e 菌必治c 。s h 。积s 3n n ：5 9 8 5 注射 一 头孢他定#c e f t a z i d i m e 头孢噻甲羧肟c 2 2 k 睇n 6 s 3 ：5 4 6 5 注射 头孢哌酮#c e f o d e r a z o n e 先锋必素c 2 5 t 2 6 0 8 n g s 2n 。：6 6 7 6 注射 头孢磺啶c e f s u l o d i n c = = f i 。9 瞻心s 2n ：5 5 4 5 注射 头孢替坦 c e f o t ec a n c 1 7 hl 7 0 b n 7 s 4：5 7 5 6 注射 拉氧头孢c a t a m o x e f 噻吗氧c 2 0 h 1 8 如n 6 sn 。：5 6 4 4 注射 头孢地秦c e f o d i z i m e c * 心。西s 4：5 8 4 6 注射 头孢泊肟酯 c e f p o d o xi m e p r o x e ti1 q l 心r 喝n 5 s 2：5 5 7 6口服 一 头孢克肟c e f i x i m e 世福素c 1 6 h 1 5 砩n 5 s 2：4 5 3 5 口服 头孢唑南c e f u z o n a m c 1 6 h 1 5 0 5 s 4：5 1 3 6 注射 氟氧头孢f l a m o x e f c 。5 h w r 凸腿s 2：4 9 6 ，5 注射 头孢米唑c e f i m i z o l e c k o l o n b s 2n 。：6 9 2 7 注射 一 头孢特仑#c e f t e r 富山龙c 1 6 hl , 魄n 9 s ：4 7 9 4 口股 头孢布烯c e l t i b u t e n 先力腾c 】5 h 1 魄n s 2：4 i 0 4 口服 头孢他美酯嚣c e f e t a m e tp i r o x i l 安噻他美c 2 口 k 西n 5 s 2 i i c l：5 4 8 i 口服 一 头孢地尼 c e f d i n i r c i i h l 3 魄n 5 s 2：3 9 5 5 口服 第四代头孢菌素的特点：大多在3 位具有正电荷季胺可增加药物对细胞膜细胞 的穿透力，因而抗茵谱和作用都极大增强。而且对细胞过量产生的1 3 内酰胺酶稳定。 同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强，而对人体的剐作用比前几代的大大降低而抗 菌活性比前几代更强。主要品种有( 表1 3 4 4 ) ： 名称 英文名 中文别名 分子式、分子量用法 头孢匹罗 c e f p i r o n e氮噻肟吡头孢 c 呦5 s 2：5 4 【6 注射 头孢吡肟 c e f e p i m e c 1 9 比仉s 2：4 8 0 6 注射 头抱克定c e f c l i d i n c k b & n t s 2：5 7 7 4 沌射 6 1 4 国内b 一内酰胺类抗生素生产的现状和差距阻- 4 6 ”。2 “ i 4 1 现状 我国是世界上最大的青霉紊生产国，产量占全球青霉索生产总量的3 0 以上。 目前，青霉素生产集中度在不断提高，根据统计，哈药集团、鲁抗医药、华北制药和 石药集团四家青霉素工业盐原料产量占全国生产总量的7 5 4 ，青霉素粉针占全国粉 装量的9 1 2 。关键中间体如6 一氨基青霉烷酸( 6 - a p a ) 、7 - 氨基头孢烷酸( 7 - a c a ) 、 7 一氨基3 一去乙酰氧基头孢烷酸( 7 - a d c a ) 等基本实现了替代进口。但头孢菌素类抗 生素的研发和生产比较落后，国内2 0 0 0 年的药典收录的b 一内酰胺类药物基本上完 全是国外9 0 年代以前上市，目前正在仿制有头孢他美酯、头孢特伦酯、头孢吡肟( 表 1 4 1 1 ) 和吡阿培南等。 表1 4 1 i 国内正在开发的头孢菌素类抗生素 药名化学结构相关中间体 头孢他美酯0 1e h ， 7 一a d c ( 第三代) ”飞s ：0 0 c n ， 氨噻肟酸， 特戊酰卤甲酯 头孢托仑酯日外 7 - - a c a ， 。 ( 第三代) ”彩麓 氨噻肟酸， 特戊酰卤甲酯 5 一甲基四氮唑 o c n ，h h 头孢毗肟7 一a c a ， ( 第四代) 嗽悯忡 氨噻肟酸 n 一甲基吡咯烷 l _ 4 2 主要问题和差距 1 4 2 i 国内1 3 一内酰胺类抗生素全部是仿制。 1 4 2 2 关键中间体6 - a p a ，7 - a c a ，7 - a d c a 及g c l e 的大规模工业生产仍然存在许 多问题，微生物来源的抗生素平均发酵水平( 即菌种发酵效价) 不高，如1 9 9 7 年青 霉素工业发酵效价平均不到5 万u m i ，国外一般为6 - 7 万u m l ，最高可达8 万u m l 。 l 4 2 3 三、四代头孢傩链的些重要的相关中问体无专门厂家生产，品种t p 一， 质量不稳定。因此常常仿；l ；| j 也很困难。 1 4 2 4 许多国外常用试剂，如手性，保护，活化与偶联等试剂根木无厂家生产，限 制了新型全合成抗生素的研发。 7 1 5近期发展的对策与几点想法暗”“1 1 5 1 近期发展的对策 要制定发展对策，首先要回答“创新”还是“仿制”的r ；j 题。随着我国加入世 界贸易组织( w t o ) ，我国医药行业面临参与国际竞争，跻身国际市场的严峻挑战。我 国现行专利法对药品品种不予保护，而根椐知识产权协定的要求我国要在2 0 0 5 年1 月1 日之前，应立法给予药品品种专利保护。未经外方同意，仿制国外一个专利 新药，外方将可索取4 - 1 0 亿美元的赔款；而要买断一个专利新药的生产许可证，至 少需要5 0 0 - 6 0 0 万美元。继续“仿制”将无可能。因此，提升医药科研创新能力，走 自主开发医药新品之路，建立以企业为主体的创新体系已成为当务之急。 然而，我国医药企业长期重仿制轻研制，9 7 的化学药品为仿制国外药品，研究 开发新药能力薄弱，以企业为中心的技术创新体系尚未完全形成。我国企业平均投入 研究与开发经费( r d ) 仅占销售收入的1 左右，远远低于国际一般比例。就造成 了我们根本不可能在短期内开发一类新药。有文献报道开发一个新药常历经十或数十 年之久，耗资巨大，而新药开发的成功率很低( 万分之一左右) 。开发一种新药的平 均费用在5 亿美元左右。因此，“创新”对于大多中国企业也是可望而不可及。一 面对两难局面业内人士认为：1 9 9 9 年销售额超过2 5 亿美元，且在2 0 0 0 2 0 l o 年期间将到期的专利医药产品有4 5 个品种，总销售额高达5 2 7 亿美元，是我国药业 发展的一个不可多得的有利时机。此外，提高生产6 - a p 、7 - h c h 、7 - a d c a 和对羟基 苯甘氨酸等的产品质量和数量，不仅出口创汇，也可生产到期专利产品，以带动国内 医药企业的经济增长，为企业创新注入资金。因此，“边仿边创，仿中有创”将是我 国药业走出困境的近期对策，有人认为至少在2 0 年内很难改变这种局面”1 。 1 5 2 几点想法 1 5 2 1 积极仿制并发展一些新品种“”。1 在世界范围内b 一内酰胺类抗生素在医药中占很大的份额。从具有代表性的抗生 素及合成抗菌药的国外和国内销售额分析青霉素类吨位强大，新的三、四代头孢成为 主流，而非经典的b 一内酰胺不断出现。因此，有号家预测2 0 0 5 年前抗生素原料药全 球产量总体增长，“仿制”仍然必要，并建议“十五”开发一些国外正处二期临床的 新抗生素品种。 1 5 2 2 开发相关中间体o ” d 一对羟基苯甘氨酸：合成阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄等大吨位 的b 一内酰胺类抗生素的侧链。d 一对羟基苯甘氨酸，现在国内也有厂家在进行生产：， 总产量在1 2 0 0 t 左右，而国内需求量在1 4 0 0 1 5 0 0 t ，因此每年都有： l j 分进| 二i 。同内 拟建和新建d 一对羟基苯甘氨酸装置的企业不少。我国2 0 0 5 年对d 一对羟基苯| i + 氨艘的 需求量在2 5 0 0 2 7 0 0 t ，届时生产能力将过剩，因此通过技术改造降低成本足挺f 1 竟 硕士学位论文7 - - a c a 、7 一a d c a 的化学惨饰及应用 争力的关键所在。浙江横店集团有机化工有限公司建成的5 0 0 t a 工业化试验装置采 用的是酶法合成新工艺，该工艺的优点是不需要拆分，因此应当引起广泛关注。 氨噻肟酸：合成许多头孢抗生素的侧链，例如头孢噻肟、头孢他美( 酯) 、头孢 三嗪、头孢地嗪等。2 0 0 0 年我国氨噻肟酸产量约为4 0 0 吨”。1 。产品主要用于生产 a e 一活性酯，进而生产头孢菌素类半合成抗生素，部分产品出口，是非常具有发展前 景的高附加值的医药中阔体之一啪1 。由于头孢菌素的巨大市场，刺激和推动了我国氨 噻肟酸的快速发展，许多企业正在或计划建设氨噻肟酸装置。 7 - a d c a 和g c l e ：7 - 氨基去乙酰头孢烷酸( 7 - a d c a ) 是半合成头孢菌素类抗生素 的母核之一。主要用于合成头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗和头孢他美 酯等。我国目前需求量在5 0 0 t 左右，国内产量近4 0 0 t ，不足部分进口。随着国内抗 菌素生产的发展，对7 - a d c a 的需求达8 0 0 t ，因此有必要发展7 - a d c a 的生产；7 一苯 乙酰胺一3 一氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯( g c l e ) 是继7 一a c a 、7 - a d c a 之后开发的头孢 菌素类抗生素母核，其中以7 - a c a 为中闻体制备的头孢菌素有6 0 以上可以用g c l e 来生产”1 。采用g c l e 生产头孢菌素，收率高、工艺简单、成本低，因此要大力开展 g c l e 的开发与生产工作。 一些有开发前景的中间体：根据国内已经和正在仿制的1 3 一内酰胺类抗生素的需 求，开发新型碳青霉烯类抗生素毗阿培南的中间体4 a a ：合成第三代头孢菌素头孢 他美酯和头孢特仑酯的中间体特戊酰碘甲酯、特戊酰氯甲酯、5 - 甲基四氮唑；合成四 代头孢菌素头孢吡肟的侧链n 甲基吡咯烷；常用的手性、保护、活化和偶联试剂等。 硕士学位论文7 一a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰及廖旦 27 - a c a 、7 - a d c a 的化学修饰 2 1 头孢菌素类抗生素药物的结构和构效关系 头孢菌素类抗生素是半合成抗生素，母体是7 一氨基头孢烷酸( 7 - a c a ) 和7 一氨 基去乙酰氧基头孢烷酸哺。1 ( 7 - a d c a ) ，它们可由头孢菌素c 经亚硝酰氯法或硅酯法 制得“1 ，也可由青霉素扩环制得眦。3 ，还有报道用头孢菌素脱酰酶将头孢菌素c 转化 为7 一a c a 。”1 ，我们观察头孢菌素类抗生素的结构( 图2 1 i ) 3 图2 1 1头孢菌素类抗生素基本结构 从文献“”侧可看出。对它的改造主要集中在上面的三个位置，下面分别叙述： 2 1 1 7 位侧链的修饰 a ) 头孢菌素c 的抗菌活性低，是因为7 位的亲水性太强。7 位测链如加入亲醅性基 团，如苯环、噻吩、含氮杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如头孢噻吩、 头孢噻啶、头孢唑l 、头孢匹林等。 b ) 在7 位酰基的q 位引入亲水性基团，如- - s q h ，一n b ，- - c 0 0 h 等，可扩大抗菌 谱，得到广谱头孢菌素，如头孢来星等。引入亲水性基团不仅增加了口服吸收， 还极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性。 c ) 在7 位的b 位引入顺式甲氧亚胺基一2 一氨基噻唑侧链，可提商对b 一内酰胺酶 的稳定性，扩大抗菌谱。如头孢噻肟、头孢呋新、头孢甲肟、头孢曲松等。 d ) 7 位侧链肟型甲氧基改成羧基，可避免交叉过敏。如头孢他定、头孢克肟、头孢 布烯等。 2 1 2 3 位侧链的修饰 a ) 用一c h 3 、- - c l 或含氮杂环取代，可改进口服吸收，还扩大了抗菌谱，如头孢氨 苄、头孢克肟、头孢孟多等。 b ) 用含s 的杂环取代，可改善药物的活性，易透入组织，蛋白结合力强，血浆中半 哀期长。如头孢曲松、头孢地秦等。 c ) 用带正电荷的季铵盐取代，如前所述的第四代头孢菌素，正电荷增加了药物对细 胞膜的穿透力，抗菌活性增强，同时也扩大了抗菌谱。如灭孢诞罗、义孢眦肟、 头孢克定等。 一 o 硕士学位论文 7 - - a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰及应用 d )用一c h 2 = c h 2 取代，增加抗菌性、耐酶性、剂量小。如头孢克肟。 2 1 34 位羧基 - 4 位羧基是抗菌活性基团，不能改变，但利用前药原理可制成酯，这样可以改善 药物代谢的动力学性质，增加口服吸收，在体内迅速被水解放出原药发挥作用，延长 作用时间。如头孢呋新酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯等。 当然大部分的头孢类药物的修饰都不局限于一个部位，根据实际药物的结构， 有着不同的修饰次序，这一点是非常灵活的，不拘泥于固定的模式。因此本文中对侧 链的修饰也是遵循上述原则的。换句话说，就是在进行修饰的时候有的以7 - a c a 、 7 - a d c a 为原料，有的是以它们的些中间体进行的，这样更接近子实际的工艺过程。 2 2 实验原料和仪器 2 2 1 实验原料和试剂 7 - a c a 、7 - a d c a工业级 石家庄制药集团有限公司 苯并噻唑活性酯工业级横店得邦一浙江永安化工有限公司 苯并三唑活性酯自制 5 一甲基四氮唑工业级 南通利田化工有限公司 d b u ( 1 , 8 d i a z a b i c y c l o 5 ，4 ，o u n d e e - 7 e r i e ) 工业级山东淄博万博精细化工有限公司 特戊酰碘甲酯工业级 浙江黄岩澄江精细化工厂 二苯重氮甲烷自制 环丁砜工业级 中国石化集团南京炼油厂 实验中用水为蒸馏水，其它试剂均为分析纯 2 2 2 实验仪器 w r s l 数字熔点仪上海物理光学仪器厂 w f h 一2 0 3 三用紫外分析仪 上海精科实业有限公司 z f q s f i a 旋转蒸发仪上海医械专机厂 b r u k e rv e c t e r 一2 2 型傅立叶红外仪 德国b r u k e r 公司 8 r u k e rd p j ( 3 0 0 核磁共振仪 德国b r u k e r 公司 2 3 7 位侧链的化学修饰 2 3 1 7 位修饰的反应原理 7 - a c a 、7 - a d c a 的7 位修饰至关重要，因为7 位是头孢菌素类抗生素的抗原决定 族“1 。我们观察第一代、第二代的头孢菌素，可以发现开始时的头孢类抗生素仅仅是 对7 位进行修饰。后来发展到第三代、第四代才在3 位和4 位进行一系列的其它修饰 以改进头孢类药物的一些其它性能。如口服性、药代动力学性能等等因此我们可以 说7 位的修饰是头孢菌素类药物具有决定性的一步。当然我们所研究的7 位侧链的修 硕士学位论文7 一a c a 、7 一a d c a 的化学肇堕! ! ! 塑 饰并不是每一种都能生产一种新的头孢菌素类抗生素。有的修饰可以直接生成一些头 孢类药物，有一些修饰仅仅是为了在合成复杂的头孢菌素类抗生素中起到保护氨基、 改进反应条件、减少副反应的发生、增加反应中间体的稳定性等方面起作用。 7 位侧链的化学修饰可以用下述反应原理来说明： 图2 3 1 17 位修饰的原理 r 。是氢原予、成酯基团或其它羧基保护基团 r 。是氢原子、乙酰氧基或一些活性取代基 r 。是7 位修饰的基团 2 3 27 位以活性酯法修饰 以氨噻肟酸的活性酯修饰7 - a c a 、7 - a d c a 以及它们的衍生物以生成不同的头孢类 抗生素是目前较为流行的一种方法。2 3 2 ”2 。”。在国外有很多厂家采用这一方法，国 内电有部分厂家采用。目前使用中较为流行的活性酯有苯并噻唑活性酯、苯并三唑活 性酯、含磷活性酯、噻二唑活性酯、二甲氧基三氮唑活性酯等。国内市场现有苯并噻 唑活性酯出售，其它类型的暂时还没有成品出售“，如要用还需自制。本文以苯并噻 矬活性酯和苯并三唑活性酯为原料进行一系列的研究。 2 3 2 1 7 - c a 与苯并噻唑活性酯( 腿栅) 的反应 2 3 2 1 1 反应原理 以苯并噻唑活性酯为反应原料，以二氯甲烷为溶剂与7 - a c a 进行反应，直接生成 个第三代头孢类抗生素头孢噻肟酸。“。合成过程如图( 2 3 2 1 1 i ) ： 州玲i 。， + 。n 一址。囝 l 上。一g s 、1 1 l i瓜一 、o c h 3 s i 、y n h ， 。人：。 等一址c _ 、o k c h3 n 聃玲n 鲫舭， 一、从 圈2 3 2 1 1 17 - - c a 与艇棚反应原理 硕士学位论文 7 一a c a 、7 - - a d c a 的化学侈饰及应用 2 3 2 1 2 实验方法 在1 0 0m l 的三口瓶中，加入2 7 2g7 - a c a ，加入6 0m l 二氯甲烷，搅拌下加入 4m l 三乙胺。室温下搅拌1 0m i n 。加入3 8 5g 苯并噻唑活性酯，0 5m ld m f 作 为增溶剂，室温下搅拌反应2 5h ，反应结束后加入2 5m 1 水萃取，分层，有机层 再用1 0m l 水萃取，合并水相，用2 0m l 二氯甲烷分两次洗涤水相，水相中加入5m i t 陋，5m 1 异丙醇，用稀盐酸调节p h - - 3 5 ，置于冰柜中静置养晶2h 。过滤，滤饼 用5m 1 异丙醇洗涤，5m l 丙酮洗涤，真空干燥得白色固体4 3 2g ，收率9 5 1 5 ， m p = 1 7 0 1 7 2 ( 分解) 。i r ( c l n l ) ：3 4 1 9 9 ( 一n h 2 ) ，3 3 1 6 0 ( - e q ，一n h 。) ，1 7 7 5 3 ( 一c = o ，内 酰胺环) ，1 7 1 0 5 ( 一c = c ，3 位和4 位) ，1 6 5 2 2 ( 一c ( = o n f ) ，酰胺) ，1 3 8 5 4 ( 一0 一c o c 心，3 位侧链) 。 2 3 2 1 3 结果与讨论 ( 1 ) 反应溶剂对收率的影响 选择不周的溶剂作为反应的介质，结果见表( 2 3 2 1 3 f ) 表2 3 2 1 3 1不同的反应介质对收奉的影响 反应溶剂收率 二氯甲烷 1 ，2 一二氯乙烷 四氢呋喃 9 5 1 5 9 2 2 4 8 7 3 5 由表可以看出，二氯甲烷和l ，2 一二氯乙烷皆可以作为本体系的反应介质，但比 较起来二氯甲烷的毒性要小一些，因此选择二氯甲烷更为合适。 ( 2 ) d m f 的用量对反应的收率的影响，见表( 2 3 2 1 3 2 ) 表2 3 2 1 3 2 d m f 的用量对反应收枣的影响 d m f 用垦用l收率 0 0 2 5 0 5 0 7 5 6 4 2 3 8 6 1 5 9 5 1 5 8 4 2 7 由表可见，0 5m l 的d m f 可使反应达到最高的收率，d m f 的用量过少或过多对收 率均产生负面影响，加入的量太少苯并噻唑活性酯不能很好地溶解，加入进太多。生 成的产品有部分溶于i ) m ：中丽减少析出。使收率降低。 ( 3 ) 苯并噻唑活性酯的用量对反应收率的影响 改变苯并噻唑活性酯的用量对反应的收率有一定的影响即改变眦 m 与7 - - a c a 的摩尔比，对反应的收率有一定的影响。见表( 2 3 2 1 3 3 ) ： 颈士学位论文7 - - a c a 、7 - - a d c a 的化学修饰及应用 表2 3 2 1 3 3 怔a m 的用量对收率的影响 m e a m ：7 - a c a 摩尔比收率 i ：l 1 0 5 ：l l 1 0 ：z 1 2 0 ：1 8 7 4 3 9 3 1 2 9 5 1 5 9 5 1 7 由表可以看出，加大苯并噻唑活性酯的用量，反应的收率有所增加，但当摩尔 比高于l ll o ：l 以后，再增加用量，反应收率增加缓慢，因此本反应体系中选择苯并 噻唑活性酯与7 _ a c a 的摩尔比为l1 0 ：l 为宜。 ( 4 )结晶时的p h 值对收率的影响 最后结晶时用稀盐酸调节p h 值，当调节到酸性时就开始有品体析出，养品时 的p h 值对反应的收率的有一定的影响，觅表( 2 3 2 i 3 4 ) ： 表2 3 2 1 3 4 养晶时的p h 值对反应收率的影响 养晶时的p h 值嫩率 2 5 3 0 3 5 4 0 8 7 2 l 9 2 3 4 9 5 1 5 9 1 3 6 由表可以看出，养晶时的p h 值以3 5 为宜，过高或过低都会降低产品的收率。 ( 5 ) 调节p h 前加入的异丙醇的量对产品收率及质量的影响 调节p l 值前加入适量的异丙醇可以改善产品的质量，但加入的量太多，则会 影响到产品的收率。见表( 2 3 ，2 i 3 。5 ) ： 耋! ：! ：! ：! ，3 5 异丙醇的用量对产品收率及质量的影响 异丙麓量 收率产品颜色 9 6 ，2 l 9 6 1 0 9 5 7 9 9 5 1 5 灰黄色 浅黄色 近白色 白色 一 ! ! ! ：望鱼鱼 由表可以看出，随着异丙醇用量的加大，产品的收率有