非甾类抗炎药.ppt

1,炎症,机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等,2,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病解热镇痛药除苯胺类外，多具有抗炎作用,3,甾体抗炎药,地塞米松,氢化可的松,4,作用机制：抑制前列腺素的生物合成,磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列环素前列腺素(PGE,PGF)血栓素(TXA2),磷脂酶A2,环氧化酶（COX）,非甾体抗炎药,甾体抗炎药,白三烯,脂加氧酶,5,非甾体抗炎药分类,吡唑酮类保泰松，羟布宗邻氨基苯甲酸类甲芬那酸，甲氯芬那酸芳基烷酸类吲哚乙酸吲哚美辛；苯乙酸双氯酚酸钠；芳基丙酸布洛芬，萘普生1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康，美洛昔康,6,7,一、吡唑酮类羟布宗,Oxyphenbutazone羟基保泰松,8,1、结构和化学名,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,9,2、发现,1884年合成安替比林研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物在安替比林分子中引入二甲氨基得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发二者都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，各国相继淘汰,安替比林,氨基比林,10,2、发现,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近，水溶性大，可以制成注射剂-毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症,安乃近,11,2、发现,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏及血象有不良的影响1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小,羟布宗,保泰松,12,3、理化性质,酸性鉴别,13,1）酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,14,2）鉴别,酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合反应）,15,4、保泰松的体内代谢,16,5、作用,消炎抗风湿促进尿酸排泄用于风湿、类风湿性关节炎，痛风,17,18,6、同类药物,保泰松,-酮保泰松,磺吡酮,磺吡酮具有较强的排尿酸作用,19,二、邻氨基苯甲酸类（灭酸类）甲芬那酸,MefenamicAcid,20,21,1、发现,采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点,22,生物电子等排代换,传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等,23,2、结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求,24,25,26,3、同类药物,27,4、作用,用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的25倍抗炎作用：甲氯芬那酸甲芬那酸氟芬那酸,28,三、吲哚乙酸类吲哚美辛,Indometacin消炎痛,29,1、结构和化学名,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）,30,2、发现,5-羟色胺（5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制PG的生物合成,31,3、合成,32,4、理化性质,酸性水解性鉴别反应,33,1）酸性,含有羧基显酸性几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,34,2）水解性,酰胺键可被强酸或强碱水解水溶液在pH28时较稳定室温空气中稳定，对光敏感水解产物可进一步脱羧，氧化为有色产物,35,36,37,38,6、作用,强力的镇痛消炎药解热作用强于Aspirin和Paracetamol治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重,39,7、同类药物,齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,40,四、苯乙酸类,双氯芬酸钠DiclofenacSodium双氯灭痛,41,1、作用,较强的解热、镇痛、抗炎作用解热、镇痛作用均强于吲哚美辛和阿司匹林,42,2、作用机制,抑制COX，导致PG和血小板生成减少抑制脂加氧酶，使白三烯生成减少抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，导致花生四烯酸的数量减少,43,五、芳基丙酸类布洛芬,Ibuprofen异丁苯丙酸,44,1、结构和化学名,-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid,45,2、发现,研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen,46,3、合成,47,4、理化性质,酸性（羧基）易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液光学活性S(+)异构体活性强，药用外消旋体,*,48,5、代谢,主要发生在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活,49,代谢：体内消旋,R（-）体在体内可以转化为S（+）体无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型两种异构体生物活性等价在其它芳基丙酸中也能被观测,50,6、作用,解热、镇痛、抗炎用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎，咽喉炎及支气管炎,51,7、同类药物,萘普生,酮洛芬,氟比洛芬,吲哚洛芬,52,萘普酮,非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小前药：体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活,53,8、芳基丙酸构效关系,54,六、1，2-苯并噻嗪类（昔康类）吡罗昔康,Piroxicam#炎痛昔康,55,1、结构和化学名,2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,56,2、理化性质,1）鉴别反应：Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。2）酸性,57,酸性的解释,58,3、作用,具有较强的镇痛、抗炎作用抗炎活性比保泰松和萘普生强，与吲哚美辛相似镇痛作用比布洛芬、萘普生、非诺洛芬、保泰松强。与阿司匹林相似，低于吲哚美辛,59,4、作用机制,Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制PG的生物合成,60,5、类似药物,61,小结和展望,前列腺素（PG）已被公认是产生炎症的介质当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins。体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（COX）的作用转化为Prostaglandins。,62,解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX减少了Prostaglandins的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用主要不良反应是对胃肠道的刺激,63,对胃肠道刺激作用的认识,药物本身具有酸性基团，有刺激性对COX-1的抑制,64,环氧化酶亚型,1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2不良反应则是抑制了COX-1。,65,COX-1与COX-2,COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,66,研究选择性COX-2抑制剂为炎症的治疗开拓新的前景,67,塞来昔布Celecoxib,Celebrex塞利西布西乐葆,68,1、结构与命名,4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺（4-5-（4-Methylphenyl）-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide）,69,2、作用,对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少,70,上市后监督,上市