（应用化学专业论文）杀菌剂咯菌腈中间体的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士研究生毕业论文 摘要 本论文对咯菌腈中间体4 一氨基一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的合成路线进行了探 索。以邻苯二酚为原料，经醚化成环、氯化、氟氯交换、苯环上氯化、硝化、还原成 功地合成了4 一氨基一5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛。同时合成该中间体的其 它各步反应均取得了较好的结果，并对各步反应的工艺条件进行了优化研究。 在高压釜中，碱性条件下邻苯二酚与过量二氯甲烷通过相转移催化成功合成了 邻苯二酚缩甲醛，并通过水蒸气蒸馏及减压蒸馏得到了纯品，产品含量大于9 9 ， 收率高于9 0 。在氮气保护下，邻苯二酚缩甲醛与氯气发生自由基取代反应合成2 ， 2 一二氯邻苯二酚缩甲醛，并研究了反应副产物邻苯二酚碳酸酯的形成原因及抑制方 法。采用氟化氢三乙胺溶液作为氟化试剂通过氟氯交换反应合成了2 ，2 一二氟邻苯 二酚缩甲醛，同时探讨了氟化试剂用量对反应的影响，优化了工艺条件。窒温下2 ， 2 一二氟邻苯二酚缩甲醛和氯气在铁粉催化下发生亲电取代反应合成了5 ，6 一二氯一2 ， 2 一二氟邻苯二酚缩甲醛，反应过程中随时取样气相分析以避免多氯代产物的生成。 用混酸作硝化剂，5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛硝化后合成了4 一硝基一5 ， 6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛，并讨论了混酸的组成及用量、反应温度及时间 对硝化反应的影响，优化了工艺条件。催化加氢还原4 一硝基一5 ，6 一二氯一2 ，2 一二 氟邻苯二酚缩甲醛合成了4 一氨基一5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛，并对该反 应出现的相关问题提出了建议。 关键词：咯菌腈杀菌剂邻苯二酚氟化氢三乙胺溶液氯化硝化还原 浙江大学硕士研究生毕业论文 1 1 研究背景 第1 章文献综述 随着世界耕地面积不断减少，人口不断增加，人类对生存环境的保护意识不断 增强。因而人口、粮食、环境已成为二十一世纪的突出问题，摆在人类的面前。人 口增长需要更多的粮食，提高粮食产量离不开农药，而环境保护又对农药提出了更 高的要求。近年来，随着全球环保呼声的日益高涨，各种农药的大量使用对农业生 产及生态环境造成的负面影响已引起世界范围的广泛关注，一批高毒农药品种正逐 渐退出历史舞台。特别是欧、美、日等经济发达国家，对农药的生产和使用更是严 加控制，并对许多品种提出了停止生产或使用的最后期限。这样做的目的主要是考 虑人类安全以及对环境生态的影响，并希望在蔬菜、茶、果树以及水稻等应用毒性 低、安全性高的新型农药。 2 0 世纪8 0 年代以来，由于世界各国加大了对新农药的研发力度，许多高效、 低毒、低残留的农药新品种被开发成功，从而为淘汰高毒、高残留农药创造了有利 条件。 咯菌腈是一种具有划时代意义的新型非内吸性杀菌剂，商品名为适乐时，是一 种高效、安全、新型杀菌剂，它是目前全球销量最大的种子处理剂之一。由于其用 量少，毒性极微，且持效期长，被美国环保局局评为零风险产品，其市场前景极其 广阔。 1 1 1 杀菌剂概况 杀菌剂是一类用来防治植物病害的药剂。凡是对病原物有杀死作用或抑制生长 作用，但又不防碍植物正常生长的药剂，统称为杀菌剂。2 0 世纪8 0 年代以来，世界 杀菌剂新品种的开发取得很大进展。杀菌剂可根据作用方式、原料来源及化学组成 等进行分类。 1 1 1 1 按杀菌剂的原料来源分 浙江大学硕士研究生毕业论文 得登记，其中包括美国、日本和中国。咖b i l u r i n 类杀菌剂已经取代了统治市场 1 5 - 2 0 年的三唑类杀菌剂的霸主地位，特别是目前已发展成为欧洲谷物市场的主要 杀菌剂品种。新品种的开发是这类杀菌剂保持快速发展的关键，也是各大公司获得 高额利润回报的手段。据有关专家预测嘲，此类杀菌剂市场平均每年将以约2 的速 度逐年上涨，并将成为6 0 亿美元杀菌剂市场的主要发展方向，其市场前景非常广 阔。 1 1 2 4 三唑类杀菌剂仍将继续成为杀菌剂喷雾体系中的主角 由于s t r o b i l 面n 类杀菌剂的抗性已开始制约这类杀菌剂的进一步发展，目前 国外农药大公司正通过生产与其它杀菌剂的复配制剂来解决抗性问题。从而使得三 唑类杀菌剂仍将继续成为杀菌剂喷雾体系中的主角。三唑类杀菌剂将成为 s 仃0 b i l u r i n 类产品的理想配伍，从而扩大防治谱，改变作用方式。如拜耳公司已推 出肟菌酯与丙环唑的复配品种( 商品名s t m t e g o ) 用于防治果树和水稻病害如霜霉病、 锈病和稻瘟病等，并在英国市场开发s p h e r e ( 肟菌酯+ 环唑醇) 产品。陶氏作物科学 公司的t p f ( 氟环唑+ 苯氧喹啉+ 醚菌酯) 注册用于防治谷物病害。b a s f 公司首次 登记二甲苯氧菌胺与氟环唑的复配制剂( 商品名s 埘n gg o l d ) 用于冬小麦。 1 1 2 5 转基因作物的种植对杀菌剂市场影响不大 与杀虫剂和除草剂相比，转基因作物的种植对杀菌剂市场影响最小，这主要是 由于杂草防除和害虫防治的技术发展引起的。耐除草剂作物和表达b t 毒素的抗虫作 物的开发已经开始影响除草剂和杀虫剂的市场份额，美国尤为如此。但是，到目前 为止，还没有接近商品化的类似的作物增强技术对杀菌剂市场产生同样影响。纵观 世界农药市场，由于转基因作物的迅速发展，导致化学农药在近5 年中连续出现 了负增长。但是，杀菌剂却在当今低迷的农药市场中稳步增长。2 0 0 0 年世界农药销 售额2 7 8 3 亿美元，杀菌剂为5 6 2 亿美元，占整个农药销售额的2 0 2 。据 p h i l l i p s m c d o u g a l l 公司预测，2 0 0 5 年的杀菌剂销售额将达到5 9 亿美元，较2 0 0 0 年增1 0 ，杀菌剂将继续保持平稳发展1 。 4 x 浙江大学硕士研究生毕业论文 的急性经口 2 0 0 0 ，大鼠急性经皮l d 5 0 2 0 0 0 ，本品对兔限睛和皮肤无刺激鱼 毒( 9 6 h ，m g 1 ) l c 5 0 大翻车鱼o 3 l 、鲤鱼1 5 虹蹲鱼0 5 ，对蜜蜂无毒，水 蚤l c 5 0 ( 4 8 h ) 1 1m g l 。试验结果表明，该杀菌剂不致畸、不发生突变、不致 癌 1 2 1 2 杀菌作用机制馆1 ( 1 ) 咯菌腈生物活性高，作用速度快，能溶解灰霉病菌的菌体细胞壁，破坏病菌 细胞壁的形成。 ( 2 ) 能快速的破坏灰霉病菌细胞膜上的疏水链，使其失去生理功能，抑制酶的活 性使其迅速分解 ( 3 ) 破坏灰霉病菌的菌体细胞器，直接杀死线粒体防垂体等，也是杀菌效果好的 主要原因。 ( 4 ) 干扰作用强是咯菌腈的主要特长，也是防治效果高的主要原因，咯菌腈的干 扰作用一是对灰霉病菌的生物氧化过程有致命的破坏作用，使病菌用于生命活动的 主要物质蛋白质氧化溶解。二是干扰灰霉病菌的生物合成过程，特别对核酸与蛋白 质的合成，破坏作用强，这是速可灵等杀菌剂无法相比的。另外咯菌腈的牛物活性 高，化学物质稳定对一般常见的真菌病害都有较好的防治效果。 1 2 1 3 咯菌腈的应用盯1 ( 1 ) 在田间作物栽培中的应用 农业生产中使用的咯菌腈多为瑞士诺华公司新开发的吡咯类种子处理剂，有效 成分是2 5 或1 0 的咯菌腈。大量试验表明，咯菌腈可以用于所有以种子繁育的作 物种子处理，可以一药多用，防治多种作物上的病害，且不与其它杀菌剂发生交互 抗性，实际中常用单剂和复方咯菌腈悬浮液拌种。 ( 2 ) 咯菌腈单剂在农业生产上的应用 室内毒力试验表明咯菌腈对灰霉病的毒力最强，可以有效地防治灰霉病。通过 对咯菌腈、多菌灵、硫菌霉威、苯醚甲环唑等多种药剂对灰霉病的毒力测试，发 现咯菌腈的毒力最强。从田间防效来看，咯菌腈对许多作物不同病害的防效优良， 而且可以提高作物的产量。2 5 咯菌腈悬浮种衣剂用于防治粉葛枯萎病、花生茎枯 病、棉花苗期病害、小麦纹枯病，提高花牛产量，拌种后不影响作物出苗率，是安 6 浙江大学硕士研究生毕业论文 1 2 2 文献合成方法 综合已有文献报道以及对相关文献的整理，目前咯菌腈的合成方法主要有以下 几种3 1 ： ( 1 ) 以硝基苯酚为起始原料，经醚化、氯化、氟化、还原制得中间体取代苯胺， 再经重氮化后与丙烯腈反应，最后闭环即得目的物。反应式如下： 一阶一 s 鹄一穷坞 h 咧兰! 垒竺望三 a 图1 2 咯菌腈合成路线一 ( 2 ) 以取代的苯甲醛为起始原料，经缩合、闭环即得目的物。反应式如下： h f o s o 融一旦叩。旧 一命h 乇也 ( 3 ) 以氟化的环醚为起始原料，与丁基锂反应生成有机金属化合物，再与丙烯 8 浙江大学硕士研究生毕业论文 腈反应，最后闭环即得目的物。反应式如下： l i q ；一 孓；型黔 o c n ff 图1 4 咯菌腈合成路线三 ( 4 ) 以氟化的环醚或其衍生物为起始原料，经过h e c k 反应与丙烯腈作用，最 后闭环即得目的物。反应式如下： b r q ；备 孓；垮 o 督一 纠删2 。删n ff 图1 5 咯菌腈合成路线四 1 2 3 文献合成方法比较分析 c n 首先2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的合成是每条路线所共有的，可由邻苯二酚及 其衍生物经成环醚化、氯化、氟代得到。其中氟氯交换反应尽量采用氟化氢三乙胺 溶液或吡啶溶液而不用氟化氢。各路线差别不大。 路线一由4 一氨基一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛经重氮化，与丙烯腈反应，碱性条 件下脱h c l 得到不饱和的肉桂腈类，然后不饱和键与连有亚甲基的异腈基团在碱性 条件下发生m i c h a e l 加成以得到所需的吡咯环，从而牛成了最终产物。此路线作为 9 浙江大学硕士研究生毕业论文 早期的经典路线，具有较强的可操作性，但也存在明显不足；( 1 ) 收率偏低，总收 率在4 0 9 6 以下。( 2 ) 甲苯酰基甲胩( t 0 s m i c ) 要求无水环境，且热稳定性差，在温 度高时明显分解影响转化率，另外其对人的皮肤和眼睛有刺激作用。因而不适合工 业化生产。 路线二可以看作是对路线一的优化。采用q 一氰基肉桂酰胺衍生物与自制的甲苯 酰基甲胩( t 0 s m i c ) 反应液在碱性条件下通过m i c h a e l 加成得到最终产物。根据文 献其收率要好于路线1 。但是其合成路线存在明显问题既选用的合成原料取代的苯 甲醛是很难合成的。 路线三虽然路线比较短，但是要用到的正丁基锂价格昂贵，且反应要在非常低 的温度下进行( 一6 0 以下) 。这显然不适合工业化生产。 路线四主要用苯的衍生物通过h e c k 反应得到肉桂腈。与前几条路线得到肉桂 腈相比相对简洁，而且可得到较高的收率，从而保证了下一步原料的纯度，降低了 下一步对碱和温度的要求。此两点都可使总的收率有所提高。但是溴代用到正丁基 锂，且反应要在非常低的温度下进行。而采用三氟甲磺酸酯则成本过高，而未见到 采用甲磺酸酯的类似报道。此外h e c k 反应所用到昂贵的催化剂醋酸钯及催化剂回 收困难都是制约其工业化生产的重要因素。 综上所述，路线一还是比较可行且相对适合工业化生产的工艺，其中4 一氨基一2 ， 2 一二氟邻苯二酚缩甲醛是合成咯菌腈的重要中间体。因而该中间体的合成成为咯菌 腈制备的关键。 1 3 实验方案设计 综合以上文献我们可以看出4 一氨基一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛是合成咯菌腈的 重要中间体，文献中多数用硝基邻苯二酚为起始原料制得，但硝基邻苯二酚很难合 成，且收率很低。本论文结合相关专利钔尝试以邻苯二 x 浙江大学硕士研究生毕业论文 2 1 引言 第2 章邻苯二酚缩甲醛的合成 邻苯二酚缩甲醛是一种重要的医药中间体，是合成喹诺酮类药物的重要物质，在有 机合成中有着广泛的用途。分子式c 7 h 6 0 2 ，分子量1 2 2 0 4 ，结构式如图2 1 所示。纯品 为无色或略带黄色液体，沸点1 7 2 ，密度1 1 8 5 9 c m 3 。 o o 图2 1 邻苯二酚缩甲醛 早在1 8 9 6 年，首次由邻苯二酚、二卤化物和乙醇、乙醇钠共热制取了邻苯二酚 缩甲醛。随着对邻苯二酚缩甲醛合成的深入研究，相应的合成方法也相继报道。本章 在参考国内外相关文献和专利资料的基础上找到了一条较优的合成路线，并对其进行 工艺优化。 2 2 反应机理 本反应为亲核取代反应。亲核取代反应按其反应机制可分为s 。1 与s 、2 。本反应为邻 苯二酚和二卤化物在碱性条件下，反应生成邻苯二酚缩甲醛( i ) ： o h o h o ) o 邻苯二酚缩甲醛( i ) 的生成分两步进行：( 1 ) 由邻苯二酚离子化后与二卤化物发生 双分予取代反应得到 历程如下： ；( 2 ) 由l i 发生分子内取代反应生成( i ) 。其反应 1 2 浙江大学硕士研究生毕业论文 k o h - i - j 弋 竺些兰， 本反应中二卤化物的亲核活性不高，开始时反应较慢，易生成中间体( 1 1 ) ，而可能发 生的副反应为：( a ) 两分子的( i i ) 反应生成 。一 0 一 ( 1 1 1 ) ，( b ) 两分子的 d o - 与两分子的 二卤化物反应也生成( 1 1 1 ) ，从实验结果得知( 1 ) 比( i l i ) 的产量多很多，因为生成十 元环不利于关环，故副产物很少生成。 2 3 实验部分 2 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 表2 一l 试剂 0、，0 浙江大学硕士研究生毕业论文 2 3 2 实验操作 方法一n 钔：在装有磁力搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的2 5 0m l 四口反应 瓶中，加入溶剂二甲基亚砜和1 0 0 m l 二氯甲烷，加热至1 0 0 1 1 5 ，在lh 内滴加 完含有3 3g 邻苯二酚( o 3m 0 1 ) 的二甲基亚砜溶液和适量4 5 的n a o h 水溶液，再 追加二氯甲烷1 0m l 持续反应5h 。在反应过程中，蒸馏出的气体经回流冷凝进入 到接收器，冷凝后的二氯甲烷和水分层，分离出的二氯甲烷再加入到反应烧瓶中， 而将水排出。反应终止后，加8 0m l 水于反应液中，继续加热，收集9 9 1 0 0 之 间的馏分，此馏分为水和邻苯二酚缩甲醛的混合物，呈白色浑浊状，当馏出物澄清 后，则已不含有邻苯二酚缩甲醛。将馏出液进行处理得无色透明状液体，为邻苯二酚 缩甲醛1 6 2g ，收率为4 4 2 。 方法二：在装有磁力搅拌器的2 5 0m l 三口瓶中，依次加入4 0m l 水，7 0m l 二 氯甲烷，o 5g 苄基三乙基氯化铵，加热至回流。将2 2g 邻苯二酚( o 2m 0 1 ) ，1 6g 氢氧 化钠( 0 4m 0 1 ) 和5 0m l 水的混合液缓慢滴加到反应瓶内，滴加完毕后，继续反应5 小时。向瓶内加入1 0 0m l 水，水蒸气蒸馏，二氯甲烷萃取( 4 0m l 3 ) ，合并有机层， 无水硫酸钠干燥，脱溶，减压蒸馏收集9 8 1 0 0 馏分，得淡黄色有特殊气味的液体 9 8g ，收率4 0 1 。 方法三6 1 ：在1 2 0m ld m s o 中加入2 2g ( 0 2m 0 1 ) 邻苯二酚，搅拌溶解后倒入o 5 l 高压釜中。然后依次加入1 0 0m l2 4 6g ( o 4 4m 0 1 ) k o h 的水溶液、7 0m l 二氯 甲烷和o 2g 苄基三乙基氯化铵。通氮气置换空气后将n ：升压至0 5m p a ，搅拌( 6 0 0 1 4 浙江大学硕士研究生毕业论文 r m i n ) 下缓慢升温至1 0 0 1 1 0 ，反应5h 后冷却，将反应液转移到烧瓶中，向瓶内 加入1 0 0m l 水，加热蒸馏直至馏出液中不含所需产物，二氯甲烷萃取( 4 0m lx 3 ) ，合 并有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶，减压蒸馏收集9 8 1 0 0 馏分，得淡黄色有特殊气 味的液体2 2 3g ，收率9 1 6 。 2 4 结果与讨论 2 4 1 合成路线的确定 根据反应机理，邻苯二酚首先在碱性条件下离子化，其中离子化试剂为碱、醇 盐和碳酸盐等，根据文献报道并经过初步实验发现，在其它相同条件下使用强碱如 k o h 时产率最高，可能的原因是邻苯二酚钾盐的溶解度较大的原因。此步反应中可 选择各种各样的亚甲基化试剂，如二碘甲烷、二溴甲烷和二氯甲烷等。虽然二碘甲 烷、二溴甲烷较二氯甲烷的离去性好，更易发生亲核取代反应，但由于其价格昂贵， 考虑到工业化的成本，我们用二氯甲烷作为亚甲基化试剂。 方法一与方法二中，原料邻苯二酚的转化率较低，约为4 0 一5 0 o 通过延长反应 时间也不能有效地提高转化率，从而增加收率。原因可能是反应的温度太低所致。 另外反应过程中二氯甲烷的冷凝也是一个问题，反应温度太高使得二氯甲烷不能充 分冷凝下来而挥发这也是导致原料转化率低的又一个原因。因而在邻苯二酚缩甲醛 ( i ) 的合成过程中，反应所需要的较高温度与二氯甲烷的冷凝成为一个矛盾，同时 这也是产物收率低的问题所在。方法三中我们在高压釜中进行该反应，可以很好地 解决这个问题，产物收率也比前两种方法高。因而我们采用第三种方法来合成邻苯 二酚缩甲醛( 1 ) ，同时也对该反应进行了优化。 2 4 2 条件实验 我们采用第三种方法来合成邻苯二酚缩甲醛( 1 ) ，由于二氯甲烷比较便宜，因 而该反应是在二氯甲烷过量的情况下进行的。我们主要研究了温度、氢氧化钾用量 浙江大学硕士研究生毕业论文 m p a ，反应搅拌( 6 0 0r m i n ) 下缓慢升温至8 0 一1 2 0 ，反应6h 后冷却处理。考察温度 对反应的影响，实验结果见表2 4 。 表2 4 温度条件实验 由表2 4 可以看出：随着温度的升高，邻苯二酚的转化率逐渐提高，但是邻苯 二酚缩甲醛的收率却是先升高后迅速降低。在实际实验过程中我们发现高温下反应 液成黑色粘稠状，有焦化物出现。其中有可能是邻苯二酚发生了副反应。从上表中 可以看出应当将温度控制在1 0 0 一1 1 0 为宜。 ( 3 ) 时间对反应的影响 在实验过程中通过随时取样来检测反应的进行。实验采用的方法为：在1 2 0m l d m s o 中加入2 2g ( o 2m 0 1 ) 邻苯二酚，搅拌溶解后倒入0 5l 高压釜中。然后依次 加入1 0 0m l2 4 6g ( 0 4 4m 0 1 ) k o h 的水溶液、7 0m l 二氯甲烷和0 2g 苄基三乙 基氯化铵。通氮气置换空气后将n ：升压至0 5m p a ，反应搅拌( 6 0 0r m i n ) 下缓慢 升温至1 l o ，我们每一个小时取样进行气相分析，考察时间对反应的影响，实验结 果见表2 5 。 表2 5 反应时问条件实验 由表2 5 可以看出：随着反应时间的延长，邻苯二酚的转化率逐渐提高，但是 5 小时以后邻苯二酚的转化率基本没有太大提高。因而反应时间为5 小时后可以认 为反应已经完全。 纵上所述，通过一系列实验，我们选择如下的较优条件： 配比：邻苯二酚：氢氧化钾= 1 ：2 2 1 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 反应温度：1 0 0 1 1 0 反应时间：5 小时 2 4 3 分析方法 该步反应合成的邻苯二酚缩甲醛含量达9 9 以上。因邻苯二酚缩甲醛的沸点为 1 7 2 ，我们采用气相色谱分析该物质，分析方法如下： 仪器型号：海欣g c 9 5 0 工作站：海欣色谱工作站 柱型：s e 一5 4 毛细柱( 3 0m o 5 3 m m x o 2 5p m ) 操作条件：载气1 0 0k p a ，氢气5 0 k p a ，空气5 0k p a ；柱温8 0 ，检测温度3 0 0 ， 汽化温度3 0 0 产品含量测定：取少量蒸馏后的纯品于离心管中，加入二氯甲烷溶解稀释，待 仪器基线稳定后取0 2 此进样，通过面积归一法得出产品含量。 按上述分析方法，邻苯二酚缩甲醛的保留时间为2 9 2m i n ；扣除溶剂峰后含量 为9 9 5 o 气相分析谱图如图2 2 所示。 图2 2 邻苯二酚缩甲醛气相分析谱图 1 8 浙江大学硕士研究生毕业论文 2 4 1 结构鉴定 ( 1 ) 邻苯二酚缩甲醛的质谱数据如表2 6 所示。( 谱图见附录) 表2 6 质谱数据 其中，眦1 2 2 为分子离子峰，毗1 2 l 为p h 0 2 c h + 碎片峰，毗1 1 0 为p h 0 2 + 碎片峰，舭7 7 为p h + 碎片峰。毗6 5 为苯环上c 5 h 5 + 碎片峰。 ( 2 ) 邻苯二酚缩甲醛的核磁共振氢谱数据如表2 7 所示。( 谱图见附录) 表2 7 核磁共振氢谱数据 该化合物核磁共振氢谱有两个单峰，5 9 5p p m 的两个氢为亚甲基上的两个氢； 6 8 6p p m 的四个氢为苯环上的氢。 结合质谱和核磁共振氢谱所提供的信息，该物质与邻苯二酚缩甲醛相符合。 2 5 小结 ( 1 ) 探索了合成邻苯二酚缩甲醛的方法，通过比较，发现该反应在高压釜中进行较 好，确定为本文采用的合成路线。 ( 2 ) 采用了合理的分离方法，由于d m s o 高温下易分解生成有强烈刺激性气味的硫 化物。因而通过水蒸气蒸馏很好地解决了这个问题。缺点是d m s o 不能够回收利用。 ( 3 ) 经优化得到的较优工艺条件如下： 配比：邻苯二酚：氢氧化钾= 1 ：2 2 反应温度：1 0 0 1 1 0 1 9 浙江大学硕士研究生毕业论文 反应时间：5 小时 ( 4 ) 较优工艺条件下，产物邻苯二酚缩甲醛的含量大于9 9 ，收率大于9 0 o ( 5 ) 产物的结构经质谱和核磁共振氢谱验证，并与标准谱图相对比确定为邻苯二酚 缩甲醛。 2 0 浙江大学硕士研究生毕业论文 第3 章2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的合成 3 1 引言 2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛是合成2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的重要中间体，在有 机合成中有着广泛的用途。分子式c 7 地c 1 2 0 2 ，分子量1 9 1 0 1 ，结构式如图3 1 所示。纯 品为无色或略带黄色有刺激性气味的液体，沸点2 1 5 ，密度1 5 4 9 c m 3 。 c i c l 图3 12 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛 2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛是由邻苯二酚缩甲醛发生氯代反应得到，此反应为自由 基取代反应，可以在自由基引发下完成。氯代试剂可用氯气，三氯化磷，五氯化磷， 三氯氧磷以及它们的混合物。本章在参考国内外相关文献和专利资料n 耵的基础上采用 氯气氯化找到了一条较优的合成路线，并对其进行工艺优化。 3 2 反应机理 自由基，又称游离基，是化学键发生均裂时产生的含未成对电子的中间体。通 常自由基不稳定，容易发生反应而生成稳定的产物。光照、热裂和氧化还原反应是 产生自由基的常用方法。自由基主要有链引发，链增长，链终止等过程。本反应即 为自由基取代反应。其反应方程式为： 本反应是以偶氮二异丁腈( a l b n ) 为引发剂，加热裂解使氯气产生自由基，通 过自由基的传递来进行的。其主要反应历程如下： 2 1 k式 c c o摩。 令 o 、 、o 浙江大学硕士研究生毕业论文 c h 3 - 器一盛h 3 k c h 3 - 驴+ n 2佣3 一宁刊刮一? 弋h 3 与c h 3 + n 2 c n c n 6 n ：l q c t ，卜 iy 一 + c l u q d 土q 萝引告q 喜： ( i ) ( i d u 3 3 实验部分 3 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 表3 1 试剂 伽叫。洲 如 q 哪 一 一 q 3 + 钮洲 一 3 hc o ，o 0 ) d 浙江大学硕士研究生毕业论文 c h ，一陆n 一器h 3 牛c h ，一f 3 仙 c h 3 一c n = n c c h l 。= 若i 卜c h t 一 +n 2 。l l 。 n v 丫 一 c n c n 6 n 吼一导：q 一q ；+ c 峙i j l 3 q ；+ c 2 一睥y a q y q a 争q 掩 q p q 。 该反应历程中首先偶氮二异丁腈( a l b n ) 在光照加热条件下产生自由基，然后自 由基传递形成邻苯二酚缩甲醛自由基，该自由基很容易与氯气形成一氯代物( 1 ) ， 该中间体又可快速形成更稳定的自由基，然后该自由基结合水再脱去h c l 气体得到 最终产物邻苯二酚碳酸酯( 1 v ) 。在实验过程中，我们对该反应进行随时取样检测， 但是没有发现有任何中间体的存在，根据本机理说明从i 到i v 反应是快速进行的。 另外反应体系中水分的存在还有利于邻苯二酚缩甲醛发生亲电取代反应，生成 5 ，6 一二氯邻苯二酚缩甲醛( v ) ，在产物中我们也确实检测到有该物质的存在。因 而该反应的关键是控制反应体系中的水分，可以用分子筛对原料和溶剂四氯化碳干 燥处理。此外还可以在反应体系中加入少量的三氯化磷来有效地解决这个问题，通 过实验发现在相同条件下，如方法一所示加入少量的少量的三氯化磷后，产物的收 率有7 5 提高到8 0 9 6 以上。 体系中的空气对反应的影响主要体现在它可以使自由基终止，从而不利于反应 的进行。因而反应应在氮气保护下进行，我们的做法是未通氯气之前先向反应体系 中通氮气然后通氯气，当反应瓶内的空气基本上被氮气置换完以后就没有必要再继 2 6 浙江大学硕士研究生毕业论文 续通氮气了。 ( 2 ) 氯化试剂的选择及其对反应的影响 氯化反应可以采用多种氯化试剂，如氯气，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷以 及它们的混合物及n 一氯代丁二酰亚胺( n c s ) 。有关该反应国外有专利报导用三氯 化磷或五氯化磷和氯气作氯化试剂，用五氯化磷的优点是它可以使反应过程中生成 的副产物邻苯二酚碳酸酯( 1 v ) 转化为目标产物2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛。但由 于三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷等毒性较强，且反应后处理比较麻烦。此外我们 通过实验发现用这些氯化试剂反应后期会使反应液变得粘稠从而不利于分离。 n - 氯代丁二酰亚胺( n c s ) 也是一种很好的氯化试剂，它可以发生自由基取代 反应来取代烷烃上的氢，同时也可以发生亲电取代反应来取代芳环上的氢，因而它 的用途极为广泛，但其价格较昂贵。如前方法四所示，本反应用n 氯代丁二酰亚胺 ( n c s ) 作氯化试剂，邻苯二酚缩甲醛主要是发生亲电取代反应生成5 ，6 一二氯邻 苯二酚缩甲醛( v ) ，而不是发生自由基取代反应生成2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛。 该反应中亲电取代反应和自由基取代反应存在着竞争，而芳环上的亲电取代反应占 优势。 我们用氯气作为氯化试剂，而用少量的三氯化磷来除去反应体系中的水分，从 而找到了一条较优的合成路线。 ( 3 ) 溶剂的选择及其对反应的影响 根据相关文献专利报道，此反应所用到的溶剂主要为四氯化碳和氯苯等。四氯 化碳具有它的优点，如氯气在其中溶解度大，易回收可重复利用等。但它是对环境 不友好的溶剂，污染比较严重，另外存在的一个问题是四氯化碳本身也会发生自由 基反应生成六氯乙烷。氯苯也是常用的溶剂。经过实验发现用四氯化碳作溶剂反应 进行的比较快，后处理分离也比较方便。而使用氯苯需要在更高的温度下进行，反 应进行的比较缓慢，且反应后期反应液比较粘稠，这给分离带来了极大的不便。因 而我们选择四氯化碳作为反应溶剂。 ( 4 ) 氯气的流速对反应的影响 本反应用氯气作为氯化试剂，首先将氯气经通入浓硫酸的吸收瓶处理，然后直 接通入反应瓶内，但在实验过程中我们发现氯气的流速对反应的影响较大，由于没 2 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 有流量计来准确测量氯气的流速，因而我们只能在相同条件下通过完成反应所需的 时间来大致考察氯气的流速对反应的影响。 实验采用的方法为：在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝管和通气导管的1 0 0 m l 三口反应瓶中，加入1 2 2g 邻苯二酚缩甲醛( o 1 m 0 1 ) ，o 3 9 偶氮二异丁腈( a i b n ) 和5 0m l 四氯化碳，搅拌下向反应瓶内通入氮气，加热至回流，然后通入氯气反应 直至原料邻苯二酚缩甲醛完全转化，测量反应完成所需时间。然后按照以前的方法 进行后处理。考察氯气的流速对反应的影响，实验结果见表3 4 。 表3 3 氯气流速条件实验 由表3 1 可以看出：随着反应时间的延长，即氯气的流速减小，产物2 ，2 一二 氯邻苯二酚缩甲醛的收率逐渐降低。通过对反应和产物本身性质的深入研究，我们 发现该产物极其不稳定，与水或在空气中放置会转化为邻苯二酚碳酸酯( 1 v ) ，气 相检测时，产物中邻苯二酚碳酸酯( 1 v ) 的含量确实是随着反应时间的延长即氯气 的流速减小而增加的。因而在该反应中氯气的流速也是需要注意的一个问题，尤其 是氯气的流速不可太小。 综上所述，反应体系里的水分和空气，氯化试剂、溶剂和氯气的流速等都对该 反应有较大的影响。我们采用氯气作氯化试剂，四氯化碳作溶剂，少量三氯化磷来 除去体系中的水分，氮气保护以除去体系中的空气并合理控制氯气的流速从而找到 了一条合成2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的较优工艺。 3 4 3 分析方法 由本法合成的2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛经试验发现可以采用气相色谱分析该 物质，分析方法如下： 仪器型号：海欣g c 9 5 0 工作站：海欣色谱工作站 2 8 浙江大学硕士研究生毕业论文 柱型：s e 5 4 毛细柱( 3 0m o 5 3 m m o 2 5 m ) 操作条件：载气l o ok p a ，氢气5 0k p a ，空气5 0l ( p a ；柱温8 0 ，检测温度3 0 0 ，汽化温度3 0 0 产品含量测定：称少量蒸馏的产物于离心管中，加入二氯甲烷充分溶解稀释， 待仪器基线稳定后取0 2 “l 进样，通过面积归一法得出产品含量。 按上述分析方法，产物2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的保留时间为8 7 1m i n ；扣 除溶剂峰后含量为7 5 3 。气相分析谱图如图3 5 所示。 3 4 4 结构鉴定 图3 52 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛气相分析谱图 2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的质谱数据如表3 4 所示。( 谱图见附录) 表3 4 质谱数据 其中，毗1 9 0 ，1 9 2 ，1 9 4 为有两个氯原了的同位素分了离予峰，m z1 5 5 ，1 5 7 为失去一个氯原子的同位素碎片峰，眦1 1 0 为p h 0 2 h + 碎片峰，毗9 2 为p h o + 碎片峰，眦6 4 ，6 3 为苯环上碎片峰。 2 9 浙江大学硕士研究生毕业论文 3 5 小结 ( 1 ) 在氮气保护下，四氯化碳为溶剂，氯气为氯化试剂与邻苯二酚缩甲醛发生自由 基取代反应从而得到2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛，产物含量大于7 0 ，收率大于8 0 o ( 2 ) 我们采用少量三氯化磷来除去体系中的水分，氮气保护以除去体系中的空气并 合理控制氯气的流速从而找到了一条合成2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的较优工艺。 ( 3 ) 反应中氯气的流速也是需要注意的一个问题，尤其是氯气的流速不可太小。 ( 4 ) 产物2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛极其不稳定，与水或在空气中放置会转化为邻 苯二酚碳酸酯( i v ) ，因而要注意保存，不可久置，最好尽快进行下一步反应。 ( 6 ) 反应后处理中，回收的四氯化碳可重复利用。 浙江大学硕士研究生毕业论文 第4 章2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的合成 4 1 引言 2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛是合成5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的重要中 间体，在有机合成中有着广泛的用途。分子式c 7 h 屁0 2 ，分子量1 5 8 1 ，结构式如图4 1 所示。纯品为无色液体，沸点1 2 9 ，密度1 3 0 8 9 c m 3 。 f f 图4 x 浙江大学硕士研究生毕业论文 4 3 2 反应方程式 4 3 3 实验操作 孓； o 图4 2 合成2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的反应方程式 方法一：在装有磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的2 5 0m l 三口反应瓶中，加 入含h f2 4g ( 1 2m 0 1 ) 的氟化氢三乙胺溶液6 4 4g ，搅拌下用冰盐浴冷却至0 左右，然后在1 小时内滴加完3 8 2g2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛( o 2m 0 1 ) ，滴加 完后室温反应5 小时，反应结束。然后缓慢向反应瓶内滴加l o om l 冰水，搅拌半小 时后用二氯甲烷萃取( 1 0 0m l x 3 ) ，无水硫酸钠干燥，先蒸馏脱除溶剂二氯甲烷，后 减压蒸馏收集4 0 4 5 的馏分，得2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛2 5 2g ，收率8 2 。 方法二：在装有磁力搅拌器、冷凝器、温度计的1 0 0m l 三口反应瓶中，加入 1 9 1 g2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛( 0 1m 0 1 ) ，1 1 6g 氟化钾( o 2m 0 1 ) ，0 2g 聚乙二醇一4 0 0 ，1 0 0m l 二甲基亚砜，回流反应5 小时，反应过程中取样气相检测，反 应能进行，但不是目标产物。 方法三：在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝管和通气导管的1 0 0m l 三口反 应瓶中，加入4 4g 邻苯二酚( 4 0m m o i ) ，4 5g 氢氧化钾( 8 0m m 0 1 ) 和4 0m l 水， 在7 0 加热反应1 小时，然后将氟里昂1 2 1 1 ( c f 2 c l b r ) 通入到反应瓶内，反应2 小时，反应过程中取样气相检测，反应能进行，但不是目标产物。 4 4 结果与讨论 4 4 1 合成路线的确定 本反应方法一中用氟化氢三乙胺溶液作为氟化试剂来合成2 ，2 一二氟邻苯二酚 浙江大学硕士研究生毕业论文 缩甲醛，所得产品纯度较高且收率也较高。上一步我们得到的2 ，2 一二氯邻苯二酚 缩甲醛纯度不高，主要原因是一些副产物如邻苯二酚碳酸酯( 1 v ) 和5 ，6 一二氯邻 苯二酚缩甲醛( v ) 的存在，减压蒸馏时它们由于沸点相近，不能完全有效地分离。 但是经过氟氯交换反应当氯化物转化为氟化物后，而上步中的副产物不会参与反应， 又由于产物2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的沸点较低，因而产物很容易分离，从而我 们得到了具有较高纯度的产物。方法二我们用氟化钾作为氟化试剂来合成2 ，2 一二 氟邻苯二酚缩甲醛，结果原料2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛由于不稳定而发生了副反 应，没有目标产物的生成。方法三我们试图用邻苯二酚与氟里昂1 2 1 1 ( c f 2 c l b r ) 直接合成目标产物，但由于氟里昂极易形成二氟卡宾c f 2 ：，因而c f 2 插入邻苯二酚 的o h 键之间，生成了副产物。我们从温度，溶剂效应以及体系碱性强弱等方面对 该反应进行深入研究，结果此条路线行不通。因此，采用方法一用氟化氢三乙胺溶 液作为氟化试剂来合成2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛才是一条较为可行的合成路线。 4 4 2 条件实验 在合成该目标产物2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的过程中，由于所用到的氟化试 剂氟化氢三乙胺溶液价格比较昂贵，因而有关氟化试剂的用量是一个必须考虑的因 素。因而我们主要从氟化氢三乙胺溶液的用量及反应时间这两个方面对该反应进行 考察。 ( 1 ) 氟化氢三乙胺溶液的用量对反应的影响 根据国外相关文献专利报道，一些不稳定的氯化物进行氟氯交换反应时常采用 的氟化试剂为无水氟化氢，氟化氢三乙胺溶液，氟化氢吡啶溶液。由于无水氟化氢 为剧毒物质实验室无法使用，我们采用氟化氢三乙胺溶液作为氟化试剂，并对其用 量对反应的影响来加以考察。 实验采用的方法为：在装有磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的1 0 0m i 三口反应 瓶中，加入含h f0 卜o 8m o l 的氟化氢三乙胺溶液，搅拌下用冰盐浴冷却至o 左 右，然后在1 小时内滴加完3 8 2g2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛( 0 0 2m 0 1 ) ，滴加完 后室温反应过夜，取少量反应液用水稀释后再用二氯甲烷萃取，气相分析原料2 ，2 一 浙江大学硕士研究生毕业论文 二氯邻苯二酚缩甲醛的转化率。考察氟化氢三乙胺溶液的用量对反应的影响，实验 结果见表4 3 。 表4 3 氟化氢三乙胺溶液的用量条件实验 我们由表4 3 可以看出：原料2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛与氟化氢的比例小于1 ： 6 时原料都可以基本完全转化，但当两者比例为1 ：4 时，原料的转化率只有8 0 5 。 因而该氟氯交换反应所需的氟化氢量应至少为原料的5 6 倍。另外在实验过程中我 们发现随着氟化氢三乙胺溶液用量的减少反应后期反应液逐渐变粘稠，呈黑色糊状， 这给反应后处理也带来了不便，当氟化氢三乙胺溶液用量较大时，不会出现这些问 题。因而氟化氢三乙胺溶液的用量也不可太少。 ( 2 ) 反应时间的影响 实验采用的方法为：在装有磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的1 0 0m 【三口反应 瓶中，加入含h f 0 1 2m o l 的氟化氢三乙胺溶液6 4 4g ，搅拌下用冰盐浴冷却至0 左右，然后在1 小时内滴加完3 8 2g2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛( 0 0 2m 0 1 ) ，滴加 完后室温反应，此过程中随时取少量反应液用水稀释后再用二氯甲烷萃取，气相分析 原料2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛的转化率。考察反应时间的影响，实验结果见表4 4 。 表4 4 反应时问条件实验 我们由表4 4 可以看出：原料2 ，2 一二氯邻苯二酚缩甲醛随着反应时间的延长 转化率不断提高，当反应5 小时后，原料已经完全转化。通过实验可知此反应的原 料能够完全转化。 3 5 浙江大学硕士研究生毕业论文 7 气： o- 口 ：； l ； 、 之盘 碍 。曼量 - ： 、一一i 几 4 4 4 结构鉴定 图4 32 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛气相分析谱图 2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的质谱数据如表4 5 所示。( 谱图见附录) 表4 5 质谱数据 其中，毗1 5 9 ，1 5 8 为分子离子峰，m z1 3 9 为失去一个氟原子后的碎片峰， 毗9 2 为p h o + 碎片峰，毗6 4 ，6 3 为苯环碎片峰。 4 5 小结 ( 1 ) 采用氟化氢三乙胺作为氟化试剂合成了2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛，产物含量 大于9 0 收率大于8 0 。 3 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 第5 章5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的合成 5 1 引言 5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛是合成4 一硝基一5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二 酚缩甲醛的重要中间体，在有机合成中有着广泛的用途。分子式c 7 h 2 c 1 2 f 2 0 2 ，分子量 2 2 5 9 4 ，结构式如图5 1 所示。纯品为无色液体，沸点2 1 5 ，密度1 7 0 咖m 3 。 c i c l o ， k 三 ，f o 图5 15 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛 5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛是由2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛发生亲电取 代反应得到。本章在参考国内外相关文献和专利n 劬资料的基础上采用氯气氯化找到了 一条较优的合成路线。 5 2 反应机理 芳香亲电取代反应是指亲电试剂取代芳环上氢的反应。典型的芳香亲电取代有 芳环的卤化、硝化、磺化、烷基化等。有机化合物分子中的氢被卤素( 一x ) 取代的反 应称为卤化反应。本章的反应即为苯环上的氯化反应。其反应机理如下图示： 【c l f e c 3 】。刮 活性中间体碳正离子 c l - i - 一 c i 8 j 省争 图5 22 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛氯化反应机理 c i + h c l + f e c l 3 爿 汁 f + f 。摩。 。摩。 浙江大学硕士研究生毕业论文 一般情况下芳香化合物在路易斯酸如三氯化铁、三氯化铝等的催化作用下能与 氯发生苯环上的氯化反应生成氯苯。铁粉与氯反应可生成三氯化铁，因此也可以用 铁粉代替三氯化铁做催化剂。上述氯化反应的机理主要有两步：首先是氯与苯环形 成二络合物，在形成二络合物时，卤素的键没有异裂。然后在缺电子的路易斯酸三 氯化铁的作用下，氯分子键极化，进而发生键的异裂，生成活性中间体碳正离子， 然后失去氢生成一氯代苯，进而发生二氯代生成产物。在此过程中，中间体碳正离 子是一个活泼中间体，形成它必须经过一个势能很高的过渡态，整个反应的反应速 率主要取决于这一步。 5 3 实验部分 5 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 表5 1 试剂 浙江大学硕士研究生毕业论文 5 3 2 反应方程式 孓； o 图5 3 合成5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的反应方程式 5 3 3 实验操作 在装有电磁搅拌器、温度计和通气导管的1 0 0m l 三口反应瓶中，加入1 5 8g 原料2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛( o 1m 0 1 ) ，0 5g 铁粉和1 0 0m l 四氯化碳，室温搅 拌下通入氯气直至原料完全转化，反应结束。向反应瓶内通入氮气以除去瓶内的氯 气，然后过滤以除去不溶物，脱除溶剂四氯化碳即得粗产品5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟 邻苯二酚缩甲醛1 8 3 岛收率8 0 1 。 5 4 结果与讨论 5 4 1 合成路线的确定 本反应为苯环上的亲电取代反应，芳环上的氯化反应主要有以下两种方法：( 1 ) 原料与氯气在催化剂作用下制得；( 2 ) 在溶剂四氯化碳中，与n 氯代丁二酰亚胺 ( n c s ) 反应制得。n - 氯代丁二酰亚胺( n c s ) 是一种较好的氯化试剂，其用途极 为广泛，但其价格较昂贵。考虑到工业化生产的需要，本章用原料与氯气反应来合 成目标产物。由于下一步为硝化反应，且本步反应得到的产品纯度也较高，因而该 步所得到的产品不需要蒸馏分离直接用于下步反应。 5 4 2 条件实验 在合成目标产物5 ，6 一二氯一2 ，2 一二氟邻苯二酚缩甲醛的过程中，我们主要从 温度时间等方面对该反应进行考察。 4 1 a鼻 。滓o 浙江大学硕士研究生毕业论文 m i n ；扣