急性冠脉综合征的抗栓治疗新进展.ppt

2019/12/9,1,急性冠脉综合征的抗栓治疗新进展,2019/12/9,2,动脉粥样硬化血栓形成的病理基础和抗炎机制ACS的抗血小板治疗PCI治疗新进展：氯吡格雷负荷剂量和疗程ACS的抗凝治疗PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识ACS临床治疗实践与指南,2019/12/9,3,动脉粥样硬化血栓形成的病理基础和抗炎机制,2019/12/9,4,什么是动脉粥样硬化血栓形成?Atherothrombosis:asystemic,inflammatorydisease.,动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成,斑块破裂1,1.FalkEetal.Circulation2019;92:65771.2.ArbustiniEetal.Heart2019;82:26972.,心绞痛:稳定性不稳定性,心肌梗塞,外周动脉疾病:间歇性跛行静息痛坏疽坏死,卒中和TIA,2019/12/9,5,动脉粥样硬化血栓形成*是全世界的主导死因1,1.世界卫生报告2019.日内瓦:WHO;2019.,死亡率(%),*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是WHO成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),2019/12/9,6,急性冠脉综合征:动脉粥样硬化血栓形成的“冰山一角”,UA=不稳定心绞痛;NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死;STEMI=ST段抬高心肌梗死.AdaptedfromBhattDL.JInvasiveCardiol.2019;15(supplB):3B-9B.,急性斑块破裂,临床症状,急性冠脉综合征：UA/NSTEMI/STEMI,2019/12/9,7,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,易损斑块,斑块破裂,并发症,动脉粥样硬化血栓形成是进展性系统性炎症疾病,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样硬化形成,正常动脉,内皮功能不全,2019/12/9,8,易损斑块,血栓形成,炎症机制,2019/12/9,9,血栓栓子,血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集,血栓栓子的形成,2019/12/9,10,血小板活化参与了易损斑块破损的病理过程,粘附,聚集,激活,血小板块,血小板,2019/12/9,11,血小板不仅是动脉粥样血栓形成的主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。抗血小板治疗以减少动脉粥样血栓形成事件,2019/12/9,12,抗血小板药物,药物作用环节,第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用波立维ADP活化抑制剂临床应用第二代ReoproGPIIb-IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1GPVI（胶原）受体抑制剂动物实验AjvW2,6B4“vWF-GPIb”抑制剂动物实验82D6A3“vWF-胶原”抑制剂动物实验,2019/12/9,13,ADPreceptors:TheATP-gatedchannelP2X1;TwoGProtein-coupledP2Y114:145150.,急性卒中后，氯吡格雷*(+ASA)治疗7天:显著降低P-选择素表达显著降低C-反应蛋白血浆水平益处伴临床改善(NIH中风评分)肝素+ASA未观察到这种作用,*第1天300mg氯吡格雷负荷量，随后75mg/天；ASA100mg/天,160,140,100,60,40,0,平均荧光素亮度,24h,72h,*p0.01vs24h,P-选择素,7days,20,80,120,氯吡格雷+ASA,*,肝素+ASA,ACS患者氯吡格雷抑制血小板-白细胞相互作用,XiaoZetal.Circulation2019;106(SupplII):Abstract905.,在ACS患者,300mg氯吡格雷负荷量显著降低:ADP刺激后，血小板与单核细胞的结合数和比例ADP刺激后，血小板与中性粒细胞的结合数和比例TRAP刺激血小板后，观察到类似的作用,TRAP=凝血酶受体激活肽,血小板结合白细胞,100,80,60,40,20,0,%,给药前,氯吡格雷,p0.01,60,40,20,0,%,给药前,氯吡格雷,p3个月;加或不加ASA100mg/天TRAP=凝血酶受体激活肽,氯吡格雷+ASA,与单核细胞结合的血小板簇,所有比较均提示p0.05,500,平均荧光素亮度,24h,400,300,200,100,0,未治疗,ASA单独,氯吡格雷单独,2mMADP,2019/12/9,18,停用氯吡格雷后伴发的炎症反弹效应,长期（12个月）服用联合抗血小板药物的糖尿病患者停用氯吡格雷1个月后炎症的生物指标显著升高,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,2.5,1.5,0.5,0.0,1.0,2.0,mg/dL,%,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,ASA-氯吡格雷,ASA,C-反应蛋白(mg/dL),P-选择素表达(未刺激),P-选择素表达(2mMADP刺激),0.05,0.001,0.0001,AngiolilloDJetal.Diabetes2019;55:780,小结,炎症和动脉粥样硬化血栓形成血管炎症与动脉粥样硬化血栓形成事件相关炎症生物标记可用于标记动脉粥样硬化血栓形成风险氯吡格雷75mg在各种动脉床，氯吡格雷一致具有抗炎症益处联合疗法(氯吡格雷+ASA)显示对抗炎症作用有益；停止氯吡格雷治疗，抗炎益处可逆，强调了长期氯吡格雷治疗的重要性,2019/12/9,20,ACS的抗血小板治疗ACS的抗凝治疗,2019/12/9,21,氯吡格雷75mg：迄今为止，在超过92,000患者中的获益,急性心梗,非ST段抬高ACS,D/MI/CVAupto1yr,D/MI/CVAupto1yr,CREDO,PCI,MI后,20%,27%,9%,D/MI/CVAupto3yrs,Blockedartery36%CVD/MI/UR:20%,事件的高危因素,Mortality“Claim”,2019/12/9,22,波立维循证医学证据有力推进指南的发展PCI患者,1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2019;40:13661374.BertrandMEetal.EurHeartJ2019;23;1809-1840.Antmanetal.2019.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-.The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2019;40(3):suppl.,2019/12/9,23,波立维循证医学证据有力推进指南的发展未行PCI的急性冠脉综合征,1.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2019;40:13661374.2.BertrandMEetal.EurHeartJ2019;23;1809-1840.3.Antmanetal.2019.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-4.Antmanetal.JACCVol.44,No.3,2019.ManagementofPatientsWithSTEMI:ExecutiveSummaryAugust4,2019:671719,2019/12/9,24,PCI治疗新进展：氯吡格雷负荷剂量和疗程,2019/12/9,25,关键问题,氯吡格雷最佳负荷剂量是什么?支架术后抗血小板药物的疗程?,2019/12/9,26,ARMYDA-2研究：高剂量负荷量能减少事件的发生吗?,拟行PCI患者*,n=329,R,600mg氯吡格雷,300mg氯吡格雷,4-8小时,30天,PCI,氯吡格雷75mg/天,氯吡格雷75mg/天,PattiG.etal,Circulation.2019;111:2099-2106,*:包括非ST段抬高心梗和有冠脉造影指征的患者，最后共有255例行PCI,造影,n=126,n=129,2019/12/9,27,ARMYDA-2研究显示:高负荷剂量氯吡格雷明显降低主要终点事件率,死亡、心梗及靶血管血运重建%,PattiG.etal,Circulation.2019;111:2099-2106,2019/12/9,28,P0.03ug/LLongrankP0.02,肌钙蛋白0.03ug/LLongrankP0.98,对于600mg氯吡格雷预治疗后施行PCI术的非ST段抬高的ACS患者，阿昔单抗能降低病人术后不良事件的发生风险,阿昔单抗的疗效主要表现在肌钙蛋白水平升高的患者中,2019/12/9,32,“ARMYDA-2研究结果支持在计划行PCI术前常规使用600mg负荷剂量氯吡格雷，它会影响到冠脉介入的临床治疗模式*,欧洲心血管协会心脏介入指南EurHeartJ2019;26:804,无论是否行支架植入术，2.5小时内300mg氯吡格雷负荷量的预治疗可能剂量不足。为了保证充分的抗血小板活性，应该在介入治疗前至少6小时使用氯吡格雷负荷量300mg，(CREDO研究212和TARGET分析213)。如果不能达到上述要求,应该在PCI前至少2小时服用氯吡格雷负荷量600mg，但目前该数据尚未完全发表(ARMYDA-2研究)94,214-216。,2019/12/9,33,多项研究结果显示：过早停用氯吡格雷是发生迟发性支架内血栓独立的主要危险因素,Jeremiasetal,Circulation,2019,109(16),1930-193230天时支架血栓=1.1%过早停用氯吡格雷导致ST段抬高心梗的发生率增加30倍Ongetal.JACC2019;45:2088-2092:1108-138个患者中有5个发生迟发性血栓的患者在发生血栓形成时没有服用氯吡格雷持续使用双重抗血小板药物治疗的患者没有任何人发生迟发性血栓Kuchulakantietal.Circulation2019;113:1108-132974名患者采用DES支架血栓的发生率=13%发生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率显著高于没有停药氯吡格雷组的患者（36.8%vs.10.1%;p0.01),2019/12/9,34,PREMIER登记研究：DES后过早停用氯吡格雷或抵克立得后支架血栓的发生率、预测因子和结局,2498心梗患者500药物支架术患者离院时在服用氯吡格雷或抵克立得随访一年,SpertusJAetal.Circulation.2019;113:2803-2809,30天内停用氯吡格雷或抵克立得的事件发生率,2019/12/9,35,早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加,停用氯吡格雷,持续使用氯吡格雷,P0.01,死亡率,月,PREMIER登记研究显示：,SpertusJAetal.Circulation.2019;113:2803-2809,2019/12/9,36,n=502*,氯吡格雷ASA,BASKET与BASKET-LATE研究,*:药物支架包括Cypher和Taxus支架两组,PCI术后6个月无事件者,n=746,使用DES者,使用BMS者,6个月,12个月,停止使用氯吡格雷,n=244,n=826PCI,BASKET,BASKET-LATE,ChristophKaiser,etal.Lancet2019;366:92129J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,BASKET:比较BMS与DES6个月内的临床效果BASKET-LATE:对6个月内无事件发生的患者停用氯吡格雷后，进一步随访12个月,2019/12/9,37,BASKET研究结果,术后6个月内：DES组的主要终点事件(心血管死亡/MI/TVR)*的发生率明显低于BMS组DES7.2vs.BMS12.1，p=0.02,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/12/9,38,停用氯吡格雷后1年内（术后7-18个月）DES组主要心血管事件发生率是BMS组的2-3倍,4,3,2,1,0,%,P=0.05,0.14,0.23,2.4,2.6,1.3,0.8,1.4,0.8,2,7,2,12,3,13,n=,血管造影确认血管事件,血栓相关临床事件,所有血栓相关事件,BMS,DES,BASKET-LATE研究结果,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/12/9,39,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡/MI(%),TVR(%),随访(月),BMS,BMS,DES,DES,P=0.06,P=0.02,A,B,尽管DMS可以降低TVR*,但停用氯吡格雷后DMS的死亡/MI增加,随访(月),*TVR因再狭窄的靶血管血运重建,J.Am.Coll.Cardiol.,2019,48(1),CS7-CS8,2019/12/9,40,BASKET-LATE结论,停用氯吡格雷之后,迟发的支架内血栓相关事件:在接受药物涂层支架(DES)患者中的发生率是使用裸金属支架患者的2-3倍.相对于非血栓相关性事件,发生心源性死亡/心梗的风险是4倍.停用氯吡格雷后一年,仍有事件发生;并且在以往有过MI,需要GPI治疗或是以前有过DES植入的患者中发生的频率更高.2.由此推算,在临床实际操中,如PCI术后6个月停用氯吡格雷,药物涂层支架(DES)的应用在6个月时,可以避免5起靶血管血运重建,但是会造成3.3起迟发的死亡或MI,2019/12/9,41,总结,高负荷剂量氯吡格雷（600mg）较标准负荷剂量氯吡格雷（300mg)起效更快，能达到更高的血小板抑制作用更高负荷剂量是否可以有更好的抗血小板作用需要进一步研究对植入药物支架的患者，仅使用6个月的氯吡格雷是不够的,2019/12/9,42,ACS的抗血小板治疗ACS的抗凝治疗,2019/12/9,43,ACS抗凝治疗：过去和现在,NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗,2019/12/9,44,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗现有的认识,指南推荐(AHA/ACC2019)*应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(IA)对于UA/NSTEMI患者,作为抗凝剂,相对与UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa,A),*ACC/AHAPracticeGuideline2019,,,2019/12/9,45,OASIS5:20,078名患者,ACS24小时之内,在基础治疗上戊聚糖钠2.5mg,sc.o.d.依诺肝素1mg/kgsc.bid.在9天时:戊聚糖钠组死亡/MI/再介入发生率与依诺肝素组相似但严重出血减少.1个月和6个月随访:戊聚糖钠组的死亡率下降.对NSTE-ACS，PCI患者的获益和导管內血栓形成问题值得注意.,ACS抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,2019/12/9,46,OASIS5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率还存在的问题：出血定义、给药、以及在OASIS5中与PCI相关的问题Fondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望,OASIS5：发表在NEJM上,2019/12/9,47,ACS抗凝治疗：过去和现在,NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗,2019/12/9,48,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗现有的认识,在STEMI治疗中,低分子肝素LMWH如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处.与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当.同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生,这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生.联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面,与UFH相当.,EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2019,theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177,普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarctionAMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials,结论：阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比，LMWH治疗48天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%，LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。,Circulation.2019;112:3855-3867,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入性治疗新的证据,2019/12/9,50,ACS抗凝治疗：,ExTRACTTIMI25结论:依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益(降低30天时的死亡或心梗复发17%)综合有效性-安全性:依诺肝素治疗优于UFH策略.OASIS6结论:应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH,30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%.此相对危险度降低的利益直到3-6个月仍然存在.在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势.严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低.,STE-ACS非介入治疗新的证据,2019/12/9,51,ExTRACT-TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarctionStudy25依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性冠脉综合征NEnglJMed.2019Apr6;354(14):1477-88,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗新的证据,2019/12/9,52,ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗新的证据,STEMI6小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK),普通肝素60U/kg负荷剂量12U/kg/h维持48小时以上,依诺肝素12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。,2019/12/9,73,PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识,STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57。如手术操作简单静脉0.5mg/kg依诺肝素可使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择0.75mg/kg。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。,2019/12/9,74,ACS临床治疗实践与指南急性冠脉综合征的抗血小板治疗,2019/12/9,75,ACS患者6个月死亡率ACS患者需要更强化的院内和出院后治疗,ST段压低,ST段抬高,T波倒置,10%,8%,6%,4%,2%,0%,0,30,60,90,120,150,180,从随机分组开始的天数,6个月死亡率,SavonittoS.JAMA.201924;281(8):707-13,8.9%,6.8%,3.4%,GUSTO-IIb研究结果,2019/12/9,76,抗血栓协作组荟萃分析*抗血小板治疗对各心脑血管患者亚组均有降低心血管事件的作用,*包括心肌梗死（MI）脑血管意外（CVA），血管性死亡,BMJ2019;324:71-86,20,10,0,既往MI,急性MI,急性CVA,既往CVA/TIA,其他高风险,全部,13.5,17,10.4,14.2,17.8,8.2,21.4,9.1,8,10.2,10.7,13.2,抗血小板对照,心血管事件*%,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,*涵盖了至97年9月的所有临床研究（n=135,000,287项随机对照试验）,2019/12/9,77,无风险氯吡格雷62595145607060205990598154814742400431802418安慰剂63035158604859935965595453904639392931592388,CURE研究结果氯吡格雷用于非ST段抬高ACS的早期和长期疗效,TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2019;345:494502.,100,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,无事件患者比例%,1.00,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0-30天,31天至12个月,氯吡格雷,安慰剂,安慰剂,RR：0.79(0.87-0.92)P=0.003,RR：0.82(0.75-0.95)P=0.003,0,1,2,3,4,1,4,6,8,10,12,周,月,氯吡格雷,2019/12/9,78,在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低,Foxetal.Circulation2019;110(10):1202-8.,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.80(0.69-0.92),药物治疗患者,随访时间(天),累积风险(%),00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.82(0.69-0.96),血运重建,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.72(0.57-0.90),PCI,00.050.0,0100200300,Placebo,Clopidogrel,RR:0.89(0.71-1.11),CABG,随访时间(天),累积风险(%),*主要终点事件:死亡/MI/卒中,2019/12/9,79,CLARITY研究结果在包括溶栓和ASA标准治疗的基础上氯吡格雷可使STEMI患者30天临床事件*的风险相对降低20%,*心血管事件/MI/再发缺血性事件导致紧急血运重建,入组时间(天),终点事件发生率(%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,标准治疗,标准治疗+氯吡格雷,20%*p=0.03,1.SabatineMSetal.NewEnglJMed2019;352(),Sabatineetal.NEnglJMed2019;352:1179-1189,2019/12/9,80,ACC/AHA非ST段抬高ACS指南急性期/长期抗血小板治疗,IIIaIIbIII,阿司匹林:如果阿司匹林禁忌，氯吡格雷非ST段抬高ACS不论是否行PCI，立即使用氯吡格雷并维持至少1个月非ST段抬高ACS或PCI后使用氯吡格雷至12个月如果计划行PCI，应使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂如果存在高危因素，埃替非巴肽或替罗非班,BraunwaldE.ACC/AHAGuidleineupdateforthemanagementofpatientswithunstableanginaandNon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction.Circulation,2019;106:1893SmithSC.AH